吉利德三代治療基因4型代償期丙型肝炎肝硬化復(fù)發(fā)1例報(bào)告

康艷艷， 何婷婷， 白云峰， 張 寧， 劉 冰， 宮 嫚

(1 河北中醫(yī)肝病醫(yī)院， 石家莊 050800； 2 解放軍第三○二醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心， 北京 100039)

病例報(bào)告

吉利德三代治療基因4型代償期丙型肝炎肝硬化復(fù)發(fā)1例報(bào)告

康艷艷1， 何婷婷2， 白云峰2， 張 寧2， 劉 冰2， 宮 嫚2

(1 河北中醫(yī)肝病醫(yī)院， 石家莊 050800； 2 解放軍第三○二醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心， 北京 100039)

肝炎， 丙型， 慢性； 肝硬化； 復(fù)發(fā)； 抗病毒藥； 病例報(bào)告

HCV共有6個(gè)基因型及不同亞型[1]?；?型約占全球HCV感染者的20%[2]，主要分布在中東及撒哈拉以南非洲地區(qū)。在埃及HCV感染者中，基因4型約占90%[3]。我國(guó)較常見(jiàn)的是1b和2a基因型，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未見(jiàn)基因4型和5型報(bào)告，6型相對(duì)較少(6.3%)[4-6]。筆者收治基因4型丙型肝炎肝硬化代償期患者1例，經(jīng)美國(guó)吉利德三代(sofosbuvir+velpatasvir)規(guī)范抗病毒方案治療24周后復(fù)發(fā)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男性，56歲，以“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎抗體陽(yáng)性5年，肝占位1周”為主訴于2017年3月8日入住解放軍第三○二醫(yī)院。38年前因外傷有輸血史；糖尿病病史4年，皮下注射門冬胰島素控制血糖；飲酒史30年，折合酒精量>40 g/d，現(xiàn)偶有少量飲酒。無(wú)其他慢性病史。

現(xiàn)病史：患者5年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)抗HCV陽(yáng)性，無(wú)特殊不適，未予重視。4年前行腹部彩超提示肝硬化，未治療。8個(gè)月前于本院門診化驗(yàn)HCV RNA定量為5.154×106IU/ml(正常參考值<100 IU/ml)，HCV分型4型，自行海外購(gòu)買美國(guó)吉三代(經(jīng)查詢，藥品為標(biāo)準(zhǔn)合格產(chǎn)品)，嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，1粒/d，口服?；颊叻謩e于7個(gè)月前、5個(gè)月前復(fù)查HCV RNA定量均<100 IU/ml(正常參考值<100 IU/ml，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自湖南圣湘生物科技有限公司)，繼續(xù)規(guī)律口服吉利德三代藥物治療。2個(gè)月前于本院門診化驗(yàn)HCV RNA定量仍<100 IU/ml，腹部彩超提示：(1)肝左外葉低回聲(建議增強(qiáng)影像學(xué)檢查)；(2)肝硬化、脾大；(3)肝內(nèi)多發(fā)稍低回聲結(jié)節(jié)(建議密切觀察或進(jìn)一步檢查)。依據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《丙型肝炎病毒感染患者的篩查、護(hù)理和治療指南(更新版)》[7]，患者遵醫(yī)囑繼續(xù)抗病毒治療至滿24周停藥。為進(jìn)一步明確占位性質(zhì)來(lái)本院就診。

入院時(shí)查體：面色晦暗，瞼結(jié)膜稍蒼白，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)、蜘蛛痣及皮疹，肝掌陽(yáng)性。心肺查體未見(jiàn)異常，腹部平坦，腹壁靜脈未見(jiàn)曲張，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫，撲翼樣震顫陰性。入院診斷：(1)丙型肝炎肝硬化代償期；(2)肝內(nèi)占位性質(zhì)待查；(3)酒精性肝硬化；(4)2型糖尿病；(5)脾功能亢進(jìn)。入院后完善化驗(yàn)檢查，腹部MRI提示小肝癌，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后制訂腹腔鏡下肝腫物微波消融治療，1個(gè)月前復(fù)查HCV RNA定量1.860×106IU/ml，HCV分型4型。于4 d后行手術(shù)治療，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后病理結(jié)果回報(bào)：肝細(xì)胞癌，中分化。給予保肝、降酶、抗腫瘤等綜合治療，恢復(fù)順利。手術(shù)后11 d再次復(fù)查，檢測(cè)HCV RNA定量(COBAS)7.00×105IU/ml(參考值<15 IU/ml，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏公司)，血常規(guī)提示：白細(xì)胞2.43×109/L，血紅蛋白92.00 g/L，血小板60.00×109/L，考慮丙型肝炎復(fù)發(fā)，向患者交代病情，建議其抗病毒治療，推薦選用sofosbuvir+simeprevir挽救抗病毒治療方案。

2 討論

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，慢性丙型肝炎的治療研究取得了一定進(jìn)展，提高了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率。在引入直接抗病毒藥物(DAA)以前，PEG-IFNα每周1次皮下給藥聯(lián)合利巴韋林(RBV)為抗 HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]，其應(yīng)答情況因基因型而異[9]，其中基因4型患者(治療48周)持續(xù)應(yīng)答率為45%。除了療效有限以外，IFN+RBV聯(lián)合治療方案還可能會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的不良反應(yīng)[10]。自2011年以來(lái)，丙型肝炎的治療取得突破，多種DAAs陸續(xù)在美國(guó)和歐洲等地上市，其療效好、副作用少、適應(yīng)證廣等顯著優(yōu)點(diǎn)，給全球丙型肝炎患者尤其是不能耐受IFN和RBV者、復(fù)發(fā)者及難治性丙型肝炎患者帶來(lái)了希望。

隨著對(duì)丙型肝炎的深入研究，有學(xué)者提出難治性丙型肝炎的定義[11-12]，包括2種：(1)標(biāo)準(zhǔn)治療后未獲得 SVR，或標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束后復(fù)發(fā)者；(2)治療后無(wú)應(yīng)答者。然而在丙型肝炎治療上常出現(xiàn)無(wú)應(yīng)答或者復(fù)發(fā)等也有很多其他因素，例如：年齡較大的男性，病毒負(fù)荷高者，依從性差者，BMI較高者和合并胰島素抵抗、HIV感染、代謝綜合征、肝纖維化、肝硬化等各種并發(fā)癥的患者。結(jié)合文獻(xiàn)及此病例的特點(diǎn)，該患為中年男性、病毒初始載量高、偏胖(BMI為24.93 kg/m2)、存在糖尿病及肝硬化基礎(chǔ)，初始規(guī)范治療后復(fù)發(fā)，將其歸為難治性丙型肝炎。為了進(jìn)一步控制病情，必須提出新的替代治療方案。

目前中國(guó)乃至全球關(guān)于基因4型患者的治療資料有限，2016年《丙型肝炎病毒感染患者的篩查、護(hù)理和治療指南(更新版)》[5]指出對(duì)于基因4型初次治療肝硬化患者首選治療方案為：(1)sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療24周；(2)sofosbuvir、daclatasvir聯(lián)合RBV治療12周；(3)sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir治療24周；(4)sofosbuvir、ledipasvir聯(lián)合RBV治療12周?；?型肝硬化患者備選治療方案有：(1)sofosbuvir聯(lián)合simeprevir治療24周；(2)sofosbuvir、simeprevir聯(lián)合RBV治療12周；(3)ombitasvir、paritaprevir、ritonavir聯(lián)合RBV治療24周。由此本院對(duì)此患者選擇的替代方案為sofosbuvir和simeprevir聯(lián)合治療24周，并將進(jìn)一步做好隨訪工作，總結(jié)基因4型丙型肝炎及難治性丙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)。

由于未檢索到國(guó)內(nèi)有關(guān)基因4型丙型肝炎的病例報(bào)道，并且此病例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)吉利德三代治療24周后半個(gè)月即復(fù)發(fā)，未獲得SVR，速度較快，由此引發(fā)一系列問(wèn)題值得深思：(1)適用于所有基因型丙型肝炎患者的吉利德三代的問(wèn)世，副作用小，治療時(shí)間短，是丙型肝炎臨床治療的重大進(jìn)步。但治療前基因分型的檢測(cè)仍不容忽視，有利于治療后復(fù)發(fā)的評(píng)估及補(bǔ)救方案的制訂；(2)全基因型治療方案的臨床研究大樣本可能還不足，或中國(guó)相關(guān)數(shù)據(jù)較少，需參考?xì)W美指南的同時(shí)結(jié)合本國(guó)流行病學(xué)，注意個(gè)體化方案調(diào)整，而且關(guān)于DAA的耐藥及經(jīng)DAA藥物治療后復(fù)發(fā)的患者方案的選擇，有待于深入研究；(3)嚴(yán)重肝纖維化及肝硬化患者，HCV 被清除后，尚不能完全阻止肝纖維化及肝硬化進(jìn)展，甚至部分患者仍會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞癌，所以，對(duì)于已經(jīng)取得SVR 的患者，仍需要定期復(fù)查，尤其是警惕癌變的發(fā)生。治療療程結(jié)束后及時(shí)復(fù)查也很重要，不必拘泥于12周或24周，尤其是對(duì)于難治性丙型肝炎，以防漏診，更精準(zhǔn)的評(píng)估治療后效果；(4)我國(guó)需加強(qiáng)對(duì)丙型肝炎基因4型臨床資料的收集，包括療程、療效，特別是治療結(jié)束后緊密跟蹤頻率及獲得SVR后的長(zhǎng)期跟蹤。由于HCV復(fù)制能力極強(qiáng)，需要格外重視全國(guó)范圍HCV RNA精準(zhǔn)檢測(cè)在隨訪中的普及。

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(本文編輯：朱 晶)

RecurrenceafterEpclusatreatmentforcompensatedgenotype4hepatitisCcirrhosis:acasereport

KANGYanyan,HETingting,BAIYunfeng,etal.

(HebeiTCMLiverDiseaseHospital,Shijiazhuang050800,China)

hepatitis C, chronic； liver cirrhosis； recurrence； antiviral agents； case reports

R512.63； R575.2

B

1001-5256(2017)11-2186-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.027

2017-05-03；

2017-06-06。

解放軍第三〇二醫(yī)院院長(zhǎng)創(chuàng)新基金課題(QNPY2015002)

康艷艷 (1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事病毒性肝炎、肝硬化的中西醫(yī)結(jié)合臨床診療研究。

宮嫚，電子信箱：gongman302@163.com。