呂雙喜 曾凡雄 邵魁卿 沈建武 李 奇 李 丁 王桂云 張 林 秦朋旭 高 瞻

(北京中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，北京 100029)

中醫(yī)藥治療腎細(xì)胞癌概述※

呂雙喜 曾凡雄1邵魁卿1沈建武1李 奇1李 丁1王桂云1張 林 秦朋旭1高 瞻△

(北京中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，北京 100029)

腎細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱腎癌)是一種進(jìn)展快、惡性程度高、預(yù)后較差的疾病，目前以手術(shù)治療加術(shù)后內(nèi)分泌、免疫治療為主，但存在副作用大、患者生活質(zhì)量低及生存期短等問題。近年來臨床報(bào)道顯示，中醫(yī)藥輔助治療可以減輕患者臨床癥狀，保護(hù)腎功能，減少手術(shù)及免疫制劑的副作用，提高機(jī)體免疫功能及生活質(zhì)量，且療效明顯，有一定的優(yōu)勢(shì)；相關(guān)的藥理研究也證明，某些中藥成分或復(fù)方中藥能夠有效抑制腎癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及腫瘤新生血管生成，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞多藥耐藥。

癌，腎細(xì)胞；中醫(yī)藥療法；綜述

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)(以下簡(jiǎn)稱腎癌)是泌尿系統(tǒng)第二大常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率、惡性程度及轉(zhuǎn)移率均較高，預(yù)后較差[1-2]。早期腎癌以手術(shù)治療為根治方法，但大部分患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，喪失手術(shù)最佳機(jī)會(huì)，且腎腫瘤對(duì)放療、化療均不敏感。晚期腎癌臨床上主要以手術(shù)切除腫瘤病灶聯(lián)合生物治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等，效果欠佳，且患者易發(fā)生不耐受反應(yīng)。中醫(yī)文獻(xiàn)中雖然無腎癌的記載，但根據(jù)本病出現(xiàn)的血尿、腫塊、腰痛等癥狀，多將其歸于尿血、癥瘕、腰痛等范疇。近年來臨床研究顯示，中醫(yī)藥在減輕腎癌患者臨床癥狀、保護(hù)腎功能、提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期方面有確切療效[3]。茲將近年來中醫(yī)對(duì)腎癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及治療、相關(guān)藥理研究進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

劉沈林認(rèn)為，腎癌發(fā)病以正氣不足、脾腎虧虛為本，濕熱瘀毒互結(jié)、結(jié)聚于腎為標(biāo)。腎癌常見癥狀，如腰痛、血尿其根本病機(jī)在于脾腎虧虛，臟腑失調(diào)，氣血津液乏源，不能濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)肢體，不榮則痛；同時(shí)腎氣虧虛，封藏失司，或脾失健運(yùn)，中氣不足，統(tǒng)攝無權(quán)，血不歸經(jīng)，均可導(dǎo)致血尿。而腎氣不足，脾失健運(yùn)，先后天之本虛，則邪毒、痰瘀、水濕之邪不能祛外；或脾胃失運(yùn)，生濕化熱，邪熱迫血妄行而見血尿；濕熱蘊(yùn)結(jié)，阻礙氣血運(yùn)行，則氣滯血瘀，不通則痛；瘀毒濕熱搏結(jié)，蘊(yùn)積下焦日久，則癌毒內(nèi)生。虛實(shí)之間可互為因果，因虛致實(shí)，或因?qū)嵵绿摚I虛是發(fā)病關(guān)鍵，又與脾胃失調(diào)有關(guān)。劉沈林根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)，將腎癌分為4型，即脾腎兩虛型、脾胃失調(diào)型、濕熱下注型、瘀毒內(nèi)結(jié)型進(jìn)行辨證治療[4]。吳良村認(rèn)為，腎癌臨床表現(xiàn)多樣，但究其根本，腎虛是發(fā)病的關(guān)鍵，因虛致積，因積更虛，惡性循環(huán)，治療時(shí)應(yīng)注意腎與肝、脾、肺、三焦的相互影響，提出以腎陰虧虛、濕熱下注、氣滯血瘀、肺腎兩虛、腎虛水泛為主要證型進(jìn)行辨證治療[5]。孫桂芝認(rèn)為，在腎癌的病機(jī)中，腎虛是關(guān)鍵。腎主水，腎陽(yáng)虧虛，水濕不化，濕毒內(nèi)生，氣血凝結(jié)，終成癌腫；腎陰不足，陽(yáng)亢無制，化為陽(yáng)毒，日久生變，則成癌毒。濕、毒、瘀等邪實(shí)為標(biāo)，下注于腎，久之正虛邪實(shí)，積成癌腫。治以補(bǔ)腎虛、除濕解毒、祛瘀活血、補(bǔ)養(yǎng)氣血為基本法則[6]。王晞星根據(jù)中醫(yī)理論，再結(jié)合腎癌的病位和臨床表現(xiàn)認(rèn)為，腎虛是本病之根本，脾腎陽(yáng)虛，腎陰不足，陰陽(yáng)失調(diào)，濕熱毒蘊(yùn)為病機(jī)之關(guān)鍵。脾腎陽(yáng)虛，氣化失司，水濕停聚，日久化為熱毒，耗傷腎之陰精，痰濕瘀毒纏綿不化，邪毒蘊(yùn)蓄水道，結(jié)于腰府，形成腎癌。治當(dāng)調(diào)理脾胃，溫補(bǔ)腎陽(yáng)，滋補(bǔ)腎陰，平衡陰陽(yáng)，抗癌解毒，其中尤以平衡腎中陰陽(yáng)為治療的基礎(chǔ)[7]。周維順認(rèn)為，腎癌為濕、熱、毒、氣、血互結(jié)于腎而成，病機(jī)虛實(shí)夾雜，但以本虛為主。在疾病初始階段，邪氣亢盛明顯，以濕熱、氣滯、血瘀為主，中晚期則以脾腎氣血陰陽(yáng)虛為主[8]。綜上可見，腎癌病因病機(jī)復(fù)雜，或飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味而釀濕熱蘊(yùn)毒；或房事不節(jié)，恣情縱欲，損傷脾腎；或年老體弱，脾腎氣虛，脾失健運(yùn)，腎失氣化，水液內(nèi)停；或情志不遂，肝郁氣滯血瘀。濕熱、瘀毒、氣滯相互搏結(jié)，日久成積結(jié)塊，發(fā)為癌瘤。病位在腎，與脾、肝等臟關(guān)系密切，病理因素為濕、痰、毒、瘀。

2 臨床治療

2.1 自擬方治療 臨床醫(yī)師遵循中醫(yī)整體觀和辨證論治的原則，并結(jié)合自己的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出一些治療腎癌的實(shí)用方。黎朝禎[9]將67例腎癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組35例，對(duì)照組32例，均給予放、化療及干擾素等常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用軟堅(jiān)散結(jié)中藥(藥物組成：牡蠣30 g，昆布12 g，海藻12 g，鱉甲30 g，黃芪15 g，白花蛇舌草20 g，川芎12 g)，14 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。結(jié)果：試驗(yàn)組總有效率91.4%，對(duì)照組71.9%，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組Karnofsky評(píng)分(KPS評(píng)分)也均顯著高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。張辰岑等[10]將40例中晚期腎癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各20例。對(duì)照組單純應(yīng)用生物反饋調(diào)節(jié)劑[干擾素α2b(IFN-α2b)和白細(xì)胞介素2(IL-2)方案]治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用微調(diào)五號(hào)方(藥物組成：生地黃10 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，山藥10 g，澤瀉10 g，生薏苡仁15 g，姜半夏10 g，三七5 g，桑寄生10 g，茯神10 g，半枝蓮15 g，炙甘草3 g)。結(jié)果：治療組在降低腫瘤標(biāo)志物水平、減輕生物反饋調(diào)節(jié)劑治療的毒副作用方面效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。彭曉峰等[11]將40例晚期腎癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各20例。對(duì)照組使用IL-2和干擾素治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用利腎化濁湯(藥物組成：蒲黃20 g,生地榆15 g,黃芩10 g,赤芍15 g,太子參15 g,丹參30 g,莪術(shù)10 g,鳳尾草15 g,仙鶴草15 g,靈芝15 g,大黃3 g,甘草10 g,麥芽15 g,淮山藥15 g)治療，療程12周。結(jié)果：治療組在提高KPS評(píng)分、減輕IL-2和干擾素的毒副作用方面優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 中成藥治療 中成藥療效顯著，可減輕患者臨床癥狀，縮短病程，提高機(jī)體免疫功能，改善生活質(zhì)量，提高生存率。袁晉華等[12]將56例腎癌患者隨機(jī)分為治療組40例、對(duì)照組16例。治療組采用艾迪注射液聯(lián)合干擾素治療，對(duì)照組單純使用干擾素治療。結(jié)果：治療組和對(duì)照組1年生存率分別為87.2%、86.3%，3年無瘤生存率分別為66.7%、64.7%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后CD3、CD4、CD3/CD4值及自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)均明顯升高，CD8下降，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組流感樣癥狀、消化道癥狀、骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)副作用明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。崔洪泉等[13]將71例轉(zhuǎn)移性腎癌患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組39例用IL-2和IFN-α治療，治療組33例在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加復(fù)方苦參注射液靜脈滴注。結(jié)果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值均明顯升高，CD8+值下降，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示在IL-2和IFN-α治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液能夠進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移性腎癌患者的細(xì)胞免疫功能。韓子敏等[14]研究顯示，與單一免疫化療組相比，黃芪注射液、川芎嗪注射液加免疫化學(xué)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，有效率高，腫瘤進(jìn)展率低(P<0.05)。

2.3 術(shù)后中藥干預(yù)

2.3.1 早期保腎術(shù)后+中藥 汪益民等[15]將60例早期腎癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各30例，2組均行保留腎單位手術(shù)。對(duì)照組患者術(shù)后合理應(yīng)用干擾素等常規(guī)藥物進(jìn)行后期治療，并監(jiān)測(cè)腎功能；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥(藥物組成：生地黃30 g，山藥20 g，山茱萸12 g，白花蛇舌草30 g，紅參30 g，川芎15，桑寄生12 g，鱉甲5 g，黃芪20 g)治療。均6周為1個(gè)療程，共治療1～3個(gè)療程，1年后隨訪。結(jié)果：試驗(yàn)組未發(fā)生惡化者達(dá)93.3%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組66.7%(P<0.05)；試驗(yàn)組患者并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組低，預(yù)后更加良好；在KPS評(píng)分方面，試驗(yàn)組評(píng)分增加值較對(duì)照組高，患者體力恢復(fù)良好(P<0.05)。提示早期腎癌保腎術(shù)后應(yīng)用中藥不僅有利于患者康復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，且遠(yuǎn)期療效好，能明顯提高患者生存質(zhì)量。

2.3.2 根治切除術(shù)后+中藥 張紅等[16]將96例腎癌根治術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各48例。對(duì)照組應(yīng)用IL-2聯(lián)合IFN-α2b治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服六味地黃丸，共治療2個(gè)月。結(jié)果：治療組在改善腎癌根治術(shù)后患者臨床癥狀、提高術(shù)后生活質(zhì)量、減少IL-2和IFN-α2b的不良反應(yīng)、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能方面的效果均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。倪釗等[17]將54例腎癌根治性切除術(shù)后患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各27例。對(duì)照組在術(shù)后第10 d行皮下或肌肉注射INF-α治療，每周3次；試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服中藥(藥物組成：生地黃30 g，熟地黃30 g，黃芪30 g，黃精12 g，炒白術(shù)20 g，山藥20 g，川芎12 g，丹參30 g，桑寄生12 g，山茱萸12 g。女貞子15 g，墨旱蓮15 g，豬苓15 g，茯苓15 g，杜仲12 g)治療，療程2個(gè)月，結(jié)果：試驗(yàn)組患者的行為狀況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，消化道反應(yīng)、流感樣癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等副反應(yīng)率低于對(duì)照組(P<0.05)。張凱等[18]將78例腎癌根治性切除術(shù)后患者隨機(jī)分為治療組48例、對(duì)照組30例。對(duì)照組術(shù)后10 d開始應(yīng)用INF-α肌肉注射或皮下注射，每周3次；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服中藥(藥物組成：黃芪30 g，生地黃30 g，熟地黃30 g，炒白術(shù)20 g，黃精12 g，川芎12 g，山藥20 g，杜仲12 g，桑寄生12 g，丹參30 g，白花蛇舌草30 g，薏苡仁30 g，豬苓15 g，茯苓15 g，山茱萸12 g，墨旱蓮15 g，女貞子15 g)。結(jié)果：治療組流感樣癥狀、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等副作用發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，行為狀況及KPS評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 基礎(chǔ)研究

3.1 單味藥研究 近年來大量體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些單味中藥如白藜蘆、姜黃、薯蕷、槌果藤等，其有效成分能夠抑制腎癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。郭亮等[19]將12.5、25、50、100 μmol/L的白藜蘆醇(Res)作用于腎癌細(xì)胞24 h，并設(shè)空白對(duì)照組。結(jié)果顯示，各濃度的Res對(duì)腎癌細(xì)胞增殖均有明顯的抑制作用，表現(xiàn)為G1期及G2期細(xì)胞比例明顯降低，S期比例明顯升高，與空白對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在12.5 μmol/L濃度時(shí)抑制作用明顯，25 μmol/L濃度時(shí)抑制作用最強(qiáng)，而持續(xù)升高濃度不能提高抑制作用。李鑫等[20]將20例根治性腎癌切除標(biāo)本的腎癌組織和相對(duì)應(yīng)的癌旁正常組織用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法檢測(cè)N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶14(pp-GaINAc-T14)mRNA的表達(dá)，用四甲基偶氮唑鹽(MTT)比色法觀察冬凌草甲素對(duì)該細(xì)胞系(786-O人腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞系)的抑制殺傷效果。結(jié)果：冬凌草甲素作用于786-O細(xì)胞后，細(xì)胞中pp-GaINAc-T14表達(dá)較空白對(duì)照組24 h下降15.98%，48 h下降44.30%，72 h下降58.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；16 μmol/L冬凌草甲素的抑制率明顯高于8 μmol/L(P<0.05)，最高可達(dá)90%以上。提示冬凌草甲素可抑制腎癌細(xì)胞的增殖，并隨著其劑量的增加和作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其抑制作用逐漸增強(qiáng)，呈明顯的時(shí)間、劑量依賴性。李建文等[21]從姜黃根莖中提取姜黃素，并將不同濃度的姜黃素作用于人腎癌786-O細(xì)胞24、48、72 h，應(yīng)用MTT比色法檢測(cè)姜黃素對(duì)人腎癌786-O細(xì)胞增殖的抑制率，流式細(xì)胞株檢測(cè)姜黃素誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡率，免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)姜黃素對(duì)786-O細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)表達(dá)的影響。結(jié)果：姜黃素對(duì)人腎癌786-O細(xì)胞有明顯的抑制作用，可引起細(xì)胞凋亡，并存在劑量和時(shí)間依賴，不同濃度的姜黃素作用細(xì)胞48 h后，HIF-1α和XIAP表達(dá)量下降。張廣獻(xiàn)等[22]研究發(fā)現(xiàn)，體外較低濃度的薯蕷皂苷(Dioscin，Dio)能夠有效促進(jìn)人腎癌786-O細(xì)胞縫隙連接(Gap junction，GJ)功能，且具有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，但Dio促進(jìn)GJ的機(jī)制并不是通過上調(diào)連接蛋白43(Cx43)、Cx32和Cx26的表達(dá)途徑。林海等[23]將不同濃度的槌果藤與腎癌細(xì)胞共同培養(yǎng)，利用MTT比色法、Transwell小室、Western Blot法檢測(cè)槌果藤對(duì)腎癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移能力以及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、雷帕霉素靶蛋白P(p-mTOR)表達(dá)的影響。結(jié)果：槌果藤可顯著抑制腎癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，并呈時(shí)間和濃度依賴性，10、20、40 μg/mL濃度的槌果藤可顯著下調(diào)p-mTOR表達(dá)水平，但對(duì)mTOR表達(dá)無影響。

3.2 復(fù)方研究 王軍起等[24]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥紫金龍含藥血清可使腎癌ketr-3細(xì)胞產(chǎn)生凋亡小體，有效抑制細(xì)胞體外增殖，作用與劑量及作用時(shí)間呈依賴關(guān)系。王毅東等[25]、趙文兵[26]等發(fā)現(xiàn)，益氣活血解毒方(主要藥物為莪術(shù)、白芍、龍葵等)既可調(diào)節(jié)腎癌小鼠免疫功能，同時(shí)體外研究亦證明其對(duì)腎癌細(xì)胞具有抑制作用，作用機(jī)制包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞多藥耐藥，抑制腫瘤新生血管生成，這對(duì)防止腎癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有重要意義。

4 小結(jié)與展望

腎癌是一種進(jìn)展快、預(yù)后差、生存期短的疾病。西醫(yī)治療手段有限，且毒副作用大，易引起白細(xì)胞下降、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、機(jī)體免疫力下降及心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)。中醫(yī)從整體觀和辨證論治的角度出發(fā)，認(rèn)為腎癌是腎氣虧虛、邪毒內(nèi)聚所致；運(yùn)用中醫(yī)藥治療可以提升正氣，穩(wěn)固癌灶，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而達(dá)到提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期的目的。雖然目前中醫(yī)藥臨床及相關(guān)基礎(chǔ)研究尚有一些不足之處，但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\療程序的出現(xiàn)，更多客觀的試驗(yàn)報(bào)道以及中醫(yī)其他傳統(tǒng)特色療法的補(bǔ)充，中醫(yī)藥治療腎癌的臨床療效優(yōu)勢(shì)會(huì)更加明顯。

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(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.039

※ 項(xiàng)目來源：北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(編號(hào)：JJ2011-78)；北京市科技計(jì)劃首都臨床特色應(yīng)用研究(編號(hào)：Z14107002514161)；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院育才人才培養(yǎng)計(jì)劃；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院“名醫(yī)名家傳承”項(xiàng)目(編號(hào)：CM20141002)

呂雙喜(1990—)，男，學(xué)士，碩士研究生在讀。研究方向：中醫(yī)外科學(xué)(泌尿外科疾病方向)。

R730.26

A

1002-2619(2017)03-0473-04

2016-08-04)

△ 通訊作者：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院泌尿外科，北京 100091

1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院泌尿外科，北京 100091