發(fā)熱伴血小板減少綜合征研究進(jìn)展

許明 蘆乙濱

(信陽市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 河南 信陽 464000)

·綜 述·

發(fā)熱伴血小板減少綜合征研究進(jìn)展

許明 蘆乙濱

(信陽市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 河南 信陽 464000)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征；蜱蟲；研究進(jìn)展

自2007年開始，我國(guó)河南、湖北、江蘇、浙江、安徽等地陸續(xù)報(bào)道多例不明原因以發(fā)熱、肝腎功能損害、出血傾向、血小板減少、白細(xì)胞減少為表現(xiàn)的聚集性病例，部分病例發(fā)病前有明確的蜱蟲叮咬史。直至2010年3月，李德新、于學(xué)杰專家組在流行區(qū)送檢的標(biāo)本中分離到20株同種病毒，通過序列非依賴核酸擴(kuò)增技術(shù)解析了其中11株病毒全基因組信息，確定為布尼亞病毒科白蛉病毒屬，并將這一新病毒命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV)，簡(jiǎn)稱“新型布尼亞病毒”[1-2]。最近，日本和韓國(guó)也有SFTS病例報(bào)告[3-4]。本文主要從病原學(xué)、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及診治等方面作一概述。

1 病原學(xué)

SFTS的病原體是發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(SFTSV)，這是一種蜱傳播的布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒。第1株SFTSV是在2010年從1個(gè)急性患者血液中分離的[1-2]，后來在中國(guó)、日本、韓國(guó)分離出更多的毒株[3-5]。作為1個(gè)新命名的布尼亞病毒科成員， SFTSV形態(tài)學(xué)與其他布尼亞病毒基本一致。病毒顆粒呈球形，直徑為80～100 nm， 外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突，基因組由大(L)、中(M)、小(S)3個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段組成，L片段全長(zhǎng)為6 368個(gè)核苷酸，編碼依賴RNA聚合酶。M片段全長(zhǎng)為3 378個(gè)核苷酸，編碼糖蛋白Gn和Gc。S片段全長(zhǎng)為1 744個(gè)核苷酸，以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白[6]。經(jīng)盧靜等[7]序列分析推斷SFTSV的結(jié)構(gòu)蛋白分別是基因組L片段編碼的L聚合酶蛋白， 基因組M片段編碼的N端糖蛋白和C端糖蛋白及S片段編碼的核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，布尼亞病毒科病毒在酸性、高熱、乙醚等常用消毒劑及紫外線照射等條件下可被迅速滅活[8]。

2 流行病學(xué)

從2011—2014年，我國(guó)共報(bào)告了3 500多例SFTS病例，死亡率約為7.8%，病例分布在河南、安徽、浙江、山東、遼寧等20多個(gè)省。在我國(guó)，SFTS患者男/女比例約為0.94，86%以上患者為農(nóng)民，他們絕大多數(shù)生活在山區(qū)、丘陵地區(qū)，多從事種植莊稼或茶葉等農(nóng)業(yè)工作。年齡分布廣泛，從8月大的嬰兒到93歲的老人都有，90.84%的患者在40～79歲[9]。SFTS發(fā)病季節(jié)廣泛，從3—11月均有發(fā)生，但高峰在5—7月。SFTS的流行病學(xué)特征與蜱蟲的活動(dòng)一致，部分患者有明確的蜱蟲叮咬史。從長(zhǎng)角血蜱、家畜及SFTS患者血清中均發(fā)現(xiàn)和分離出SFTSV[1，10，11]。從蜱身上分離出的SFTSV核苷酸序列分析與從患者血液中分離出的高度同源[5，12]。蜱蟲在SFTSV的生命周期和傳播中扮演了重要角色，在流行區(qū)，幾種家畜如牛、羊、狗、雞、豬有很高的感染率[5，10，13]。人群與動(dòng)物SFTSV血清總抗體陽性率存在正相關(guān)關(guān)系。但對(duì)是否存在動(dòng)物傳染給人的可能性還需進(jìn)一步研究，目前尚無職業(yè)性感染病例報(bào)道，但是目前已有人與人之間傳播的病例報(bào)道[10，14-21]。人們通過接觸危重患者和死亡患者從口腔、陰道、鼻腔滲出的血液及體液等污染物而感染。感染病例通常是家庭成員、親戚、鄰居、一些醫(yī)務(wù)人員和喪葬美容師，所有二代感染病例均是在無有效防護(hù)的情況下接觸了患者的血液或體液而發(fā)病。

3 臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制

SFTS的潛伏期仍不確定，因?yàn)榻^大多數(shù)患者否認(rèn)蜱蟲叮咬史，即使能記起被叮咬過，但確記不起叮咬的確切時(shí)間，一些患者記得在2周內(nèi)。有限的人傳人感染病例提示潛伏期在5～15 d，平均在7～13 d[14-16]。

SFTS病情嚴(yán)重程度不一，從癥狀輕微到多臟器功能衰竭、DIC、死亡。SFTS臨床一般表現(xiàn)為高熱、血小板減少、白細(xì)胞減少和胃腸道癥狀，嚴(yán)重病例表現(xiàn)為多臟器功能衰竭、DIC[1，22-25]。SFTS臨床過程分為相互重疊的3個(gè)階段：發(fā)熱期、多器官功能不全期、恢復(fù)期。在發(fā)熱期，患者表現(xiàn)1周左右的發(fā)熱和一些非特異性癥狀。多以驟然發(fā)熱起病，表現(xiàn)為頭痛、乏力、肌肉酸痛、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、淋巴結(jié)腫大、血小板減少、白細(xì)胞減少等癥狀。發(fā)熱后期，血小板、白細(xì)胞、凝血、生化和其他實(shí)驗(yàn)室檢查開始出現(xiàn)異常。ALT、AST、LDH、CK和CK-MB的血清水平開始升高。如進(jìn)展到多器官功能不全期，則肝酶和肌酶明顯升高，出現(xiàn)明顯蛋白尿和出血，嚴(yán)重病例出現(xiàn)多臟器功能衰竭和DIC。幸存者進(jìn)入恢復(fù)期后，所有的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查逐漸恢復(fù)正常[22]。絕大多數(shù)病例體溫常超過38 ℃持續(xù)7～10 d，一些病例可持續(xù)2周，70%的病例體溫超過39 ℃[22-23]。血小板可低至50×109/L，白細(xì)胞可低至4×109/L[1，22-24]。淋巴結(jié)腫大最常見的是單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大疼痛[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見癥狀為淡漠、嗜睡、肌肉震顫、驚厥[1，22，23]，疾病的終末階段常出現(xiàn)昏迷。出血表現(xiàn)包括瘀點(diǎn)、瘀斑、注射部位血腫、陰道出血、嘔血、血尿和便血[1，22-24]。除了DIC相關(guān)的大出血及重要臟器出血比如肺出血，SFTS的出血常常不是致命的。谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶的水平常增高。SFTS患者骨髓沒有細(xì)胞學(xué)變化，提示患者的血小板和血小板減少不是由于造血細(xì)胞的破壞引起的[26]。崔寧等[27]在對(duì)169例發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床研究中指出：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及AST、肌酐、尿素氮升高是危重癥SFTS患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，對(duì)出現(xiàn)這些癥狀的患者應(yīng)特別予以重視。

許多細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1在SFTS患者急性期增高，死亡病例較非死亡病例升得更高[25，28]。CD69+、HLA-DR+、CTLA4+T 細(xì)胞在感染的各個(gè)階段均有增高。已用C57/BL6小鼠建立了SFTS感染模型，出現(xiàn)了血小板和白細(xì)胞減少的癥狀，在脾、肝、腎組織發(fā)現(xiàn)了組織病理學(xué)變化并檢測(cè)到SFTSV RNA。而且，在脾臟，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞和血小板的數(shù)量明顯增加。在紅髓的巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，SFTSV與血小板共同存在。在體外實(shí)驗(yàn)中，SFTSV粘附到血小板并促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的吞噬。以上結(jié)果提示是由于脾巨噬細(xì)胞對(duì)病毒結(jié)合血小板的清除引起循環(huán)血液中的血小板減少[29]。

4 診斷

依據(jù)臨床表現(xiàn)診斷SFTS被證明并不可靠，確診依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。因?yàn)镾FTS為多臟器、多系統(tǒng)損害的新發(fā)傳染病，臨床診斷需與其他伴有發(fā)熱癥狀的消化道疾病、血液系統(tǒng)疾病以及其他蜱傳疾病、立克次體病等進(jìn)行鑒別診斷，尤其注意鑒別與之癥狀相似的人粒細(xì)胞無形體病。實(shí)驗(yàn)室診斷方法為：①病毒分離。SFTSV的分離并不難，但需要1～3周時(shí)間，所以，SFTS的診斷并不常規(guī)做SFTSV的分離[1，3，4]。②IFA和ELISA?？蓹z測(cè)發(fā)病早期的IgM抗體及恢復(fù)期的IgG抗體。IFA的敏感性和特異性均高于ELISA，但需要熒光顯微鏡。ELISA對(duì)實(shí)驗(yàn)儀器要求不高，尤其適合基層大批標(biāo)本的檢測(cè)。黃學(xué)勇等[30]采用IFA檢測(cè)了126例發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者的急性期、恢復(fù)期雙份血清，抗體陽性率為76.20%，相對(duì)于實(shí)時(shí)熒光RT-PCR方法，IFA檢測(cè)方法的靈敏度為95.60%，特異度為74.29%，符合率為89.68%。Yu等[31]采用ELISA方法對(duì)35例核酸檢測(cè)陽性的發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者急性期、恢復(fù)期雙份血清檢測(cè)，33例恢復(fù)期血清中抗體水平出現(xiàn)4倍以上增高，部分患者血清中抗體滴度甚至超過1∶25 600。③核酸檢測(cè)。該法成本高，但特別適合于患者早期診斷?；谠摬《緸樾掳l(fā)現(xiàn)的病毒，尚無公開的分子生物學(xué)檢測(cè)的引物探針序列，市售的商品化試劑盒的品種有限且價(jià)格昂貴。呂燕寧等[32]建立了TaqMan探針實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，該方法利用新型布尼亞病毒S片段基因的特異性序列設(shè)計(jì)引物和探針，實(shí)現(xiàn)了對(duì)新型布尼亞病毒感染快速敏感的特異性檢測(cè)，能夠快速檢測(cè)和排查臨床樣本中新型布尼亞病毒感染，對(duì)今后開展發(fā)熱伴血小板減少綜合征的監(jiān)測(cè)有重要意義。

5 治療

到目前為止，SFTS尚無特異性的治療方法，主要是常規(guī)進(jìn)行支持和對(duì)癥治療。在體外細(xì)胞培養(yǎng)，利巴韋林可抑制SFTSV的復(fù)制[2，33]，可酌情選用。但有研究表明，利巴韋林對(duì)SFTS患者的血小板數(shù)量和病毒載量并沒有明顯影響[34-35]。多西環(huán)素是治療人粒細(xì)胞無形體病的首選藥物，由于新布尼亞病毒感染與人粒細(xì)胞無形體病難以鑒別，在病原未明之前，在綜合治療基礎(chǔ)上可實(shí)驗(yàn)性加用多西環(huán)素，以免延誤治療時(shí)機(jī)。在感染的急性期，多種促炎因子血清水平明顯增高，血漿置換也許可以減輕患者細(xì)胞因子的失衡。有報(bào)道血必凈注射液能降低發(fā)熱伴血小板減少綜合征的DIC評(píng)分，使血小板恢復(fù)正常[36]。張海濤等[37]對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征危重型早期大劑量使用丙種免疫球蛋白，發(fā)現(xiàn)可有效遏制病情發(fā)展，改善預(yù)后，降低病死率，但病例數(shù)太少，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 問題與展望

SFTS作為一種新發(fā)現(xiàn)的傳染病，目前仍有許多問題需要深入研究。①目前認(rèn)為SFTSV是該綜合征的致病原，但有可能不是該病的唯一病原，對(duì)其他可能存在的致病原仍需進(jìn)一步研究。②該病的具體發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，需要深入研究。③需加快制訂簡(jiǎn)便、有效的防控措施。④需加強(qiáng)SFTSV病毒滅活疫苗的研發(fā)。⑤需進(jìn)行特異性治療藥物的篩選。⑥需制定該病臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，識(shí)別危重癥，提高危重癥的治愈率，改善患者預(yù)后。

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蘆乙濱，E-mail：luyb6810@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.11.025

2016-10-05)