遺傳性出血性毛細血管擴張癥一家系診斷與治療研究

張樹賢，任玲，徐靜，李祎

(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222000)

遺傳性出血性毛細血管擴張癥一家系診斷與治療研究

張樹賢，任玲，徐靜，李祎*

(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222000)

目的：探討遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)家系的臨床特征、診斷及治療。方法：對先證者進行家系調(diào)查、體格檢查及胃腸鏡檢查，經(jīng)過沙利度胺治療后復查胃腸鏡。結(jié)果：本家系4代包括先證者在內(nèi)共7 例患者。先證者經(jīng)沙利度胺系統(tǒng)治療后，癥狀緩解，胃鏡復查出血灶明顯減少。結(jié)論：遺傳性出血性毛細血管擴張癥家系以反復胃出血為主要表現(xiàn)，沙利度胺能夠很好地控制患者的出血癥狀。

遺傳性出血性毛細血管擴張癥；家系調(diào)查；胃腸道出血；沙利度胺

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT)，又名Osler-Rendu-Weber綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病。HHT以20～30歲為高發(fā)年齡，主要特征為皮膚、黏膜及內(nèi)臟多發(fā)性毛細血管擴張并有出血傾向，臨床表現(xiàn)取決于異常血管部位及范圍，其發(fā)病率約1/5 000～1/8 000[1]。

1 家系資料

先證者陶某，女，70 歲，反復鼻出血40 年，病情漸加重伴乏力，因胃出血急診入院。體格檢查：重度貧血貌，營養(yǎng)中等，全身皮膚黏膜蒼白，手指末端指腹可見點狀出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺未見異常。血常規(guī)：白細胞4.1×109/L，紅細胞 2.02×1012/L，血紅蛋白38 g/L，血小板222×109/L，凝血時間、凝血酶原時間均正常；其他檢查未見異常改變。給予止血、輸液、藥物治療及營養(yǎng)支持后患者病情好轉(zhuǎn)，6 d后行胃鏡和腸鏡檢查：胃體、胃竇可見多發(fā)邊界清楚、點片狀鮮紅斑，十二指腸球部黏膜光滑，腸鏡未見異常改變，提示胃毛細血管擴張癥。病情穩(wěn)定后出院，出院后給予沙利度胺口服治療，每次25 mg，每日3次。后再次因胃出血入院。血常規(guī)：白細胞4.95×109/L，紅細胞 3.05×1012/L，血紅蛋白59 g/L，血小板207×109/L；其他檢查未見異常改變。家系調(diào)查顯示該患者所在家系共有4代包括先證者在內(nèi)共7 例存在不同程度反復鼻出血、胃腸道出血。

患者胃鏡檢查示胃、十二指腸毛細血管擴張。追問病史患者家中共有兄妹5 人，患者為長女，其母有反復鼻出血和消化道出血史，已病故，其下2個妹妹有反復鼻出血史，不影響正常生活，均健在。否認近親結(jié)婚?；颊弑救艘鸦椋优?，其次女也有反復鼻出血史。結(jié)合患者病史、家族史和化驗檢查，根據(jù)Shovlin標準，此7 例家系成員均可確診為HHT患者。

該HHT家系圖譜見圖1。胃鏡圖片見圖2。

□正常男性，■患病男性，○正常女性，●患病女性，→先證者

圖2 患者胃鏡圖片

2 診斷與治療

2.1 臨床診斷

目前HHT的臨床診斷主要采用Shovlin標準[2]：第一，自發(fā)的、反復發(fā)作的鼻出血(夜間鼻出血更要高度考慮HHT)；第二，多發(fā)性皮膚或黏膜的毛細血管擴張，如嘴唇、口腔、指甲、鼻；第三，內(nèi)臟動靜脈畸形( AVM)，伴或不伴胃腸道出血的胃腸道毛細血管擴張、肺動靜脈瘺、肝AVM、腦AVM、脊髓AVM；第四，家族史[1]。具備上述4 項中的3 項者可確診；具備其中2 項者為疑診；如果少于2 項，則HHT可能性不大。其中，胃腸道動靜脈畸形約占44%，胃腸道出血的發(fā)病年齡偏高，一般在40～50 歲時出現(xiàn)。

2.2 基因突變與HHT

HHT是一種常染色體顯性遺傳疾病，目前已明確2 個染色體致病基因，即9號染色體的 ENG[3]和位于12號染色體的ALK-l突變基因[4]。由ENG基因突變所引起的HHT稱為HHT1型；由ALK-l基因突變引起的HHT稱為HHT2型，HHT2型較HTT1型更為常見。2004年Gallione等[5]發(fā)現(xiàn)了HTJP：在7個同時存在幼年息肉病( JP)和HHT (JP和HHT綜合征)家族中，發(fā)現(xiàn)了位于染色體18q21的[SMAD4(MADH4)]基因突變，而未發(fā)現(xiàn)ENG及ALKI的突變。85%的HHT患者為ENG或ALK-1基因突變所致，目前，在HHT中ALK-1基因和ENG基因被鑒定出的突變類型大約有600余種，這些突變主要包括堿基缺失突變、堿基插入突變、錯義突變及無義突變等[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的異常及其他血管生長因子參與HHT發(fā)病過程[7]。HHT1型的肺動靜脈畸形發(fā)生率較高，而HHT2型臨床癥狀比較緩和，發(fā)病時間較晚，消化道累及率較高。

2.3 病理改變與HHT

HHT的病變部位在血管壁，表現(xiàn)為毛細血管擴張、內(nèi)臟動靜脈畸形和動脈瘤形成。主要的病理變化為部分小動脈、毛細血管、小靜脈血管壁結(jié)構(gòu)異常，血管壁變薄，有的部位僅由一層內(nèi)皮細胞組成，外圍包裹一層疏松結(jié)締組織。由于其缺乏正常血管壁的彈力纖維及平滑肌成分，同時血管壁失去對交感神經(jīng)和血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)的反應能力，使得血管缺乏正常的舒縮功能。胃腸道出血常常發(fā)生在較大年齡人群中，胃腸道毛細血管擴張在胃腸道系統(tǒng)任何部位均可出現(xiàn)，發(fā)生率約為15%，最常受累部位是胃和十二指腸。

2.4 HHT的治療

Sadick 等[8]研究表明HHT患者血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和TGF-β的水平升高。沙利度胺(反應停)最初在20世紀60年代應用于治療婦女妊娠期間引起的嘔吐反應，由于它對于胎兒的嚴重致畸作用(在胚胎形成的特定時期能夠減少組織和器官的血液供應)，使得反應停一度退出市場[9]。然而，近幾年來沙利度胺又重新被用于治療各種疾病，它能夠很好地抑制胃腸道血管畸形所引起的出血[10]，其具體的機制尚不明確，有報道稱可能與調(diào)節(jié)血管生成的VEGF信號通路有關(guān)[11]。

由于HHT患者血清中VEGF的含量升高，國外也將VEGF的特異性抑制劑貝伐單抗應用于治療HTT，抑制患者的出血癥狀[12]。貝伐單抗是一類重組的人單克隆抗體，能夠特異性的抑制VEGF的活性，從而發(fā)揮抗出血作用。貝伐單抗在HHT患者中有一定的療效，但是它也有一些不可避免的毒性作用[13]，可能誘發(fā)心力衰竭、出血、動脈血栓事件、高血壓危象以及腎病綜合征等，加之其價格昂貴，患者很難接受，國內(nèi)尚沒有文獻報道將貝伐單抗應用于HHT患者中。

3 討 論

HHT為常染色體顯性遺傳性血管發(fā)育異常引起的疾病。1864年Sutton首次報道該病，1896年Rendu對該病進行了較詳細的論述，1901年Osier報道該病的家族性及其臨床特征，Weber也對該病進行了描述。因此，該病又被稱為Osier-Rendu-Weber病[14]。

HHT的主要臨床表現(xiàn)是身體某部位反復出血，最常見的出血部位為鼻腔黏膜，93%的患者均發(fā)生過鼻出血。HHT患者的皮膚、黏膜毛細血管擴張是局部反復出血的基礎(chǔ)。典型的毛細血管擴張癥病灶呈點狀的、緊密交織的擴張的毛細血管叢，直徑約1～4 mm。其他毛細血管擴張的常見部位包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)等[15]。本HHT家系患者的主要表現(xiàn)為反復胃腸道出血及繼發(fā)性缺鐵性貧血表現(xiàn)。

研究表明ENG基因和ALK-1基因在血管形成過程中起著重要作用，它們編碼的蛋白質(zhì)通過TGF-β超家族信號傳導途徑發(fā)揮作用[16]。在Smad依賴的信號途徑中，配體和受體結(jié)合活化Ⅱ型TGF-β受體，使其發(fā)生磷酸化，引起Ⅰ型TGF-β受體磷酸化，使得受體相關(guān)的Smad 1、2、3、5、8活化，與Smad4結(jié)合，進入細胞核內(nèi)進行轉(zhuǎn)錄、翻譯，最終發(fā)揮效應。

HHT應與以下疾病相鑒別。第一，紅痣：僅見于皮膚，鮮紅色，高出皮膚，邊緣清楚，指壓不褪色。第二，蜘蛛痣：見于肝病及妊娠期婦女，用指尖或火柴頭壓迫蜘蛛痣中心，輻射狀的小血管網(wǎng)即可褪色，很少出血。第三，小靜脈擴張：常見于面部和大腿，多呈條狀分布。第四，其他：消化道病變出血應注意與潰瘍病、食道靜脈曲張、消化道惡性腫瘤相鑒別，可通過病史、內(nèi)窺鏡檢查觀察黏膜毛細血管有無典型擴張等協(xié)助鑒別。

關(guān)于HHT的治療，本病目前尚無特殊治療方法，主要為對癥治療。鼻出血可用鼻腔填塞物或加壓止血，嚴重反復的鼻出血或皮膚出血可采用激光凝固、冷凍、動脈栓塞或手術(shù)縫合等措施。胃腸道出血可用內(nèi)鏡下雙頻電切或激光技術(shù)處理。

沙利度胺因具有免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用而被用于治療多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病及多種惡性腫瘤[17]。沙利度胺治療HTT患者的皮膚黏膜出血及胃腸道血管擴張引起的出血療效確切并且相對較安全，可以作為長期治療的用藥選擇。

在臨床中，當接診以消化道出血為主要臨床表現(xiàn)的患者時，應詳細詢問病史和體格檢查，當遇到內(nèi)鏡下有胃腸道多發(fā)血管畸形時，應注意有無皮膚黏膜改變，要優(yōu)先考慮是否有遺傳性出血性疾病和全身性疾病，以盡量減少誤診和漏診率。

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(本文編輯： 張榮梅 )

The diagnosis and treatment of a familial disease-hereditary hemorrhagic telangiectasia

ZHANG Shuxian，REN Ling，XU Jing，LI Yi

(The First People′s Hospital of Lianyuangang，Lianyuangang 222000，China)

Objective：To learn more the clinical features，diagnosis and treatment of Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT).Methods：The records before and after thalidomide therapy，including family investigation，physical examination and endoscopic examination，were reviewed of the patient who was presented with recurrent gastrointestinal bleeding，and later was diagnosed as HHT.Results：In the four-generation pedigree，including the proband himself，a total of 7 patients were suffered from HHT.After treatment by thalidomide，the patient′s gastrointestinal bleeding was effectively controlled.Conclusion：This family of HHT patients are characterized by repeated gastric bleeding，and thalidomide therapy is proved to be effective.

hereditary hemorrhagic telangiectasia； family survey； gastrointestinal bleeding； thalidomide

張樹賢(1985— )，男，山東省聊城市人，碩士學位，醫(yī)師，主要從事胃腸道疾病診治工作。

1671-8631(2017)01-0013-04

R76

B

2016-05-12

*本文通訊作者：李祎