近紅外光譜成像技術(shù)在抑郁癥中的研究進(jìn)展

齊玉，王高華，王惠玲

·綜述·

近紅外光譜成像技術(shù)在抑郁癥中的研究進(jìn)展

齊玉，王高華，王惠玲

綜述近紅外光譜成像技術(shù)在抑郁癥中的研究進(jìn)展。

近紅外光譜成像技術(shù)； 抑郁癥； 前額葉皮質(zhì)； 氧合血紅蛋白濃度

近紅外光譜成像(NIRS)技術(shù)是一種新型的腦功能成像技術(shù)，該系統(tǒng)利用兩種波長的近紅外光與腦組織中脫氧血紅蛋白(Deoxy-Hb)和氧合血紅蛋白(Oxy-Hb) 之間的吸收和散射關(guān)系，觀察特定狀態(tài)下腦皮質(zhì)組織中Deoxy-Hb和Oxy-Hb的相對(duì)濃度變化曲線，進(jìn)而間接反映大腦活動(dòng)。激活和負(fù)激活是研究者對(duì)認(rèn)知任務(wù)下大腦皮質(zhì)血紅蛋白(Hb)濃度曲線變化趨勢(shì)的一種描述方法，如果相對(duì)任務(wù)期外基線而言，曲線上升稱之為激活，曲線下降則稱為負(fù)激活，Oxy-Hb濃度在認(rèn)知任務(wù)下的變化尤為顯著，因而受到研究者的關(guān)注，成為NIRS數(shù)據(jù)分析中最常用的指標(biāo)之一。

經(jīng)過20多年的發(fā)展，NIRS廣泛應(yīng)用于精神、神經(jīng)科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，其在抑郁中的應(yīng)用尤為突出，在抑郁癥相關(guān)腦區(qū)研究、腦區(qū)激活與臨床癥狀、社會(huì)功能之間的關(guān)聯(lián)研究以及抑郁癥的輔助診斷方面都有進(jìn)展，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥患者不同認(rèn)知任務(wù)下前額葉皮質(zhì)的激活特征及病理機(jī)制

國內(nèi)外NIRS研究提示抑郁癥患者大腦皮質(zhì)功能異常，由于選取病例的嚴(yán)重程度、研究方法不同，大腦皮質(zhì)激活程度降低的具體范圍有所不同，尚沒有一致的結(jié)果，但多數(shù)研究[1-10]結(jié)果顯示抑郁癥患者存在前額葉皮質(zhì)功能低下。

Matsuo等[1](2002)研究抑郁癥患者語言流暢性任務(wù)(VFT)下和過度換氣過程中前額葉皮質(zhì)的血流變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人相比，抑郁癥患者VFT下前額葉皮質(zhì)激活明顯降低，過度換氣過程中前額葉皮質(zhì)血流變化的幅度也較小。Matsuo等[2](2005)采用NIRS技術(shù)結(jié)合功能磁共振成像(fMRI)觀察晚發(fā)型抑郁癥患者VFT下和吸入二氧化碳(CO2)條件下前額葉皮質(zhì)的微血管反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦白質(zhì)高信號(hào)與正常對(duì)照之間無明顯差異，但是抑郁癥組吸CO2條件下的血流反應(yīng)較正常人組小。CO2吸入試驗(yàn)在反映受試者的大腦微血管功能方面有著較好的靈敏性，因此Matsuo等認(rèn)為研究結(jié)果提示前額葉微血管的異常調(diào)節(jié)可能參與了晚發(fā)抑郁癥患者前額葉低激活的病理生理過程。

相關(guān)研究[3-5]應(yīng)用NIRS技術(shù)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者VFT任務(wù)下前額葉激活較正常人降低。Pu等[6-7](2011～2012)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者工作記憶任務(wù)下前額葉外側(cè)皮質(zhì)和廣泛顳葉皮質(zhì)的激活較正常人降低，并且工作記憶測(cè)試成績也明顯低于正常人。張小芊等[9](2014)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在分類VFT任務(wù)下雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活較正常人降低。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥患者認(rèn)知任務(wù)下前額葉皮質(zhì)激活降低反映了大腦該部位較低的血流量水平，推測(cè)原因之一是前額葉血管血流量儲(chǔ)備能力下降，并最終導(dǎo)致了前額葉皮質(zhì)功能的紊亂。其他多種功能性腦成像技術(shù)如fMRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)檢測(cè)到抑郁癥患者靜息態(tài)時(shí)前額葉皮質(zhì)血流灌注和代謝水平較正常人降低[11]；有力支持了抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)功能紊亂的觀點(diǎn)。

2 抑郁癥患者社會(huì)功能與前額葉之間的關(guān)聯(lián)

當(dāng)前精神科醫(yī)生在臨床工作中已不僅僅追求精神疾病的精神、情感癥狀完全消除，而是更多地關(guān)注患者社會(huì)功能的改善和生活質(zhì)量的提高，并把這二者作為主要的治療目標(biāo)。社會(huì)功能損害會(huì)直接導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，因此社會(huì)功能的重要性逐年遞增，近年來越來越多的研究者也關(guān)注到這一問題。Pu等[5](2008)發(fā)現(xiàn)晚發(fā)抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉皮質(zhì)激活降低與社會(huì)適應(yīng)自評(píng)量表總分之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。Yamada等[7](2012)采用工作記憶激活任務(wù)得到了相同結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)晚發(fā)抑郁癥患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)激活降低與社會(huì)適應(yīng)自評(píng)量表中的人際交往受損顯著相關(guān)，而左側(cè)前額葉腹側(cè)及顳葉皮質(zhì)的激活可能是對(duì)工作記憶受損的一種代償。

Nakagome等[12](2015)發(fā)現(xiàn)晚發(fā)初治抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉腹外側(cè)皮質(zhì)激活降低與治療后社會(huì)功能改善之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，但是該研究中兩次評(píng)估的間隔時(shí)間為8周，這相對(duì)于社會(huì)功能恢復(fù)需要的時(shí)間偏短。同年，Ohtani等[13]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者接受抗抑郁治療后，右側(cè)前額葉腹外側(cè)皮質(zhì)及顳葉前部皮質(zhì)VFT下激活增加與社會(huì)適應(yīng)自評(píng)量表分?jǐn)?shù)提高之間存在正相關(guān)關(guān)系。該研究中兩次測(cè)量間隔6個(gè)月，支持NIRS技術(shù)在客觀評(píng)價(jià)抑郁癥患者社會(huì)功能恢復(fù)方面的作用。

精神疾病中憂郁特質(zhì)常常與重度抑郁癥狀、嚴(yán)重認(rèn)知功能受損、不好的預(yù)后相關(guān)聯(lián)，但是憂郁特質(zhì)是否影響抑郁癥患者的生活質(zhì)量仍存在爭議。Tsujii等[14](2016)采用36項(xiàng)簡明健康問卷(SF-36)評(píng)估被試的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)伴有憂郁特質(zhì)的抑郁癥患者(MDD-MF)生活質(zhì)量低于不伴憂郁特質(zhì)的抑郁癥患者(MDD-NMF)，差異主要存在于SF-36中的情感領(lǐng)域，提示MDD-MF情感領(lǐng)域功能較MDD-NMF受損嚴(yán)重。研究中還發(fā)現(xiàn)VFT下MDD-MF額顳葉皮質(zhì)激活顯著低于MDD-NMF和正常對(duì)照，并且MDD-MF前額葉皮質(zhì)降低的激活與其SF-36中情感領(lǐng)域分?jǐn)?shù)較低之間存在正相關(guān)關(guān)系；提示MDD-MF與MDD-NMF存在著不同的前額葉皮質(zhì)功能障礙模式，并且這一差異可能與情感領(lǐng)域功能受損程度不同相關(guān)。此項(xiàng)研究不僅從主觀層面(SF-36)上證明了MDD-MF的生活質(zhì)量低于MDD-NMF，同時(shí)提供了生物學(xué)上的客觀證據(jù)(VFT下MDD-MF額顳葉皮質(zhì)激活顯著低于MDD-NMF)，有力支持了憂郁特質(zhì)影響抑郁癥患者生活質(zhì)量的觀點(diǎn)，為今后NIRS在縱向研究中評(píng)估患者的生活質(zhì)量提供了依據(jù)。

3 抑郁癥狀嚴(yán)重程度、正負(fù)性想法、自殺觀念等與前額葉的關(guān)聯(lián)

目前抑郁癥狀嚴(yán)重程度與前額葉功能間的關(guān)聯(lián)研究分歧較大。Noda等[8](2012)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活程度與21項(xiàng)漢密爾頓抑郁評(píng)估量表(HAMD-21)總分之間呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，故Noda認(rèn)為抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活程度受抑郁嚴(yán)重程度的影響；推論這一腦區(qū)的激活是抑郁狀態(tài)依賴的。這與后來Usami等[15]在青少年中的研究結(jié)果一致。Liu等[10](2014)研究國內(nèi)伴有焦慮、強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥患者在分類VFT下情感癥狀與前額葉之間的關(guān)聯(lián)時(shí)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與額極前額葉皮質(zhì)和右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活之間呈正相關(guān)關(guān)系；而焦慮癥狀的嚴(yán)重程度與右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活之間呈正相關(guān)關(guān)系，這與Noda等發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)腦區(qū)相同，支持抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)與情感癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。

但是Tomioka等[16](2015)研究首發(fā)初治抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)治療前后血流動(dòng)力學(xué)的長程變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者雖然抑郁癥狀有了明顯的改善，但是VFT下前額葉激活依舊降低。Tomioka等認(rèn)為這可能是抑郁癥本身固有的一個(gè)特性，而非抑郁狀態(tài)下僅有的現(xiàn)象，該研究未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療前情感癥狀與前額葉降低之間存在關(guān)聯(lián)；而發(fā)現(xiàn)治療前雙側(cè)額下皮質(zhì)、中顳葉皮質(zhì)的激活強(qiáng)度與治療后抑郁癥狀的改善之間明顯相關(guān)。故Tomioka等認(rèn)為NIRS技術(shù)在預(yù)測(cè)首發(fā)初治抑郁癥患者的藥物治療效果方面有著潛在的價(jià)值。

分析上述研究結(jié)果，差異可能來源于激活任務(wù)的變化、研究對(duì)象年齡的差異、用藥與否以及量表的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同等等，有必要在現(xiàn)有研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，控制混雜因素，探索額葉不同區(qū)域的功能活動(dòng)水平與抑郁癥狀嚴(yán)重程度、對(duì)抗抑郁治療的反應(yīng)性等臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性。近年來有研究者提出抑郁癥狀相關(guān)的腦區(qū)可能與疾病分類無關(guān)，Kawano等[17](2016)發(fā)現(xiàn)精神疾病患者(包括抑郁癥25例、精神分裂癥3例、雙相障礙5例、其他精神障礙10例)額極血流量的積分值與其抑郁癥狀的嚴(yán)重程度之間存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，故認(rèn)為額極可能是抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)的生物標(biāo)記腦區(qū)，但該研究中病患例數(shù)較少，研究結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步考證。

隨著NIRS技術(shù)在抑郁癥研究方面的不斷深入，研究范圍逐漸拓展到抑郁癥患者的事件應(yīng)對(duì)方式、負(fù)性想法及自殺觀念與前額葉的關(guān)聯(lián)。Pu等[18](2012)研究抑郁癥患者和正常人應(yīng)對(duì)方式之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人組相比，抑郁癥組受試者感性應(yīng)對(duì)方式所占比例較大，而理性應(yīng)對(duì)方式和逃避應(yīng)對(duì)方式所占比例較??；患者的理性應(yīng)對(duì)方式與VFT下雙側(cè)腹外側(cè)、前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、中線額極、雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)的激活之間顯著相關(guān)。由于腹外側(cè)、背外側(cè)皮質(zhì)與執(zhí)行功能相關(guān)，中線額極、雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)參與高序列認(rèn)知加工過程，因而Pu等認(rèn)為研究結(jié)果是合理的，并且認(rèn)為抑郁癥患者存在著非適應(yīng)性的應(yīng)對(duì)方式。

認(rèn)知行為療法能顯著緩解抑郁癥狀，提示抑郁癥患者可能存在著增強(qiáng)的負(fù)性信息加工過程。Koseki等[19](2013)研究抑郁癥患者自動(dòng)正負(fù)性想法的構(gòu)成比例與VFT下前額葉激活之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)負(fù)性自發(fā)想法占優(yōu)勢(shì)的患者右側(cè)顳上皮質(zhì)激活明顯；而正性自發(fā)想法相對(duì)頻繁的患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)明顯激活。Koseki研究結(jié)果與傳統(tǒng)認(rèn)知較一致，即右側(cè)顳上皮質(zhì)與負(fù)性情感加工過程相關(guān)，而左側(cè)前額葉皮質(zhì)與執(zhí)行、工作記憶、注意等認(rèn)知功能相關(guān)，提示情感相關(guān)皮質(zhì)功能紊亂可能是抑郁癥認(rèn)知模型的生物學(xué)基礎(chǔ)。

自殺是一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題，世界上每年約有一百萬人死于自殺，一千萬人自殺未遂。自殺意念通常被認(rèn)為是自殺過程的第一步，Pu等[20](2015)研究抑郁癥患者VFT下前額葉激活與自殺意念之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有自殺意念的抑郁癥患者右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、前額葉眶葉皮質(zhì)、右側(cè)額極皮質(zhì)激活顯著低于不伴有自殺意念的抑郁癥患者，故認(rèn)為NIRS技術(shù)在自殺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面有著巨大的臨床價(jià)值。

4 NIRS技術(shù)與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(rTMS)的結(jié)合

rTMS是精神、神經(jīng)及神經(jīng)生理領(lǐng)域重要的的臨床工具，同時(shí)也是科研中不可或缺的研究工具。2000年，Eschweiler等[21]研究抑郁癥患者rTMS的治療效果，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激強(qiáng)度為10 Hz，治療方案包括連續(xù)5 d的經(jīng)顱磁刺激治療期和間隔9 d的休息期，治療時(shí)間為4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者經(jīng)過5 d的真刺激后，HAMD評(píng)分顯著地降低了5.4分，而假刺激組，HAMD評(píng)分沒有明顯變化；研究中還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療前鏡畫任務(wù)下左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)較低的血流反應(yīng)和較好的認(rèn)知功能與rTMS治療效果良好之間存在關(guān)聯(lián)。但是后續(xù)的研究集中于rTMS刺激頻率及強(qiáng)度變化對(duì)額顳葉皮質(zhì)激活的影響，間接探討rTMS治療抑郁癥的作用機(jī)制，少有研究者直接觀察rTMS下抑郁癥患者的腦激活特點(diǎn)。

5 NIRS用于抑郁癥的輔助診斷及應(yīng)用前景

精神科臨床上診斷和治療方面缺乏客觀的檢測(cè)方法和工具是目前最大的困難之一，NIRS可能向這個(gè)方向邁進(jìn)了一步。

2013年，Takizawa等[22]應(yīng)用52通道NIRS儀對(duì)673例有抑郁癥狀的精神疾病患者(包括抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥患者)和1 007名健康志愿者進(jìn)行VFT測(cè)試，發(fā)現(xiàn)利用NIRS技術(shù)可以準(zhǔn)確區(qū)分出74.6%的抑郁癥患者和85.5%有抑郁癥狀的其他兩種精神疾病；提示NIRS技術(shù)作為一種神經(jīng)影像方法可能可以用于輔助抑郁狀態(tài)的鑒別診斷，但是對(duì)測(cè)定結(jié)果有重大影響的因素如年齡、性別，還有近紅外機(jī)器本身存在的信號(hào)不穩(wěn)定問題，都有待于進(jìn)一步改善和提高[23]。

隨后，Sugimura等[24]進(jìn)一步研究NIRS技術(shù)用于診斷主要精神疾病的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)平直波譜模式診斷抑郁癥的敏感性為51.5%，特異性為90.2%；晚期達(dá)峰波譜模式診斷雙相障礙的敏感性為65.9%，特異性為73.2%；任務(wù)后再上升波譜模式診斷精神分裂癥的敏感性為58.9%，特異性為94.6%，故認(rèn)為NIRS技術(shù)在診斷主要精神疾病方面有著巨大的潛能。

NIRS技術(shù)盡管有探測(cè)皮質(zhì)淺、空間分辨率低、易受外界信號(hào)污染等局限，但相對(duì)于fMRI也有一些優(yōu)勢(shì)，例如完全無侵入性，測(cè)量儀器較小，時(shí)間分辨率高，檢查設(shè)置自然，允許被試者腦內(nèi)存在探針等異物，可多次重復(fù)測(cè)量且患者接受度高，這些優(yōu)勢(shì)使得它成為研究大腦皮質(zhì)功能的首選方法。

NIRS技術(shù)在抑郁癥中的應(yīng)用取得了一定成就，但也存在不足和缺陷。其用于抑郁癥療效評(píng)估方面的研究較少，耗時(shí)長，兩點(diǎn)測(cè)量難度大，受試者配合度及精神藥物對(duì)研究結(jié)果的干擾等均是難度因素。抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)激活降低究竟是抑郁狀態(tài)依賴還是抑郁特質(zhì)依賴，目前研究結(jié)果分歧較大，觀察周期及樣本例數(shù)有待于進(jìn)一步延長和擴(kuò)大。晚發(fā)抑郁癥患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)激活情況與社會(huì)功能之間可能存在相關(guān)，但是這一結(jié)果是否受到年齡、血管因素及大腦結(jié)構(gòu)的影響尚需進(jìn)一步研究。目前NIRS研究中存在的問題既是難點(diǎn)，也將是突破點(diǎn)，在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、治療評(píng)估及診斷等方面有可能發(fā)揮作用。

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430000 武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心

王高華，E-Mail:wgh6402@163.com

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