原發(fā)性膽汁性膽管炎的免疫學發(fā)病機制

趙志斌， 廉哲雄

(華南理工大學醫(yī)學院/生命科學研究院 慢性疾病實驗室， 廣州 510006)

原發(fā)性膽汁性膽管炎的免疫學發(fā)病機制

趙志斌， 廉哲雄

(華南理工大學醫(yī)學院/生命科學研究院 慢性疾病實驗室， 廣州 510006)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種由于免疫系統(tǒng)對自身肝臟進行攻擊而產(chǎn)生的慢性膽汁淤積性自身免疫性疾病，多發(fā)于中年女性。其病理學特征表現(xiàn)為天然免疫細胞(NK細胞、NK/T淋巴細胞和單核細胞等)和適應(yīng)性免疫細胞(T淋巴細胞和B淋巴細胞)在匯管區(qū)大量浸潤，導(dǎo)致肝內(nèi)小膽管損傷。PBC患者血清中存在高滴度的抗線粒體抗體以及較高水平的炎性細胞因子如IFNγ、TNFα、IL-6、IL-12等。目前研究表明，自身反應(yīng)性T淋巴細胞是PBC致病的主要效應(yīng)細胞，但是門靜脈周圍浸潤的NK細胞、NK T淋巴細胞、單核細胞和B淋巴細胞等也直接或者間接參與了PBC的發(fā)生和發(fā)展。系統(tǒng)總結(jié)了天然免疫細胞、適應(yīng)性免疫細胞以及相關(guān)趨化因子在PBC發(fā)病過程中的作用，為深入理解PBC的免疫學發(fā)病機制提供理論基礎(chǔ)。

膽管炎， 膽汁性； 免疫, 細胞； 趨化因子

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性肝病。全球范圍內(nèi)，40歲以上的女性發(fā)病率約為1/1000，并且部分患者會進一步發(fā)展成為肝纖維化和肝硬化。PBC以肝門靜脈周圍炎性細胞浸潤和肝內(nèi)小膽管損傷為主要特征。其中，參與破壞膽小管的細胞既包括適應(yīng)性免疫細胞(T淋巴細胞和B淋巴細胞)，又包括天然免疫細胞(NK細胞、NK T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞等)[1-2]。臨床上90%～95%的PBC患者血清中可以檢測出高滴度的抗線粒體抗體(AMA)，AMA能與丙酮酸脫氫酶E2亞基(the E2 subunit of the pyruvate dehydrogenase enzyme complex，PDC-E2)等抗原發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，被認為是PBC臨床診斷的重要指標。另外，趨化因子及其受體之間的相互作用在PBC的發(fā)病過程中也起到了重要的調(diào)節(jié)作用。由于PBC早期患者樣本的難以獲取，完善的動物模型對PBC發(fā)病機制的的研究十分重要。借助動物模型[3-7]以及臨床樣本的研究，對PBC的免疫學發(fā)病機制有了更深的認識，PBC的治療手段也逐漸開始多元化。2016年，奧貝膽酸(OCA)被有條件批準用于PBC的治療，改寫了熊去氧膽酸(UDCA)作為唯一獲批用藥的格局[8]。二者對免疫系統(tǒng)均有直接或間接的調(diào)控作用，因此進一步探究PBC的免疫學發(fā)病機制有助于為PBC的臨床治療提供新的干預(yù)靶點。

1 適應(yīng)性免疫細胞在PBC中的作用

PBC是一種典型的器官特異性的自身免疫性疾病。在發(fā)病過程中，肝內(nèi)小膽管是免疫細胞，尤其是自身反應(yīng)性T淋巴細胞攻擊的主要對象。另外，PBC患者的血清中能夠檢測到高滴度的AMA，尤其是PDC-E2亞基的自身抗體。這些由B淋巴細胞產(chǎn)生的自身抗體是臨床上PBC診斷的重要指標。以下主要介紹CD8+T淋巴細胞，CD4+T淋巴細胞以及B淋巴細胞在PBC發(fā)病過程中的作用。

1.1 CD8+T淋巴細胞在PBC中的作用 由于PBC早期患者的臨床樣本難以獲取，科研人員建立和完善了不同的動物模型來探究PBC的免疫學發(fā)病機制[9]。在dnTGFβRⅡ模型小鼠的基礎(chǔ)上，將脾臟CD4+、CD8+T淋巴細胞分別轉(zhuǎn)輸至Rag1-/-小鼠之后，CD4+T淋巴細胞主要浸潤在中央靜脈周圍，而CD8+T淋巴細胞主要浸潤在受體小鼠的門靜脈以及受損傷的膽管周圍出現(xiàn)典型的PBC樣癥狀，表明CD8+T淋巴細胞在PBC的致病過程中發(fā)揮主導(dǎo)作用[10]。進一步轉(zhuǎn)輸OT-I特異性CD8+T淋巴細胞后，并未引起受體小鼠出現(xiàn)PBC樣的癥狀[11]，表明抗原特異性CD8+T淋巴細胞的存在及其在PBC發(fā)病過程中的重要性。臨床上PBC患者的外周血中可以檢測到PDC-E2特異性的CD8+T淋巴細胞，并且肝臟中PDC-E2特異性的CD8+T淋巴細胞比例明顯高于外周血[12-13]。目前關(guān)于PBC發(fā)病過程中CD8+T淋巴細胞的相關(guān)研究雖然較多，但進一步探索自身反應(yīng)性CD8+T淋巴細胞，并通過藥物進行靶向干預(yù)依然是臨床上治療PBC的關(guān)鍵。

1.2 CD4+T淋巴細胞在PBC中的作用 CD4+T淋巴細胞是一群異質(zhì)性很強的細胞，在不同細胞因子的刺激下可分化為不同亞群，包括輔助性T淋巴細胞(Th)1、Th2、Th17、Th9、Th22、濾泡性輔助性T淋巴細胞(Tfh)以及調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)等[14]，并且不同的CD4+T淋巴細胞亞群在PBC的發(fā)病過程中扮演著不同的角色。以下重點介紹近年被較為關(guān)注的Th17、Treg和Tfh。在PBC進程中伴隨著IL-12/Th1向IL-23/Th17的轉(zhuǎn)變[15]，患者門靜脈區(qū)Th17浸潤明顯增多[16]，促進PBC的發(fā)展。正常的Treg可以抑制免疫細胞的過度活化，但PBC模型小鼠的Treg功能出現(xiàn)缺陷，并且具有Th1活化等特征[17]，通過骨髓移植或轉(zhuǎn)輸正常的Treg可以抑制自身反應(yīng)性的CD8+T淋巴細胞，緩解疾病[18-19]。也有研究[20]表明，PBC患者外周血中Tfh明顯增多，具有更強的促進B淋巴細胞成熟和自身抗體分泌的能力，患者經(jīng)過UDCA治療后，Tfh明顯減少。除此之外，在一項關(guān)于表觀遺傳的研究中，Lleo等[21]發(fā)現(xiàn)，PBC患者外周血中CD4+T淋巴細胞在CD40L啟動子區(qū)的甲基化水平明顯下降，導(dǎo)致CD40L表達水平升高，增強了CD4+T淋巴細胞的活性。以上研究表明，CD4+T淋巴細胞在PBC的發(fā)病過程中的作用不容忽視，深入了解不同CD4+T淋巴細胞亞群對疾病的影響具有重要的意義。

1.3 B淋巴細胞在PBC中的作用 B淋巴細胞是體液免疫的主要組成部分。經(jīng)過特異性抗原的刺激后，B淋巴細胞通過高內(nèi)皮靜脈進入二級淋巴器官，在CD4+T淋巴細胞的輔助下增殖并分化為漿母細胞。離開生發(fā)中心后的漿母細胞進入血液循環(huán)，并很快定居在骨髓中成為終端分化的漿細胞，而漿細胞是血清中抗體的主要來源[22-23]。PBC患者典型的血清學特征為能檢測到高滴度的AMA，并且進一步研究[24-25]表明，患者外周血中的AMA不僅可以與自身的PDC-E2發(fā)生反應(yīng)，而且與外界環(huán)境中的一些抗原類似物也能發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。因此自身抗原或者外界的環(huán)境因素都可能導(dǎo)致PBC患者免疫耐受的打破。B淋巴細胞在PBC發(fā)病過程中的作用目前仍有爭議，雖然在NOD.c3c4小鼠模型中敲除B淋巴細胞后，PBC樣的疾病可以得到緩解[26]，但是dnTGFβ RⅡ小鼠在敲除B淋巴細胞的情況下，PBC樣癥狀會顯著加重[27]。另外，在dnTGFβ RⅡ小鼠發(fā)病的早期給予anti-CD20抗體清除B淋巴細胞治療后可以緩解PBC樣的癥狀[28]，但是在2OA-BSA小鼠模型中結(jié)果卻是相反的[29]。而臨床上anti-CD20的抗體對部分UDCA不響應(yīng)的患者有緩解的作用，但是anti-CD20抗體的副作用還需要進一步觀察[30]。除此之外，研究人員[27,31]也發(fā)現(xiàn)，腹腔中的B淋巴細胞亞群與PBC的發(fā)生和發(fā)展也有密切的關(guān)系，并且B1a細胞(天然免疫細胞)可能起到了重要的免疫調(diào)節(jié)作用。然而小鼠和人的腹腔細胞組成差別很大，尤其是在人體腹腔中迄今未找到B1a細胞亞群。因此在接下來腹腔B淋巴細胞的研究中，這些物種之間的差異也是必須要考慮在內(nèi)的。

2 天然免疫細胞在PBC中的作用

肝臟是一個富含天然免疫細胞的器官，包括Kupffer細胞、單核細胞、NK細胞、NK T淋巴細胞等。PBC患者的一系列特征表明，天然免疫細胞也參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。這些特征包括肉芽腫性炎癥、多克隆IgM水平的上升、CpG寡核苷酸的超強應(yīng)答、NK/NK T淋巴細胞的增多等[1]，筆者重點介紹NK細胞、NK T淋巴細胞和單核細胞在PBC發(fā)病過程中的免疫學作用機制。

2.1 NK細胞在PBC中的作用 NK細胞是天然免疫細胞的重要組成部分，具有裂解、殺傷靶細胞的功能。肝臟中豐富的NK細胞對免疫耐受的維持以及病原體的抵抗必不可少。PBC患者中，外周血以及肝臟內(nèi)NK細胞的比例和數(shù)目明顯上升，表明NK細胞參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展。進一步研究[32]表明，患者外周血中NK細胞殺傷活性升高，并且TRAIL和Toll樣受體在NK細胞對膽管上皮細胞的殺傷過程中起了關(guān)鍵的作用[33-35]。除了可以直接參與膽管上皮細胞的殺傷，NK細胞分泌的IFNγ還參與調(diào)控自身反應(yīng)性CD4+T淋巴細胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而在PBC中起到重要的作用[36]。值得注意的是，肝臟中的NK細胞并不是單一的一群細胞。根據(jù)其來源不同，肝臟中的NK細胞可以分為傳統(tǒng)型NK(cNK)和駐留型NK(lrNK)[37]。不同亞群的NK細胞在PBC的發(fā)病過程中扮演的角色是否一樣？這也是需要進一步探索的問題。

2.2 NK T淋巴細胞在PBC中的作用 NK T淋巴細胞同時具有NK細胞和T淋巴細胞的一些特征，根據(jù)其表型和功能的不同，主要分為CD1d限制的iNK(invariant NK)T淋巴細胞和CD1d非限制的NK T淋巴細胞[38]，其活性受到自身或者外來糖脂抗原的調(diào)節(jié)。經(jīng)過CD1d分子遞呈抗原之后，iNK T淋巴細胞會快速活化并產(chǎn)生大量的細胞因子和趨化因子，從而調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)。研究[39]表明PBC患者的NK T淋巴細胞明顯增多，并且進一步的小鼠模型證明，iNK T淋巴細胞在α-半乳糖神經(jīng)酰胺(α-galactosylceramide)刺激下產(chǎn)生的IFNγ在疾病發(fā)展過程中起了重要的作用，缺失iNK T淋巴細胞后的模型小鼠疾病明顯減輕。另外，最近的研究[38]也表明，活化的NK T淋巴細胞在膽管上皮細胞的凋亡過程中也起到了重要的作用，從而直接參與了對膽管上皮細胞的破壞。在膽汁淤積的過程中，膽汁酸可以通過很多核受體參與調(diào)控免疫反應(yīng)，一個典型的例子就是法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)，而FXR信號通路在NK T淋巴細胞的活化過程中起了重要的調(diào)節(jié)作用[40]。由此可見，深入探究PBC發(fā)病過程中復(fù)雜的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對新的治療靶點的開發(fā)具有重要的意義。

2.3 單核細胞在PBC中的作用 單核細胞是樹突狀細胞、巨噬細胞等的前體細胞，具有很強的異質(zhì)性。人體外周血中的單核細胞可以分為經(jīng)典型CD14highCD16-，中間型CD14highCD16+和非經(jīng)典型CD14lowCD16+三群，與CD16-的單核細胞相比，CD16+的單核細胞促炎性能力更強。而在PBC患者外周血中CD14lowCD16+的單核細胞明顯增多，并且與肝臟的損傷程度有關(guān)[41]。研究[1]表明患者外周血中的單核細胞對外界刺激更加敏感，在病原相關(guān)分子模式的刺激下，Toll樣受體可以介導(dǎo)其促炎性細胞因子分泌增多，包括IL-1、IL-6、 IL-18、IL-12和 TNFα等，這些細胞因子會進一步促進T淋巴細胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)。導(dǎo)致單核細胞過度活化的原因目前尚不十分清楚，但是PBC患者革蘭氏陰性菌的復(fù)發(fā)感染可能在其中起到了重要的作用。

3 趨化因子及其受體在PBC中的作用

趨化因子與趨化因子受體之間的相互作用可以影響免疫細胞的發(fā)育、分化以及活性等，對PBC的發(fā)病具有重要的調(diào)節(jié)作用[42]。PBC患者被破壞的膽管上皮細胞分泌較多的MCP-1/CCL2，從而可招募CCR2+單核細胞等的浸潤[43]。趨化因子MIP-1α (CCL3)、MIP-1β (CCL4)、RANTES (CCL5) 和MIP-3α (CCL20)可以由多種細胞分泌，包括中性粒細胞、NK細胞和巨噬細胞等。研究[44]表明PBC患者的效應(yīng)型記憶T淋巴細胞(CD45ROhighCD57+CD8+)表面高表達其受體CCR5，并對PDC-E2具有很強的自身反應(yīng)性。PBC患者高水平的Th1型細胞因子IFNγ可以誘導(dǎo)MIG和IP-10水平的升高，從而招募CXCR3+的細胞浸潤，并且研究[45]表明MIG和IP-10的水平與后期肝纖維化的嚴重程度呈正相關(guān)，經(jīng)過UDCA治療后，這2種趨化因子的水平會明顯下降。另外，PBC患者膽管上皮細胞分泌的Fractalkine也明顯增多，對CX3CR1+的T淋巴細胞的招募也起到了重要的作用[46]。由此可見，趨化因子及其受體在PBC中具有重要的調(diào)節(jié)作用，對趨化因子及其配體進行靶向干預(yù)可能是藥物開發(fā)良好的靶點。

4 小結(jié)

PBC的發(fā)病過程中涉及的免疫反應(yīng)比較復(fù)雜，既包括天然免疫反應(yīng)，又包括適應(yīng)性免疫反應(yīng)。機體對PDC-E2等自身抗原免疫耐受的打破是PBC發(fā)病的根源。外界自身抗原類似物的介入或者自身抗原的錯誤修飾都有可能導(dǎo)致這一免疫耐受被打破。免疫耐受的打破會導(dǎo)致自身反應(yīng)性T淋巴細胞、B淋巴細胞等在肝臟中大量浸潤，造成肝損傷。目前研究比較多的潛在的免疫學治療靶點主要集中在T淋巴細胞上，主要有以下3個方面[30]：(1)anti-IL-12/IL-23抗體可以抑制Th17細胞等的分化和功能，從而可以減輕疾??；(2)anti-CD80抗體可以抑制抗原提呈細胞對T淋巴細胞的刺激活化，從而抑制T淋巴細胞的功能，使疾病得到緩解；(3)CXCL10和CXCR3的相互作用對T淋巴細胞在肝臟中的浸潤起了重要的作用，通過anti-CXCL10的抗體可以抑制T淋巴細胞向肝臟中的浸潤，從而也能使疾病得到緩解。綜上所述，雖然近年來人們對PBC的免疫學發(fā)病機制有了進一步的認識，但是仍然有很多的未知因素，例如自身免疫耐受是如何打破的、為什么只有肝內(nèi)小膽管會受到攻擊等。2016年OCA的出現(xiàn)帶來了新希望，通過對PBC發(fā)病過程中復(fù)雜的免疫學調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的探究，期待能夠找到更多的免疫學治療靶點，為臨床患者帶來更多的健康保障。

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引證本文：ZHAO ZB, LIAN ZX. Immunological pathogenesis of primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2112-2116. (in Chinese)

趙志斌， 廉哲雄. 原發(fā)性膽汁性膽管炎的免疫學發(fā)病機制[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2112-2116.

(本文編輯：邢翔宇)

Immunologicalpathogenesisofprimarybiliarycholangitis

ZHAOZhibin,LIANZhexiong.

(ChronicDiseaseLaboratory,InstitutesforLifeSciencesandSchoolofMedicine,SouthChinaUniversityofTechnology,Guangzhou510006,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic cholestatic autoimmune disease caused by the attack of the liver by the immune system and is commonly seen in middle-aged women. The pathological features of this disease include the infiltration of a large number of innate immune cells (NK cells, NK T cells, and monocytes, etc.) and adaptive immune cells (T lymphocytes and B lymphocytes) at the portal area and injury of small intrahepatic bile ducts. In addition, PBC patients have high serum levels of anti-mitochondrial antibodies and inflammatory cytokines such as interferon-γ, tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and interleukin-12. Although current studies have shown that autoreactive T cells are the major effector cells for PBC, NK cells, NK T cells, monocytes, and B cells around the portal vein also directly or indirectly participate in the development and progression of PBC. This article systematically summarizes the role of innate immune cells, adaptive immune cells, and related chemokines in the pathogenesis of PBC, in order to provide a theoretical basis for a deep understanding of the immunological pathogenesis of PBC.

cholangitis, biliary； immunity, cellular； chemokines

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2112-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.012

2017-08-24；

2017-08-31。

趙志斌(1990-)，男，主要從事原發(fā)性膽汁性膽管炎的免疫學發(fā)病機制和腫瘤免疫方面的研究。

廉哲雄，電子信箱: zxlian1@ustc.edu.cn。