腦微出血的研究進(jìn)展

楊洋，羅映，陶濤，李小剛

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

腦微出血的研究進(jìn)展

楊洋，羅映，陶濤，李小剛

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)是由于腦小血管受損后，血液或含鐵血黃素沉積在血管周圍，形成的磁共振(MRI)下可見的微小病灶，與腔隙性腦梗死，腦白質(zhì)病變，血管周圍間隙，腦萎縮共同組成腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的主要表現(xiàn)形式。腦微出血的血管損傷機(jī)制主要包括淀粉樣血管病變和高血壓性血管病變，主要發(fā)生在健康老年群體及癡呆患者中。由于病灶微小，其臨床表現(xiàn)多樣，早期多無明顯臨床表現(xiàn)，后期多出現(xiàn)癡呆、精神行為異常、步態(tài)障礙等，甚至增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)急性腦卒中表現(xiàn)。近年來，由于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦微出血越來越得到研究者的關(guān)注?，F(xiàn)就腦微出血相關(guān)病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及預(yù)后做一綜述。

腦微出血；腦淀粉樣血管病變；磁共振；認(rèn)知功能障礙；神經(jīng)精神癥狀

腦小血管主要包括管徑在50～400μm的小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細(xì)血管[1]，在高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖等危險(xiǎn)因素長期作用下，腦小血管受損并發(fā)生相關(guān)病理改變。腦微出血(cerebralmicrobleeds，CMB)是老年群體中發(fā)病率較高的腦小血管病之一，在無認(rèn)知障礙的老年人中發(fā)病率已經(jīng)高達(dá)11.1%～23.5%，在80歲以上的老年人中可高達(dá)38.3%[2-3]，而在發(fā)生中風(fēng)的患者中，其發(fā)病率已高達(dá)50%～67%[4-5]。其病理機(jī)制主要包括高血壓性腦血管病變和淀粉樣腦血管病變。由于腦微出血病灶小，發(fā)病初期癥狀輕微或是無臨床表現(xiàn)，多于晚期出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、癡呆、精神心理癥狀等表現(xiàn)，影像學(xué)檢查因不同的MR參數(shù)及序列呈現(xiàn)不同的敏感性及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。腦小血管病目前無特異治療方法，其長期預(yù)后并不理想，極大增加癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)。

1 病理機(jī)制

CMB的發(fā)生主要是血腦屏障破壞致紅細(xì)胞滲出、損傷小血管破裂致微血腫形成、破裂處二次血栓形成可造成血管阻塞形成梗死，進(jìn)而破壞血管周圍組織，因此，CMB象征著腦小血管病(cerebral smallvessel disease，CSVD)病理改變的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)[6]。其主要病理機(jī)制包括：高血壓相關(guān)性腦血管病變和淀粉樣腦血管病變，與兩者相關(guān)的CMB分別主要集中在腦實(shí)質(zhì)深部和腦葉皮質(zhì)區(qū)域[7]。

小動脈粥樣硬化是高血壓性腦血管病變的主要表現(xiàn)形式，是老年人群中非常普遍的病理改變，在以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的大型研究中，Arvanitakis等[8]發(fā)現(xiàn)小動脈粥樣硬化發(fā)病率高達(dá)54%，并且與血管危險(xiǎn)因素高度相關(guān)，其嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Charidimou等[9]在腦小血管病相關(guān)研究的尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，75%的患者有小動脈硬化。其嚴(yán)重程度隨著年齡逐漸增加，且高血壓、糖尿病、吸煙等相關(guān)危險(xiǎn)因素可加快其進(jìn)展。小動脈硬化主要累及管徑小于50μm的深穿支微小血管[1]，受累的小動脈、微小動脈及毛細(xì)血管管壁平滑肌細(xì)胞缺失、內(nèi)膜損傷、微動脈瘤形成、破裂，紅細(xì)胞可經(jīng)破裂的微動脈瘤或破壞的血腦屏障滲出到血管周圍，形成MRI或顯微鏡下可見的CMB病灶。與小動脈硬化相關(guān)的CMB主要發(fā)生在深部腦組織，如基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干和小腦[10]。

淀粉樣腦血管病變(cerebralamyloid angiopathy，CAA)是由于β淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜、皮質(zhì)等部位的中小血管、微小血管、毛細(xì)血管管壁所致的血管損傷性病理改變，是腦葉皮質(zhì)CMB發(fā)生的主要原因[1]。β淀粉樣蛋白沉積在血管壁引起管壁緊密連接蛋白丟失，血腦屏障通透性增加，紅細(xì)胞經(jīng)破壞的血腦屏障滲出并沉積在血管周圍組織，由巨噬細(xì)胞吞噬分解為含鐵血黃素，含鐵血黃素具有較高的順磁性，在MRI上呈低信號改變。研究證實(shí)，CAA幾乎存在于所有癡呆或認(rèn)知功能損傷的患者，同時(shí)存在于大部分的健康老年人群中。多項(xiàng)關(guān)于CAA與認(rèn)知功能障礙的研究提示，CAA在整個(gè)老年群體中發(fā)病率高達(dá)63.5%～85%，在癡呆患者和非癡呆患者發(fā)病率分別為77.1%～94%和57.3%～77.8%[11-13]，是導(dǎo)致年齡相關(guān)認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。與CAA相關(guān)的CMB病灶主要分布在腦葉皮質(zhì)和海馬等區(qū)域，與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[10]。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

CMB在MRI上呈圓形或橢圓形黑色低信號影，直徑2～5 mm，也可達(dá)10 mm，病灶在T1、T2加權(quán)相無高信號表現(xiàn)，并由周圍腦實(shí)質(zhì)覆蓋一半以上，且存在“盛開效應(yīng)”，即病灶在T2加權(quán)梯度回波序列(gradient-recalled echo，T2-GRE)成像較自旋回波序列(spin-echo，SE)成像更大、更明顯[7]。在一些以人群為基礎(chǔ)的大型研究中，MRI參數(shù)的選擇可能直接影響CMB發(fā)病率的研究[3]。T2-GRE和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)序列是檢測CMB較為敏感且常用的MR序列[14]，根據(jù)病灶的分布情況可分為三類[15]：(1)腦葉CMB：分布在大腦皮層、皮質(zhì)下灰白質(zhì)交界、皮質(zhì)下白質(zhì)；(2)大腦深部CMB：分布在基底節(jié)區(qū)灰質(zhì)、內(nèi)囊、外囊和丘腦；(3)后顱窩(幕下結(jié)構(gòu))CMB：分布在腦干和小腦。關(guān)于CMB病灶大小，很多學(xué)者并不建議一個(gè)絕對的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)镸R場強(qiáng)和序列參數(shù)對病灶大小本身就存在一定影響。

雖然T2-GRE序列檢測CMB的敏感性和特異性較高，但在Fazekas等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)，有20多個(gè)經(jīng)病檢證實(shí)的CMB病灶在T2-GRE MRI呈陰性，因此，傳統(tǒng)的MRI在檢測和診斷CMB尚存在著一定缺陷。近年來，三維MRI得到廣泛關(guān)注，由于其更薄的影像層面和更高的空間分辨率，相較傳統(tǒng)二維MRI，對CMB的檢出率更高。在不同切面厚度的研究中，CMB在1.5 mm厚度參數(shù)的MR中檢出率是5.0 mm的兩倍[16]，磁場強(qiáng)度對CMB的診斷也存在影響，3.0T及以上的場強(qiáng)檢出率較1.5T明顯增高[17]，而圖像的后期處理也可使CMB病灶和周圍正常腦組織對比度增加，便于診斷[14]。

CAA在CMB發(fā)展中起重要作用，嚴(yán)重影響老年患者認(rèn)知功能及相關(guān)神經(jīng)功能，但既往研究中CAA的診斷大多是依據(jù)尸檢或腦組織病理活檢，臨床可行性低。van Rooden等[18]利用7.0T MRI在死亡患者的腦組織中檢測出CAA病灶，該檢查臨床可行性高，有望用于活體的CAA檢測，也可早期發(fā)現(xiàn)CAA病灶及嚴(yán)重程度，及時(shí)干預(yù)其進(jìn)展。Sabri等[19]通過使用SPECT和PET-CT進(jìn)行神經(jīng)功能影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)PET-CT的局部區(qū)域糖代謝減低和SPECT的灌注減低區(qū)域可能與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，這些功能性改變區(qū)域在MR上并未出現(xiàn)CMB病灶，因此利用SPECT的腦血流變化的三維評估，可能有望在CMB出現(xiàn)之前檢測出發(fā)病早期的認(rèn)知功能障礙。通過纖維重建影像技術(shù)對全腦或局部區(qū)域進(jìn)行纖維束重建也可早期評估CAA和神經(jīng)功能情況，以及追蹤疾病進(jìn)展及預(yù)后[20]。

3 臨床表現(xiàn)

CMB通常被認(rèn)為是無癥狀CSVD的生物標(biāo)志之一，近年來的數(shù)據(jù)顯示其與認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀等有密切關(guān)系，但具體機(jī)制尚不清楚。CMB臨床表現(xiàn)主要取決于病灶數(shù)量及部位。

3.1 CMB與認(rèn)知功能障礙 CSVD已經(jīng)成為認(rèn)知功能下降的主要原因，既往許多研究證實(shí)腔隙和腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，近年來，CMB與認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性逐漸受到學(xué)者的重視。在鹿特丹的一個(gè)基礎(chǔ)人群的前瞻性研究中，Akoudad等[21]發(fā)現(xiàn)CMB的數(shù)量及分布與認(rèn)知功能障礙和癡呆有密切關(guān)系。在控制多變量因素后，研究結(jié)果提示4個(gè)以上CMB病灶的存在與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，且病灶數(shù)目與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。腦葉CMB病灶主要與執(zhí)行功能、信息處理過程和記憶功能受損相關(guān)；而大腦深部或者幕下的CMB病灶主要影響運(yùn)動速度。Hilal等[22]在新加坡的一項(xiàng)癡呆流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，2個(gè)及以上CMB病灶的存在與認(rèn)知功能損傷有關(guān)，而僅有1個(gè)CMB病灶對認(rèn)知功能無明顯影響，且這種相關(guān)性獨(dú)立于其他腦小血管病，如腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變。van Norden等[23]發(fā)現(xiàn)，在控制腔隙、腦白質(zhì)病變等相關(guān)因素后，額葉、顳葉和深部的CMB數(shù)量與整體認(rèn)知功能、精神運(yùn)動速度和注意力密切相關(guān)，因此推測CMB可能通過破壞病灶周圍微結(jié)構(gòu)直接影響認(rèn)知功能，而非簡單的反映其他小血管病的存在，更加證實(shí)CMB與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。在Poels等[24]的研究中，CMB病灶越多(尤其是5個(gè)及以上)，MMSE評分越低，整體認(rèn)知功能、信息處理速度、運(yùn)動速度、執(zhí)行功能測評結(jié)果越差。但是在一些白人群體的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)CMB與認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性[25]。

3.2 CMB與神經(jīng)精神癥狀 近年來的相關(guān)研究不斷提出CMB，尤其是腦葉CMB可能成為提示卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展的新指標(biāo)[26-27]。在Xu等[28]的研究中，相關(guān)神經(jīng)精神癥狀主要包括抑郁、脫抑制、易激、焦慮、淡漠、睡眠障礙、食欲改變等，而不同部位及數(shù)量的CMB病灶相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀不同。多發(fā)CMB病灶與較高的整體神經(jīng)精神癥狀評分有獨(dú)立相關(guān)性，且主要體現(xiàn)在抑郁和脫抑制；而1個(gè)CMB和無CMB病灶的參與者主要表現(xiàn)在淡漠和食欲改變的不同。發(fā)生在腦葉的CMB主要與抑郁和興奮癥狀相關(guān)，而深部CMB主要與抑郁相關(guān)。Tang等[29]的研究中，急性缺血性卒中后3個(gè)月出現(xiàn)情緒不穩(wěn)的患者占14.3%，而這些患者相較于無癥狀的患者全腦CMB病灶明顯更多，且更易在丘腦發(fā)現(xiàn)CMB病灶，通過多變量分析，丘腦的CMB病灶在卒中后情緒不穩(wěn)的進(jìn)展中起著重要作用。腦小血管病相關(guān)的皮層下血管性認(rèn)知功能下降的患者常出現(xiàn)幻覺、妄想、抑郁、焦慮、淡漠、易怒、異常行為、夜間行為、食欲改變等12種神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀中淡漠發(fā)病率最高(40.2%)，其次為抑郁(39.6%)、易怒(36.2%)[30]。

3.3 CMB與步態(tài)障礙 既往研究發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變對步態(tài)均有不良影響，de Laat等[31]通過多變量分析，發(fā)現(xiàn)CMB與步態(tài)障礙有著獨(dú)立的相關(guān)性。CMB病灶數(shù)目越多，步態(tài)障礙越嚴(yán)重，尤其是額葉、顳葉和基底節(jié)區(qū)、丘腦的CMB，主要表現(xiàn)在步長更短、雙腳支撐時(shí)間更長以及步速減慢等。Reijmer等[20]通過全腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重建，證實(shí)腦淀粉樣血管病變越嚴(yán)重，全腦整體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)越差，相應(yīng)的MR上CMB數(shù)量越多，患者的處理速度、執(zhí)行功能、步態(tài)障礙等評估結(jié)果越差。有研究證實(shí)，在控制心血管危險(xiǎn)因素及其他腦小血管病的條件下，CMB的存在與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的破壞有明顯相關(guān)性，CMB的存在可能反映整個(gè)大腦的病理變化，即使在影像學(xué)上表現(xiàn)為單個(gè)CMB的存在[32]。而在以上研究中明顯的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)精神癥狀都與多發(fā)CMB相關(guān)，說明CMB引起臨床表現(xiàn)在數(shù)量上可能存在一定的門檻效應(yīng)，有待證實(shí)。

4 防治及預(yù)后

CMB在老年人中非常常見，常常與其他腦小血管病并存，成為引起癡呆的常見原因，嚴(yán)重威脅老年人的健康狀況及生活質(zhì)量，深部或幕下CMB與心血管事件相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，數(shù)目越多，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大[33]。CMB的發(fā)生與心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，如高血壓、吸煙、高脂血癥、糖尿病等，同時(shí)與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變等腦小血管病具有一定相關(guān)性，而年齡是CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CMB發(fā)病率呈正相關(guān)[4，7]。Hilal等[22]發(fā)現(xiàn)75歲以上與60～64歲老年人群相比，CMB發(fā)病率從28.6%上升至35.7%。防治CMB的關(guān)鍵在于危險(xiǎn)因素的控制，但目前尚無相關(guān)研究證實(shí)控制危險(xiǎn)因素對CMB的預(yù)防作用。

CMB的存在極大的增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。伴有CMB的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓是極具挑戰(zhàn)的治療措施，亟待研究。Tsivgoulis等[34]的一項(xiàng)Meta分析提出，CMB的存在極大增加了溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。伴有10個(gè)以上CMB病灶的急性缺血性卒中患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50.0%，因此伴有CMB的急性缺血性卒中患者應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)分層評估，以選擇合適的治療方案，尤其是CMB數(shù)量大于10個(gè)的患者應(yīng)慎重選擇溶栓治療。Charidimou等[35]也發(fā)現(xiàn)伴有CMB的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血事件及不良預(yù)后的發(fā)生率較無CMB的患者明顯增高。有研究證實(shí)CMB可增加長期抗凝治療的房顫患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)，因此針對有CMB的房顫患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)新型抗凝劑的使用，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)[36]。長期接受阿司匹林或者氯吡格雷抗栓治療的患者，CMB發(fā)病率明顯增加[37-38]。降脂治療是心腦血管病的常規(guī)治療，但對于合并CMB的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，他汀類降脂藥的使用可能增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[39]，應(yīng)慎用。

CMB與多種臨床疾病密切相關(guān)，尤其是認(rèn)知功能下降和癡呆，其臨床診治和預(yù)后在各種心腦血管疾病具有重要意義，研究CMB的病理生理機(jī)制及防治成為我們亟待解決的問題。

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A

1003—6350（2017）09—1474—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.09.034

2016-12-27)

四川省衛(wèi)生廳資助項(xiàng)目（編號：16PJ548）

李小剛。E-mail：lixg5948@163.com