梁潔玲，王洋洋，司艷輝，李海珠，陳立強(qiáng)

(廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院，廣東 肇慶 526060)

動脈粥樣硬化是由于血液中LDL膽固醇水平增高導(dǎo)致大動脈和/或中等動脈內(nèi)膜產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)性疾病，盡管樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在正常的動脈外膜也存在，但是在人和動物模型的粥樣硬化的動脈中的數(shù)量會大量增加，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞在內(nèi)膜動脈粥樣斑塊中亦會大量聚集。利用介入實驗將動脈粥樣硬化動物模型的部分巨噬細(xì)胞、大部分的樹突狀細(xì)胞和泡沫細(xì)胞進(jìn)行提取，發(fā)現(xiàn)在不改變動物血液脂質(zhì)水平的情況下動脈斑塊的面積減少[1]。內(nèi)膜斑塊形成期內(nèi)皮細(xì)胞含氮氧化物分泌減少并活性氧族和晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累增多，從而導(dǎo)致活性氧族生成NADPH氧化酶與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的功能下降，而炎癥黏附分子在動脈粥樣硬化中也生成減少。本文根據(jù)近期免疫細(xì)胞、免疫黏附分子的促炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫細(xì)胞與動脈粥樣硬化

1.1 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是動脈粥樣硬化形成的最初的炎癥細(xì)胞，巨噬細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子，參與脂質(zhì)的沉積、脈管細(xì)胞的重塑和表達(dá)模式識別受體，包括清道夫受體和Toll樣受體等，該類因子在形成動脈粥樣硬化的固有免疫和適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞不但可通過模式識別受體識別和吞噬微生物和微生物裂解成分，其亦可吞噬經(jīng)修飾的LDL和泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是強(qiáng)變形性細(xì)胞，其包括多種不同亞型[2]。M1和M2型巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著不同的作用，而各型巨噬細(xì)胞在動脈硬化斑塊中均存在。利用肺炎衣原體產(chǎn)生的脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞的過程中，泡沫細(xì)胞依賴Toll樣受體激發(fā)生成IL-18、IL-12、IL-15和促發(fā)Th1反應(yīng)而進(jìn)一步加速血管內(nèi)膜炎癥進(jìn)展[3]。在動脈粥樣硬化的初期巨噬細(xì)胞的自身凋亡可減慢粥樣斑塊的形成，而在末期巨噬細(xì)胞凋亡則會加重粥樣硬化的炎癥程度，而且巨噬細(xì)胞的凋亡信號可激發(fā)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡信號，導(dǎo)致斑塊的進(jìn)一步形成。LDL脂質(zhì)的攝入和流出的動態(tài)平衡是巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累和泡沫化關(guān)鍵影響因素，而ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)和G1(ABCG1)主要負(fù)責(zé)巨噬細(xì)胞的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，故ABCA1和ABCG1的功能缺陷或功能缺失都能導(dǎo)致巨噬細(xì)胞泡沫化的發(fā)生和加快動脈粥樣硬化的形成[4]。

1.2 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞在粥樣硬化斑塊中亦被發(fā)現(xiàn)，但其在正常的人或動物的動脈內(nèi)膜中未被發(fā)現(xiàn)[5]。這類樹突狀細(xì)胞為CD1a+S-100+lag+CD31-CD83-CD86-型，其表型類似于郎格漢氏細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞主要與T細(xì)胞共同在粥樣硬化中發(fā)揮作用，在免疫系統(tǒng)中樹突狀細(xì)胞將抗原提成到T淋巴細(xì)胞，在高脂質(zhì)代謝狀態(tài)下免疫系統(tǒng)激發(fā)，通過樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)粥樣斑塊形成[6]。研究顯示氧化性LDL可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟和活化，而氧化性磷脂能改變樹突狀細(xì)胞活性，通過阻礙依賴Toll樣受體3和4激發(fā)引起的細(xì)胞因子CD40、CD80、CD83、和CD86的合成，而且還阻斷 IL-12、TNF和淋巴細(xì)胞的激發(fā)能力。在單核細(xì)胞分化的末期階段氧化性LDL可刺激成熟表型的樹突狀細(xì)胞分泌IL-12而不分泌IL-10，此反應(yīng)有利于同源性或非同源性淋巴細(xì)胞的功能激活[7]。

1.3 淋巴細(xì)胞

促動脈硬化狀態(tài)下可加速T細(xì)胞在主動脈聚集而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，該型T細(xì)胞主要是TCRαβ+CD4+淋巴細(xì)胞的活化類型，少部分表達(dá)CD8或者TCRγδ類型。氧化型脂蛋白和熱休克蛋白特異性T細(xì)胞在動脈斑塊也被發(fā)現(xiàn)，表明T細(xì)胞在斑塊組織中大量活化并且克隆增殖，進(jìn)一步加重炎癥的進(jìn)展，有研究也顯示CD80、CD86和CD40CD154依賴性T淋巴細(xì)胞對氧化型LDL也產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[8]。T淋巴細(xì)胞功能缺陷會降低血管平滑肌細(xì)胞的損傷，關(guān)閉熱休克蛋白60對Th2細(xì)胞的激活，改變氧化型LDL對特異性T細(xì)胞亞型的活化，加強(qiáng)B1型淋巴細(xì)胞生成阻礙動脈斑塊形成的抗體，從而抑制動脈粥樣硬化的形成[9]。T細(xì)胞在動脈粥樣硬化的作用不但是通過生成炎癥細(xì)胞因子，而且還可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能和誘導(dǎo)抗體的生成[10]。

2 促炎癥機(jī)制與動脈粥樣硬化

促炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著“雙刃劍”的作用，其對動脈斑塊的形成均能起到惡化或者抑制斑塊的功能。兩種抗炎癥的細(xì)胞因子，IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β可調(diào)節(jié)高膽固醇血癥的小鼠模型動脈粥樣硬化的形成[11]。通過實驗對轉(zhuǎn)化生長因子β的T細(xì)胞信號進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化程度明顯惡化，斑塊形成的速度也明顯加快。這些研究結(jié)果顯示，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的功能和數(shù)量的改變，都會對動脈粥樣硬化的預(yù)防機(jī)制產(chǎn)生影響。通過輸注CD4+CD25+細(xì)胞(包含輔助性T淋巴細(xì)胞)進(jìn)入輔助性T淋巴細(xì)胞的機(jī)體，該細(xì)胞可有效防止動脈粥樣硬化的發(fā)生和抑制斑塊的形成。動脈粥樣硬化的冠狀動脈分離出來的T細(xì)胞可生成IL-17和IFN-γ，該類細(xì)胞與自身免疫性疾病的人或小鼠分離的組織細(xì)胞相類似，所以免疫系統(tǒng)中促炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用。激活和抑制細(xì)胞信號通路可明顯增強(qiáng)或抑制抗原提呈T細(xì)胞的活性，該類研究的最多是B7家族的蛋白激活因子、其表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞并與T細(xì)胞CD28家族信號受體相結(jié)合[12]。B7家族的蛋白激活因子現(xiàn)可用于治療自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)和腫瘤靶向治療等。通過利用基因敲除技術(shù)對B7-1(CD80)和B7-2(CD86)基因進(jìn)行敲除，其為CD28受體信號通路的共刺激因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDL受體基因敲除小鼠的動脈粥樣硬化的損害增加；而敲除共抑制分子PD-L1 (CD274)和PD-L2(CD273)或其受體PD-1(CD269)可以增強(qiáng)動脈斑塊形成和T細(xì)胞在LDL受體基因敲除小鼠的動脈浸潤；敲除TNF-TNR超家族共刺激因子旁路，包括OX40 (CD134)和CD137L-CD137細(xì)胞因子，也能抑制小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生。利用炎癥的共刺激通路治療人類疾病被證明此方法是可行的，例如利用CTLA-4抗原，一種B7-1和B7-2的細(xì)胞信號阻斷藥物可抑制自身免疫性疾病或器官移植患者的適應(yīng)性T淋巴細(xì)胞免疫機(jī)制，從而減弱免疫系統(tǒng)對自身組織的傷害。通過抗體阻斷CD28家族的共刺激因子CTLA-4后發(fā)現(xiàn)，其可以達(dá)到適應(yīng)性T細(xì)胞的抗癌功能，而阻斷PD1因子來治療腫瘤或慢性病毒性感染的治療方式亦進(jìn)入臨床研究中[13]。對T細(xì)胞抑制因子進(jìn)行抑制作用會增加自身免疫性疾病的風(fēng)險并加大動脈粥樣硬化的程度，這種現(xiàn)象在LDL受體-/-小鼠模型進(jìn)行阻斷PD-1基因的試驗中得到驗證，而臨床中利用共抑制因子的激動劑進(jìn)行治療的方法還需要進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié)語

動脈粥樣硬化是由于機(jī)體脂質(zhì)和膽固醇含量增加，打破機(jī)體的脂肪代謝平衡；過量的脂類被巨噬細(xì)胞吞噬并形成泡沫化，泡沫細(xì)胞會沉積在動脈血管從而形成動脈斑塊，導(dǎo)致血管硬化而血壓增高，嚴(yán)重者可導(dǎo)致冠心病和心肌梗死[14]。研究表明促炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，本文通過敘述免疫細(xì)胞及其促炎癥機(jī)制在粥樣硬化形成中的角色，為粥樣硬化的治療和研究提供新的思路，特別是在免疫細(xì)胞功能和細(xì)胞在促炎癥機(jī)制的細(xì)胞信號通路的中，共刺激和共抑制因子所發(fā)揮的作用進(jìn)行講述，為對該類細(xì)胞因子針對性的治療和藥物開發(fā)提供有價值的素材。

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