雙膦酸鹽相關性頜骨壞死

潘劍 王杞章 劉濟遠

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科（四川大學），成都 610041

雙膦酸鹽相關性頜骨壞死

潘劍 王杞章 劉濟遠

口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科（四川大學），成都 610041

雙膦酸鹽類（BPs）藥物是一種強有力的骨吸收抑制劑，已廣泛應用于臨床治療中。近年來，有關雙膦酸鹽相關性骨壞死（BRONJ）的報道日漸增多，該病臨床上以骨面裸露、死骨形成、疼痛、口臭等為特征。由于目前發(fā)病機理不明確，臨床上尚無完全有效的治療方法，因此BRONJ的預防十分重要。本文就BRONJ的發(fā)病機制、危險因素、臨床特征、治療預后等方面的研究現(xiàn)狀進行闡述，以期為臨床提供幫助。

雙膦酸鹽； 頜骨； 骨壞死

雙膦酸鹽類（bisphosphonates，BPs）藥物是一種強有力的破骨細胞抑制劑，臨床上被廣泛應用于預防或治療由破骨細胞活性增強所致的各種骨質(zhì)降解類疾病，如骨質(zhì)疏松癥、Paget’s病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及腫瘤源性高鈣血癥等。近年來，BPs也開始用于治療一些口腔疾病，如應用于牙周炎，可改善牙周病狀況并促進骨的再生和礦化[1]，也有記載將其應用于種植牙治療[2]。目前臨床上BPs常用的是第二、三代，如唑來膦酸、阿侖膦酸、帕米膦酸等。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws，BRONJ）作為使用BPs藥物引起的嚴重不良反應，由口腔科醫(yī)生Marx[3]2003年首次報道。隨后，國內(nèi)外的BRONJ病例報道逐漸增多。根據(jù)美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons， AAOMS）確立的BRONJ診斷標準，可定義BRONJ為：口腔頜面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受過BPs藥物治療但無頭頸部放療史[4]。該病發(fā)病率雖低，但由于嚴重的臨床表現(xiàn)，并且尚無有效根治方法，近年來受到越來越多學者的關注。

值得注意的是，根據(jù)現(xiàn)有的文獻報道，BRONJ只發(fā)生在頜骨，尚未發(fā)生在其他骨。這使得眾多學者對BRONJ的發(fā)病機理產(chǎn)生濃厚興趣。目前學者們認為有以下幾個原因[5-6]：1）牙槽骨生長周期極快，BPs作為破骨細胞抑制劑，可以明顯影響牙槽骨更替周期；2）頜骨通過牙、牙周膜等直接暴露于外環(huán)境中，易受到細菌感染等；3）由于牙、咀嚼肌等的存在，頜骨不斷承受著微創(chuàng)傷。

1 病因及危險因素

BRONJ的病因比較明確，即因治療疾?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等）而使用BPs藥物所導致，實質(zhì)為使用該類藥物而產(chǎn)生的一種并發(fā)癥。

BRONJ的危險因素眾多，可分為全身及局部危險因素。全身性的危險因素包括惡性腫瘤、全身放化療、大劑量長療程使用BPs藥物、類固醇激素的使用以及抗血管再生藥物治療、糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒及營養(yǎng)狀況等。不同種類不同劑型的BPs也有差別，Bonacina等[7]認為注射大劑量唑來膦酸與BRONJ的發(fā)病密切相關。Fliefel等[6]對4 879例文獻中報道的BRONJ患者進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)其中83.2%均接受靜脈注射BPs。Beninati等[8]也得出類似的結果，在51名患者中有90%接受靜脈注射BPs。然而這不代表可以忽視口服BPs的影響，AAOMS認為持續(xù)口服BPs超36個月可增加患BRONJ的風險[5]。據(jù)統(tǒng)計[4]，靜脈給予BPs患者累積發(fā)病率為0.8%～12%，口服BPs為0.01%～0.06%，而接受過口內(nèi)有創(chuàng)治療的患者發(fā)病率可以提高0.07%～0.34%。使用不同種類BPs發(fā)生BRONJ的情況也不同。含氮BPs較非含氮BPs對骨和血管的作用更強大[6]，因此也更易導致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑來膦酸平均（21±10.6）月發(fā)病，明顯快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月[9]。

局部危險因素有拔牙等牙科手術史、口腔炎癥、感染、口腔衛(wèi)生不良等。Beninati等[8]的研究結果顯示，51名患者中61%有侵入性的牙科操作，拔牙占53%。Tardast等[10]對46位BRONJ患者進行研究，結果表明61%患者近期有拔牙史，76%患者近期服用過類固醇激素。Hinson等[11]對814名BRONJ患者的統(tǒng)計結果表明，81.8%患者為腫瘤患者，81.6%患者近期有牙科手術史，63.7%患者正在化療，52.3%在使用類固醇激素，30.8%為吸煙患者，27.9%患有糖尿病。雖然文獻記載的BRONJ發(fā)病危險因素有很多種，但各危險因素的作用大小仍存在爭議。Nisi等[12]認為高BPs攝入量、吸煙、類固醇激素的使用、頜骨損傷易導致更嚴重的BRONJ。而Kim等[13]則認為年齡、種族、吸煙、肥胖、惡性腫瘤、口腔衛(wèi)生不良等危險因素對BRONJ的發(fā)生影響較小。

2 發(fā)病機制

BRONJ的確切發(fā)病機制尚不清楚，可能的發(fā)病機制包括破骨細胞功能障礙、微血管栓塞、細菌感染、牙科疾患及口腔外科手術、直接組織毒性、免疫功能異常等；也可能為多種機制協(xié)同作用，共同形成發(fā)病的微環(huán)境，導致BRONJ發(fā)生。

2.1 破骨細胞功能障礙學說

正常情況下，破骨細胞行使生理性骨吸收的功能，與成骨細胞協(xié)同作用，在骨骼的形成和發(fā)育過程中具有重要意義。而在BRONJ患者中，BPs可以抑制破骨細胞功能，導致骨吸收、骨轉(zhuǎn)化障礙，最終發(fā)生骨壞死。首先，BPs可以改變破骨細胞形態(tài)及黏附性，Colucci等[14]對從骨腫瘤巨細胞提取出的破骨細胞樣細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)使用阿倫膦酸的實驗組與未使用阿倫膦酸的對照組相比，實驗組對骨的黏附性降低50%。Fleisch[15]認為BPs可以阻止破骨細胞皺褶緣的形成。其次，BPs抑制了破骨前體細胞到破骨細胞的分化，增加了破骨細胞的凋亡[16]。再次，BPs也可以影響酶的活性，David等[17]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)BPs藥物，尤其是替魯膦酸，可以抑制破骨細胞V型質(zhì)子泵，影響破骨細胞的骨吸收功能。此外，F(xiàn)leisch[15]指出多數(shù)BPs可抑制酪氨酸磷酸酯酶。最后，BPs還可以影響成骨細胞活性，從而改變破骨細胞—成骨細胞軸平衡，正常的頜骨吸收重建功能被抑制。Viereck等[18]通過實驗發(fā)現(xiàn)唑來膦酸和帕米膦酸可以通過影響成骨細胞，增加骨保護蛋白（osteoprotegerin，OPG）的合成，OPG可以中和核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的作用，后者在破骨細胞的形成與活化過程中起著至關重要的作用。Mackie等[19]通過大鼠體外實驗，證實BPs可使RANKL的表達量下降。Rogers等[20]則從分子角度闡述了BPs的破骨細胞抑制機理，認為含氮BPs與非含氮BPs的機理有所不同。前者通過抑制破骨細胞甲戊二羥酸途徑，阻止小G蛋白信號轉(zhuǎn)導蛋白的異戊烯化，影響破骨細胞功能。而后者的機理則與破骨細胞毒性代謝產(chǎn)物的形成以及酶的抑制有關。最新的研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥作為RANKL的抑制劑，也可以導致BRONJ的發(fā)生，印證了上述破骨細胞功能障礙學說的分子機理。

然而，Weinstein等[23]觀察絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性口服3年阿倫膦酸治療后得出了不同的結論。研究結果發(fā)現(xiàn)，應用阿倫膦酸后破骨細胞的數(shù)量增加了2.6倍，且與藥物用量呈正相關，其中27%為巨大破骨細胞。停藥1年后仍能夠在體內(nèi)找到巨大破骨細胞。因此認為長期應用雙膦酸鹽能起到促進破骨細胞生長的作用。

2.2 微血管栓塞學說

BPs還具有潛在的抗血管生成活性。良好的血供對于骨骼的平衡與穩(wěn)定至關重要，BPs可以通過抗血管活性，改變骨的血流供應，導致骨壞死的發(fā)生。有報道發(fā)現(xiàn)，Paget’s病患者接受BPs治療之后，其骨髓內(nèi)的血管數(shù)量明顯減少[24]。也有文獻[25-26]記載BRONJ患者壞死骨組織附近的腫瘤血管標志物CD-105量下降，反映了BPs的抗血管效應。Ferretti等[27]對18名已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者展開研究，發(fā)現(xiàn)初次注射唑來膦酸48 h后，患者的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelium growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（basic fi broblast growth factor，bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2等循環(huán)水平顯著下降，說明唑來膦酸具有抗血管生成活性，這種特性可能是導致下頜骨壞死發(fā)生的重要因素。另有研究[28]證明唑來膦酸可以抑制MMP-9的活性。Tang等[26]認為BPs（包括非含氮BPs）在體內(nèi)外均可以抑制胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1介導的缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及VEGF信號通路，進而抑制血管生成。Wood等[29]通過體外試驗發(fā)現(xiàn)唑來膦酸還可以抑制血管內(nèi)皮細胞增生、改變內(nèi)皮細胞的黏附與轉(zhuǎn)移性能等。這些結論集中在一起說明BPs藥物能夠通過多種途徑抑制血管生成。這種抗血管活性在抑制腫瘤增殖和控制腫瘤患者病情的同時也增加了患BRONJ的風險。

2.3 細菌感染學說

學者們也越來越重視細菌感染在BRONJ發(fā)病過程中的地位。Tsurushima等[30]發(fā)現(xiàn)，給注射唑來膦酸的大鼠接種放線菌后，形成的死骨較對照組范圍更大。根據(jù)文獻報道[11]，顯微鏡下觀察BRONJ壞死組織中有68.8%病例檢測出有放線菌感染，54.7%檢測出鏈球菌感染，為最常見的兩種病原菌。其他被檢測出的細菌還包括假絲酵母菌、葡萄球菌、克雷白氏桿菌、埃肯菌、嗜血桿菌、梭桿菌、埃希氏菌等。Wei等[31]的試驗研究檢測出鏈球菌為最常見的病原菌（29%），而非放線菌。以上結論均證明了細菌在BRONJ發(fā)生中的重要作用。Rasmusson等[32]認為細菌感染是BRONJ發(fā)生必不可少的條件，故該病應該被稱為雙膦酸鹽相關性頜骨骨髓炎（bisphosphonate associated osteomyelitis of the jaw）更為貼切，但是仍然有BRONJ病例未檢測到細菌感染，這與該假說相矛盾。盡管放線菌在BRONJ病變組織中的檢出率波動較大（39%～100%）[33-34]，但根據(jù)De Ceulaer等[35]得出的結論，放線菌在大多數(shù)BRONJ患者損傷組織中檢測出來，且BRONJ與放線菌頜骨骨髓炎的病理表現(xiàn)很相似，以及針對放線菌的抗菌治療可以有效緩解BRONJ病情等，基于這些因素，提出BRONJ實際為BPs介導的放線菌頜骨骨髓炎這一假說。

細菌感染學說的爭議在于，尚無法確定是因為BPs首先抑制破骨細胞功能導致了頜骨壞死，隨后才發(fā)生細菌感染；還是BPs的直接組織毒性，或口腔有創(chuàng)操作破壞了口腔黏膜，先發(fā)生了細菌侵入感染，再導致頜骨壞死[34]。為此，還需要更多實驗研究驗證細菌在BRONJ發(fā)病中的作用，以及多種病原菌的相互作用對BRONJ的影響等。

2.4 “口源性”因素

除此之外，口腔外科操作及疾患普遍被認為是BRONJ發(fā)病的危險因素。而至今還沒有臨床病例報道過BRONJ發(fā)生在除頜骨外其他骨骼，這也說明頜骨可能構成了BRONJ發(fā)病的獨特環(huán)境。除少數(shù)早期發(fā)表的文獻報道BRONJ有較高的自發(fā)發(fā)病率，如Bagan等[36]記載的20個病例中45%BRONJ為自發(fā)發(fā)生。多數(shù)患者在服用BPs期間接受過拔牙、種植手術、不良修復體，或是罹患根尖周或牙周疾病等。Niibe等[21]發(fā)現(xiàn)除活動義齒外，不良的烤瓷橋橋體下方也可以發(fā)生BRONJ，這可能與橋體下方衛(wèi)生不良或拔牙創(chuàng)未愈合有關。而Krimmel等[9]通過對BRONJ患者的研究，發(fā)現(xiàn)齲失補指數(shù)（DMFT）作為間接反映口腔牙體健康的指數(shù)，也與BRONJ的發(fā)病有關。當DMFT>20時，發(fā)生BRONJ的時間（使用BPs 14.4月±2.8月）明顯快于DMFT<20時的發(fā)病時間（使用BPs 39.7月±1.1月），而廣泛性牙周炎的存在與否與BRONJ發(fā)病進程無關。Pichardo等[37]調(diào)查研究的45名BRONJ中沒有患者為自發(fā)發(fā)病，44名患者均被認為是牙科疾患或操作導致的，只有1名患者病因不明確。Fliefel等[6]對3 198個病例進行統(tǒng)計，僅有14.8%為自發(fā)發(fā)病。Beninati等[8]認為超過90%BRONJ患者都由口腔問題繼發(fā)發(fā)生，完全自然發(fā)病的很少。正是由于大多數(shù)患者都接受過口腔外科操作或存在牙科疾患，故本文將這一危險因素納入發(fā)病機制，認為“口源性”因素協(xié)同其他機制，共同導致BRONJ的發(fā)生。

2.5 其他

全身性的免疫功能紊亂也可能與BRONJ發(fā)病有關。Kalyan等[38]研究發(fā)現(xiàn)BRONJ患者較單純暴露于BPs但未患BRONJ的受試者相比，與免疫功能相關的基因如RANK、FGF9、AHR等的表達量明顯降低。故認為免疫功能下降與BRONJ發(fā)病有關，推測可能是免疫異常增加了口腔的細菌易感性，協(xié)同細菌感染機制，共同導致BRONJ的發(fā)生。然而，免疫功能紊亂的確切原因還無從得知，可能因為長期暴露于BPs環(huán)境中所致，也可為患者罹患的疾病如惡性腫瘤導致。此外，化療藥物、糖皮質(zhì)激素也均有免疫功能抑制的作用。Wolf等[39]也通過體外試驗，發(fā)現(xiàn)治療劑量的唑來膦酸可以通過影響樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞等抑制免疫功能。如損害脂多糖介導的核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）活化來影響樹突狀細胞分化，損害巨噬細胞的噬菌性等。這些研究結果提示不應忽略全身免疫狀況對BRONJ的影響，許多患者因為有腫瘤、放化療、激素使用病史而導致免疫功能異常，在治療BRONJ口腔局部病變的同時，應該加強對患者全身狀況的控制。

另外，Reid[40-41]通過臨床表現(xiàn)入手，認為之所以BRONJ病變均有軟組織缺損、骨面裸露，是因為BPs具有直接細胞毒性作用，即BPs可以直接破壞口腔軟組織或使拔牙創(chuàng)等不愈合，再繼發(fā)感染，協(xié)同細菌感染機制導致BRONJ的發(fā)生。故Reid建議BRONJ患者要及時停止使用BPs，應用抗BPs毒性的藥物治療BRONJ，同時也要重視抗感染治療。

3 臨床特征

BRONJ多發(fā)生于藥物使用過程中或使用后，中老年女性患者相對多見，可能因為絕經(jīng)后女性更易患骨質(zhì)疏松癥、類風濕關節(jié)炎等需要BPs治療的疾病。BRONJ經(jīng)常發(fā)生在下頜骨（約2/3以上），也可發(fā)生于上頜骨（約1/4）或上下頜骨同時累及。但現(xiàn)有的實驗數(shù)據(jù)表明，上頜骨BRONJ病變通常更為嚴重[12]。BRONJ病變多發(fā)生于拔牙或種植牙等口腔外科操作后，少數(shù)病例為自發(fā)。BRONJ的臨床表現(xiàn)與放射性頜骨壞死類似，患者可能長期無明顯癥狀，也可表現(xiàn)為頜骨疼痛或骨面裸露。典型的臨床表現(xiàn)包括疼痛、骨面裸露、軟組織腫脹、感染、牙齒松動、溢膿、瘺管形成。也可見骨面暴露但不伴感染癥狀的病例。其他癥狀還包括牙關緊閉、口臭、復發(fā)性膿腫、上頜竇炎、口腔上頜竇瘺等。當壓迫周圍神經(jīng)時，可出現(xiàn)劇烈的頜骨疼痛或麻木，病情嚴重者甚至出現(xiàn)病理性骨折。根據(jù)Beninati等[8]對51名BRONJ患者的調(diào)查，出現(xiàn)骨面暴露的病例占85%，有瘺管但無骨面暴露的占15%，出現(xiàn)疼痛的患者占39%，8%的患者出現(xiàn)牙關緊閉癥狀，2%患者出現(xiàn)皮膚感覺異常。Ikeda等[42]報道了4名上頜骨BRONJ患者并發(fā)鼻竇炎癥狀，如鼻阻塞、鼻瘺等，這些鼻部癥狀可用來輔助診斷上頜骨BRONJ。宋愛梅等[43]報道過BRONJ患者除有頜骨裸露壞死表現(xiàn)外，還可表現(xiàn)為下前牙區(qū)反復多發(fā)性牙周膿腫（唇舌側(cè)牙齦紅腫，溢膿，肉芽樣增生），極易與牙周炎導致的牙周膿腫混淆，臨床上需重視鑒別診斷。Mishima等[44]報道了1例罕見病例，1名同時患有甲氨蝶呤相關性淋巴組織增生疾患的BRONJ患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)為頦部麻木。這類不典型的臨床表現(xiàn)給BRONJ的診斷帶來了困難，進而影響疾病的治療。更多對BRONJ疑難病例的歸納與總結能夠加深臨床醫(yī)師們對疾病的認識，避免貽誤病情。

美國骨礦鹽研究學會（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）特別工作組推薦將影像學表現(xiàn)也納入BRONJ診斷標準，便于判斷疾病的嚴重程度并制定相應的治療計劃[45]。臨床上常使用BRONJ的影像學檢測方法包括全景片、CT、MRI等。全景片可初步、快速地診斷BRONJ，但是如果想準確地判斷骨壞死的程度和范圍，仍需要使用CT或MRI檢查。Chiandussi等[46]認為99Tcm-MDP三維骨掃描可以檢測到早期骨壞死。BRONJ的影像學表現(xiàn)各異，據(jù)文獻[46]報道，對BRONJ的影像學表現(xiàn)多描述為溶骨性骨質(zhì)破壞、死骨形成等。而Phal等[47]的研究結果表明BRONJ主要表現(xiàn)為不同程度的骨質(zhì)硬化，輕癥者可只表現(xiàn)為硬骨板增厚，也可累及牙槽窩邊緣，嚴重者則表現(xiàn)為廣泛的全層硬化。除了骨質(zhì)硬化，常見的影像學表現(xiàn)還包括拔牙創(chuàng)不愈合、根尖周陰影、牙周膜間隙增寬、骨質(zhì)溶解破壞、死骨形成、骨膜增生等。根據(jù)Beninati等[8]對2004—2009年51名患者的調(diào)查顯示，32%影像學表現(xiàn)為骨蟲蝕狀吸收，24%表現(xiàn)為皮質(zhì)骨溶解，18%骨質(zhì)溶解深達髓質(zhì)，12%顯示拔牙創(chuàng)不愈，2%出現(xiàn)死骨，另有12%無明顯影像學表現(xiàn)，未見明顯的骨質(zhì)硬化影像學表現(xiàn)?？梢夿RONJ影像學是否經(jīng)常表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化仍存在分歧。

臨床上并不經(jīng)常對BRONJ進行病理學檢查。一是因為對壞死組織進行活檢屬于有創(chuàng)操作，留下創(chuàng)口不易愈合，還容易造成繼發(fā)感染，加重患者病情。二是往往通過臨床表現(xiàn)、病史以及影像學表現(xiàn)等就可以做出診斷。因此臨床上只有考慮腫瘤有頜骨轉(zhuǎn)移時才行活檢。BRONJ的病理學主要表現(xiàn)為骨質(zhì)壞死，破骨細胞減少，Howship陷窩缺失，中性粒細胞等多種炎細胞浸潤等[48-49]。也有文獻[50]報告稱未發(fā)現(xiàn)明顯的炎細胞浸潤。研究[49]發(fā)現(xiàn)血管管腔閉塞只在少于1/3的病例中被檢測到。

4 治療

目前臨床上BRONJ的治療手段多種多樣，但尚缺乏理想有效的治療方法。治療方法大體分為保守治療及手術治療兩種。又可細分為保守治療，微創(chuàng)手術治療（清創(chuàng)術、死骨切除術），傳統(tǒng)手術治療（頜骨切除術等），以及眾多新型治療方法，如激光治療、臭氧治療、高壓氧療、生長因子治療、特立帕肽（重組人甲狀旁腺激素）、熒光介導骨切除術等[6]。由于尚無公認的判斷BRONJ治療成功的標準[51-52]，BRONJ的治療方法也沒有完全統(tǒng)一。如果將控制病情、消除癥狀、提高生活質(zhì)量作為治療標準，醫(yī)師們可能會更傾向于保守治療；而將徹底達到臨床愈合，黏膜完整作為治療標準，則醫(yī)師們往往采取手術治療。臨床上多數(shù)BRONJ患者同時伴有營養(yǎng)不良、體質(zhì)虛弱，因此保守的全身支持治療必不可少。手術治療由于可能無法徹底清除壞死組織，并使毗鄰骨更多的暴露出來，導致骨壞死進一步惡化，臨床選擇需慎重。

AAOMS將BRONJ分為4期[53]，具體如下。0期：無死骨，且無明顯影像學表現(xiàn)及臨床癥狀；1期：檢測到死骨或可探及骨面的瘺管，無明顯臨床癥狀，無感染表現(xiàn)；2期：死骨或可探及骨面的瘺管出現(xiàn)并伴有感染癥狀，表現(xiàn)為病變區(qū)疼痛、紅斑，伴或不伴有溢膿；3期：死骨或可探及骨面的瘺管出現(xiàn)并伴疼痛、感染，并至少包括1種表現(xiàn)（病理性骨折、口外瘺管、口鼻或口腔上頜竇通連、下頜骨下緣或竇底骨質(zhì)溶解破壞等）。AAOMS針對BRONJ不同階段分別給予了不同的治療建議[4]：1、2期BRONJ患者的治療主要是保守治療，目的在于阻止病變進展，防止由慢性感染引起的并發(fā)癥發(fā)生。具體處理包括對死骨的保守性清創(chuàng)、局部使用聚乙烯酮碘溶液沖洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治療、消除疼痛等。只有3期的BRONJ才考慮行手術治療，手術治療的目的是徹底清除死骨。根據(jù)壞死范圍，手術治療包括死骨刮除術及擴大切除術等。當患者出現(xiàn)下頜骨病理性骨折時，需要行下頜骨部分切除重建術。

Beninati等[8]的研究結果證實了保守治療對BRONJ患者的重要性，在經(jīng)過治療后的64處BRONJ病變有30%（19處）最終痊愈，而這19處病變有74%（14處）采取保守治療（包括對死骨的保守性清創(chuàng)）。Van den Wyngaert等[54]的研究結果相似，53%的BRONJ病例在接受保守治療后病變處的黏膜完全愈合，37%病情穩(wěn)定。

Ikeda等[42]對BRONJ患者病變組織進行細菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)致病菌對常規(guī)抗生素廣泛耐藥，但所有細菌均對西他沙星敏感。試驗中20名患者全部接受西他沙星，4周后根據(jù)患者病情接受不同程度的手術治療，最終19名患者癥狀明顯緩解或痊愈。因此建議所有骨面暴露或有口內(nèi)外瘺管的患者都使用西他沙星，可以有效地控制感染，促進愈合。

但仍有許多學者認為單純保守治療效果不理想，應該結合手術治療[10]。Holzinger等[55]的研究顯示，88位BRONJ患者接受外科治療后病情緩解，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分別占其中的19%、56%、25%。有59%患者手術治療后口腔黏膜完全恢復健康，其他患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病變分別占19%、13%、8%。這組數(shù)據(jù)表明外科治療可以不同程度地改善患者病情，是治療BRONJ的一種有效手段。該研究也發(fā)現(xiàn)，自發(fā)發(fā)生的BRONJ術后恢復最好，由拔牙、不良修復體繼發(fā)的BRONJ術后恢復次之，預后最差為種植體植入后發(fā)生的BRONJ；罹患惡性腫瘤、發(fā)生在上頜的BRONJ預后也不佳。這說明不同個體對手術治療的反應不同，所以臨床上應該結合患者的自身條件，決定是否采取手術治療。

除保守治療及手術治療外，近年來還出現(xiàn)了高壓氧療、激光治療、臭氧治療等新型治療方式。高壓氧療被認為是一種有效的輔助治療手段，可以促進傷口愈合，減輕炎性水腫，活化干細胞，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)化等[56]。近期研究[57-58]發(fā)現(xiàn)，高壓氧療可以產(chǎn)生活性氧和活性氮，是影響傷口愈合的重要因素。有文獻報道稱低強度激光治療可以有效地緩解疼痛、水腫、溢膿、瘺管等臨床表現(xiàn)，推測止痛的機理可能是促進內(nèi)啡肽生成，也可能與活化巨噬細胞抗炎作用、減輕局部水腫有關[58]。但現(xiàn)在尚未明確適用于各期BRONJ的激光治療具體強度是多少，還需開展更多有關于個體化激光治療的研究。

5 預防

由于目前BRONJ缺乏有效的治療措施，因此，預防BRONJ的發(fā)生顯得尤為重要。對于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等患者來說，BPs治療仍不可替代，因此建議患者在BPs治療前及過程中定期接受口腔科檢查，拔牙等口腔操作應在BPs治療前完成，拔牙后應等待至少4～6周，骨質(zhì)基本愈合后再行BPs治療[59]。更為重要的是，患者應該自覺維護口腔衛(wèi)生，樹立良好的口腔衛(wèi)生觀念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治療過程中需要接受拔牙或其他口腔科手術，應該考慮暫停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌藥物，拔牙時采用微創(chuàng)拔牙技術等。Abtahi等[60]對應用BPs的大鼠展開研究，發(fā)現(xiàn)拔牙后即刻用黏骨膜瓣覆蓋拔牙創(chuàng)可以有效地防止BRONJ發(fā)生。此外，臨床醫(yī)生也需慎重選擇BPs的種類、劑量、劑型、療程等。盡量選用非含氮低效能的BPs藥物，盡量避免靜脈給藥，盡量避免聯(lián)合使用兩種以上的BPs等。由于BPs類藥物半衰期長，停藥一段時間后仍可發(fā)生頜骨壞死，故治療結束后口腔定期隨訪也很重要?；颊叩娜頎顩r也應被給予足夠的重視，使用BPs前應盡量改善患者的全身狀況，同時減少免疫抑制劑、抗血管生成藥物的使用等。

6 總結

雖然目前BRONJ發(fā)病率很低，但是一旦發(fā)生，患者往往會有嚴重的臨床表現(xiàn)，極度影響患者生活質(zhì)量。加之發(fā)病機理不明確，給BRONJ的治療帶來困難，因此近年來BRONJ受到學者的廣泛關注。

自從BRONJ被報道后，越來越多的文獻研究該病的發(fā)病機制。破骨細胞功能抑制、微血管栓塞、細菌感染機制被多數(shù)學者認可，但尚沒有研究明確究竟哪一機制占主導作用，或是共同作用導致發(fā)病。本文除了論證這些機制外，還將口腔操作或疾患這一危險因素——“口源性”因素納入發(fā)病機制。因為迄今為止臨床病例報道過的BRONJ均發(fā)生在頜骨，且大多數(shù)患者患病前都接受過口腔操作，如拔牙、植入種植體、不良修復體等，或患有口腔疾患，口腔可能是BRONJ發(fā)病的特異性環(huán)境。多數(shù)學者認為口腔操作或疾患為細菌提供了通路，從而導致BRONJ發(fā)生。對“口源性”機制的確切作用及與其他發(fā)病機制的相互關系的研究具有深遠意義，可為BRONJ的防治開辟新的方向。另外，筆者認為還需要進行一系列動物實驗，研究牙齒的存在與BRONJ發(fā)病的關系，明確能否將“口源性”發(fā)病機制這一大范圍縮窄為“牙源性”發(fā)病機制。

根據(jù)大量病例報道，BRONJ的臨床表現(xiàn)與放射性頜骨壞死類似，多數(shù)病例沒有特異性，但也有少數(shù)報道發(fā)現(xiàn)一些并不常見的臨床表現(xiàn)如牙周膿腫、頦部麻木。因此臨床上不能忽略這些罕見的表現(xiàn)，要重視對使用BPs的人群進行定期口腔檢查，避免貽誤病情。而BRONJ的診斷，也不能僅僅局限于經(jīng)驗性的臨床診斷，必要時要結合影像學檢查，甚至病理檢查做出正確的診斷。

目前臨床上BRONJ的治療主要分為保守治療和手術治療，學者對于采取何種治療方法仍有較大分歧，雖然AAOMS認為大多數(shù)病例應該使用保守治療，但越來越多的文獻報道手術治療有較高的治愈率。筆者認為是否采取手術治療應該結合危險因素，即采用個性化治療方式，評估患者整體情況后決定治療方案。如果BRONJ患者同時患有惡性腫瘤，或是口腔有嚴重的牙科操作創(chuàng)傷、免疫力較差等，考慮到患者手術治療預后較差，建議采取保守治療，達到消除患者疼痛，維持生活質(zhì)量的目的。因為目前尚無理想的治療方法，因此BRONJ的預防顯得尤為重要。由此可見，從發(fā)病機制及危險因素等方面開展更多的研究對BRONJ的治療和預防具有十分重要的臨床指導意義。

[1] 趙蕾, 吳亞菲. 雙磷酸鹽類藥物用于牙周炎治療的研究進展[J]. 牙體牙髓牙周病學雜志, 2006, 16(6):355-359.

Zhao L, Wu YF. Review of the research of bisphosphonates in the management of periodontitis[J]. Chin J Conserv Dent, 2006, 16(6):355-359.

[2] Abtahi J, Tengvall P, Aspenberg P. Bisphosphonate coating might improve fi xation of dental implants in the maxilla: a pilot study[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2010, 39(7):673-677.

[3] Marx RE. Pamidronate(Aredia) and zoledronate(Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic [J]. J Oral Maxillofac Surg, 2003, 61(9):1115-1117.

[4] Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw—2009 update[J]. Aust Endod, 2009, 35(3):119-130.

[5] Mcleod NM, Brennan PA, Ruggiero SL. Bisphosphonate osteonecrosis of the jaw: a historical and contemporary review [J]. Surgeon, 2012, 10(1):36-42.

[6] Fliefel R, Tr?ltzsch M, Kühnisch J, et al. Treatment strategies and outcomes of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) with characterization of patients: a systematic review[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2015, 44(5):568-585.

[7] Bonacina R, Mariani U, Villa F, et al. Preventive strategies and clinical implications for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a review of 282 patients[J]. J Can Dent Assoc, 2011, 77:b147.

[8] Beninati F, Pruneti R, Ficarra G. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ)[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 2013, 18(5):e752-e758.

[9] Krimmel M, Ripperger J, Hairass M, et al. Does dental and oral health infl uence the development and course of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ)[J]. Oral Maxillofac Surg, 2014, 18(2):213-218.

[10] Tardast A, Sj?man R, L?es S, et al. Bisphosphonate associated osteomyelitis of the jaw in patients with bony exposure: prevention, a new way of thinking[J]. J Applied Oral Sci, 2015, 23(3):310-314.

[11] Hinson AM, Smith CW, Siegel ER, et al. Is bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw an infection? A histological and microbiological ten-year summary[J]. Int J Dent, 2014, 2014:452737.

[12] Nisi M, La Ferla F, Karapetsa D, et al. Risk factors infl uen-cing BRONJ staging in patients receiving intravenous bisphosphonates: a multivariate analysis[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2015, 44(5):586-591.

[13] Kim JH, Ko YJ, Kim JY, et al. Genetic investigation of bisphosphonate-related osteonecrosis of jaw (BRONJ) via whole exome sequencing and bioinformatics[J]. PLoS ONE, 2015, 10(2):e0118084.

[14] Colucci S, Minielli V, Zambonin G, et al. Alendronate reduces adhesion of human osteoclast-like cells to bone and bone protein-coated surfaces[J]. Calcif Tissue Int, 1998, 63 (3):230-235.

[15] Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action[J]. Endocr Rev, 1998, 97 (1):1371-1381.

[16] Hughes DE, Wright KR, Uy HL, et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo[J]. J Bone Miner Res, 2009, 10(10):1478-1487.

[17] David P, Nguyen H, Barbier A, et al. The bisphosphonate tiludronate is a potent inhibitor of the osteoclast vacuolar H(+)-ATPase[J]. J Bone Miner Res, 1996, 11(10):1498-1507.

[18] Viereck V, Emons G, Lauck V, et al. Bisphosphonates pamidronate and zoledronic acid stimulate osteoprotegerin production by primary human osteoblasts[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2002, 291(3):680-686.

[19] Mackie PS, Fisher JL, Zhou H, et al. Bisphosphonates regulate cell growth and gene expression in the UMR 106-01 clonal rat osteosarcoma cell line[J]. Br J Cancer, 2001, 84 (7):951-958.

[20] Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates[J]. Cancer, 2000, 88(S12):2961-2978.

[21] Niibe K, Ouchi T, Iwasaki R, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with dental prostheses being treated with bisphosphonates or denosumab[J]. J Prosthodont Res, 2015, 59(1): 3-5.

[22] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(35):5132-5139.

[23] Weinstein RS, Roberson PK, Manolagas SC. Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy [J]. N Engl J Med, 2009, 360(1):53-62.

[24] Grey A, Reid IR. Differences between the bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis[J]. Ther Clin Risk Manag, 2006, 2(1):77-86.

[25] Petcu EB, Ivanovski S, Wright RG, et al. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of jaw (BRONJ): an anti-angiogenic side-effect[J]. Diagn Pathol, 2012, 7(1):78.

[26] Tang X, Zhang Q, Shi S, et al. Bisphosphonates suppress insulin-like growth factor 1-induced angiogenesis via the HIF-1alpha/VEGF signaling pathways in human breast cancer cells[J]. Int J Cancer, 2010, 126(1):90-103.

[27] Ferretti G, Fabi A, Carlini P, et al. Zoledronic-acid-induced circulating level modifi cations of angiogenic factors, metalloproteinases and proinfl ammatory cytokines in metastatic breast cancer patients[J]. Oncology, 2005, 69(1):35-43.

[28] Giraudo E, Inoue M, Hanahan D. An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis[J]. J Clin Invest, 2004, 114(5):623-633.

[29] Wood J, Bonjean K, Ruetz S, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302(3):1055-1061.

[30] Tsurushima H, Kokuryo S, Sakaguchi O, et al. Bacterial promotion of bisphosphonate-induced osteonecrosis in Wistar rats[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2013, 42(11):1481-1487.

[31] Wei X, Pushalkar S, Estilo C, et al. Molecular profi ling of oral microbiota in jawbone samples of bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw[J]. Oral Dis, 2012, 18(6): 602-612.

[32] Rasmusson L, Abtahi J. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw: an update on pathophysiology, risk factors, and treatment[J]. Int J Dent, 2014, 2014:471035.

[33] Pigrau-Serrallach C, Cabral-Galeano E, Almirante-Gragera B, et al. Long-term follow-up of jaw osteomyelitis associated with bisphosphonate use in a tertiary-care center[J]. Enferm Infecc Microbiol Clin, 2014, 32(1):18-22.

[34] Anavi-Lev K, Anavi Y, Chaushu G, et al. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws: clinico-pathological investigation and histomorphometric analysis[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2013, 115(5):660-666.

[35] De Ceulaer J, Tacconelli E, Vandecasteele SJ. Actinomyces osteomyelitis in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): the missing link[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33(11):1873-1880.

[36] Bagan JV, Jimenez Y, Murillo J, et al. Jaw osteonecrosis associated with bisphosphonates: multiple exposed areas and its relationship to teeth extractions. Study of 20 cases [J]. Oral Oncol, 2006, 42(3):327-329.

[37] Pichardo SE, Van Merkesteyn JP. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws: spontaneous or dental origin[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2013, 116(3):287-292.

[38] Kalyan S, Wang J, Quabius ES, et al. Systemic immunity shapes the oral microbiome and susceptibility to bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw[J]. J Transl Med, 2015, 13(1):1-13.

[39] Wolf AM, Rumpold H, Tilg H, et al. The effect of zoledronic acid on the function and differentiation of myeloid cells[J]. Haematologica, 2006, 91(9):1165-1171.

[40] Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity[J]. Bone, 2007, 41(3):318-320.

[41] Reid IR. Osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why[J]. Bone, 2009, 44(1):4-10.

[42] Ikeda T, Kuraguchi J, Kogashiwa Y, et al. Successful treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) patients with sitafl oxacin: new strategies for the treatment of BRONJ[J]. Bone, 2015, 73:217-222.

[43] 宋愛梅, 楊丕山, 呂春旭, 等. 以多發(fā)彌漫性牙周膿腫為表現(xiàn)的二膦酸鹽相關頜骨壞死一例[J]. 中華口腔醫(yī)學雜志, 2015, 50(3):164-166.

Song AM, Yang PS, Lü CX, et al. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) -one case report patients with multiple diffuse periodontal abscess[J]. Chin J Stomatol, 2015, 50(3):164-166.

[44] Mishima S, Takahashi K, Tomioka T, et al. Numb chin syndrome as initial manifestation of bisphosphonate-related osteomyelitis of the jaw and methotrexate-associated lymphoproliferative disorders: a rare case[J]. Br J Oral Maxillofac Surg, 2016, 54(1):114-115.

[45] Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research[J]. J Bone Miner Res, 2007, 22(10):1479-1491.

[46] Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, et al. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws[J]. Dentomaxillofac Radiol, 2006, 35(4):236-243.

[47] Phal PM, Myall RW, Assael LA, et al. Imaging fi ndings of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2007, 28(6):1139-1145.

[48] Hansen T, Kunkel M, Weber A, et al. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates-histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis [J]. J Oral Pathol Med, 2006, 35(3):155-160.

[49] Hansen T, Kunkel M, Springer E, et al. Actinomycosis of the jaws-histopathological study of 45 patients shows signifi cant involvement in bisphosphonate-associated osteonecrosis and infected osteoradionecrosis[J]. Virchows Arch, 2007, 451(6):1009-1017.

[50] Marx RE, Tursun R. Suppurative osteomyelitis, bisphosphonate induced osteonecrosis, osteoradionecrosis: a blinded histopathologic comparison and its implications for the mechanism of each disease[J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2012, 41(3):283-289.

[51] Alons K, Kuijpers SC, de Jong E, et al. Treating low- and medium-potency bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws with a protocol for the treatment of chronic suppurative osteomyelitis: report of 7 cases[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2009, 107(2):e1-e7.

[52] Vescovi P, Merigo E, Meleti M, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis (BON) of the jaws: a possible treatment [J]. J Oral Maxillofac Surg, 2006, 64(9):1460-1462.

[53] Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw-2014 update[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2014, 72(10):1938-1956.

[54] Van den Wyngaert T, Claeys T, Huizing MT, et al. Initial experience with conservative treatment in cancer patients with osteonecrosis of the jaw (ONJ) and predictors of outcome[J]. Ann Oncol, 2009, 20(2):331-336.

[55] Holzinger D, Seemann R, Klug C, et al. Long-term success of surgery in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJs)[J]. Oral Oncol, 2013, 49(1):66-70.

[56] Freiberger JJ. Utility of hyperbaric oxygen in treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2009, 67(5 Suppl):96-106.

[57] Boykin JV Jr, Baylis C. Hyperbaric oxygen therapy mediates increased nitric oxide production associated with wound healing: a preliminary study[J]. Adv Skin Wound Care, 2007, 20(7):382-388.

[58] Scoletta M, Arduino PG, Reggio L, et al. Effect of low-level laser irradiation on bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: preliminary results of a prospective study[J]. Photomed Laser Surg, 2010, 28(2):179-184.

[59] Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2006, 102(4):433-441.

[60] Abtahi J, Agholme F, Aspenberg P. Prevention of osteonecrosis of the jaw by mucoperiosteal coverage in a rat model [J]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2013, 42(5):632-636.

（本文采編 石冰）

Research progress on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws

Pan Jian, Wang Qizhang, Liu Jiyuan. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Bisphosphonates (BPs), as potent drugs inhibiting bone resorption, have been widely used for treatment of several diseases. In recent years, dentists and oral and maxillofacial surgeons reported continuously increasing cases of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ). This disease is clinically characterized by exposed bones, formation of sequestrum, pain, and halitosis. Provided that pathogenesis of BRONJ is unclear, effective treatments for this disease are currently unavailable. Thus, prevention plays an important role in the management of BRONJ. This review summarizes research progress on pathogenesis, risk factors, clinical characteristics, treatment, and prevention of this condition.

bisphosphonates; jaws; osteonecrosis

R 782.3+2

A

10.7518/hxkq.2017.01.004

2016-08-10；

2016-11-13

潘劍，教授，博士，E-mail：jianpancn@163.com

潘劍，教授，博士，E-mail：jianpancn@163.com

Correspondence: Pan Jian, E-mail: jianpancn@163.com.