肝泡狀棘球蚴病動物模型的研究進展

周啟鋒， 任 利， 張靈強， 樊海寧

(1 青海大學醫(yī)學院，西寧810001； 2 青海大學附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，西寧 810001；3 青海省包蟲病研究重點實驗室，西寧 810001)

肝泡狀棘球蚴病動物模型的研究進展

周啟鋒1， 任 利2,3， 張靈強2,3， 樊海寧2,3

(1 青海大學醫(yī)學院，西寧810001； 2 青海大學附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，西寧 810001；3 青海省包蟲病研究重點實驗室，西寧 810001)

肝泡狀棘球蚴病是人感染多房棘球蚴絳蟲的蟲卵所引起的一種嚴重的寄生蟲病。研究肝泡狀棘球蚴病的發(fā)生發(fā)展機制對于探索新的診療手段具有重要的意義，而建立良好的實驗動物模型是進行深入研究的基礎。通過查閱國內外包蟲病動物模型建立的相關文獻，對建立棘球蚴病實驗動物模型的保種、實驗動物的選擇、建模方法、評估手段及其優(yōu)缺點進行了綜述，旨在為棘球蚴病動物模型相關研究提供參考。

棘球蚴病, 肝; 模型, 動物; 綜述

肝泡狀棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)是人感染多房棘球蚴絳蟲幼蟲蟲卵所引起的一種人畜共患寄生蟲病，雖然蟲體生長過程緩慢，但其生物學行為類似惡性腫瘤，呈侵襲性生長，可破壞血管、膽道以及鄰近臟器，也可經(jīng)淋巴管道、血行或種植轉移至其他臟器，素有“蟲癌”之稱[1]。該病主要發(fā)生于肝臟，可引起肝臟等重要臟器功能衰竭，甚至死亡[2]。目前，棘球蚴病治療上主要以根治性手術為主，尚無有效的早期診斷方法以及特效藥物[3]。我國棘球蚴病主要好發(fā)于西北、西南地區(qū)，人HAE感染率約3.1%～31.5%，并呈上升趨勢，患病率約0.5%～5.0%[4]，未經(jīng)正規(guī)治療或治療不及時，10～15年病死率>90%[5]，嚴重影響農牧業(yè)經(jīng)濟及居民健康水平，因此對HAE的研究是近年熱點之一。HAE主要對人和哺乳動物造成危害，目前主要的研究對象為鼠、犬、羊、狐等。建立HAE動物模型可為該病的發(fā)生、發(fā)展、生物學特性及防治研究奠定基礎。目前，國內外研究者多以鼠類為研究對象，已成功建立多個棘球蚴病動物模型，現(xiàn)就肝泡狀棘球蚴病鼠類動物模型建立的研究進展作一綜述。

1 泡狀棘球蚴的保種

1.1 泡狀棘球蚴動物體內保種 泡狀棘球蚴組織保種較為理想的動物模型應具備以下特點[6]：(1)實驗動物對泡狀棘球蚴易感且感染率較穩(wěn)定；(2)實驗動物應為相對穩(wěn)定的品系或封閉群；(3)泡球蚴在動物體內生長良好；(4)選取的實驗動物應為各地常見；(5)保種動物應具備對泡狀棘球蚴的耐受力較強等特點。林宇光等[7]在棉鼠感染泡狀棘球蚴49 d后發(fā)現(xiàn)許多成熟的原頭節(jié)；相關學者利用長爪沙鼠[8-10]、灰倉鼠[11-12]等動物進行實驗研究，長爪沙鼠由于性情溫順、生存期長以及對棘球蚴感染率穩(wěn)定等優(yōu)勢，目前較常用于泡狀棘球蚴動物體內的保種；灰倉鼠在我國種群基數(shù)比較穩(wěn)定、對泡狀棘球蚴敏感，感染泡狀棘球蚴后無遺傳免疫性，也適用于泡狀棘球蚴的保種。Wistar大鼠和SD大鼠在國內動物實驗研究中使用廣泛，且繁殖能力強，王昕等[6]將其用于泡狀棘球蚴保種的研究中證實，Wistar大鼠和SD大鼠可作為實際應用于泡狀棘球蚴保種，而豚鼠不宜作為保種動物。李紅衛(wèi)等[13]、伊斯拉·烏斯曼等[14]分別用昆明種小鼠及HIN小鼠作為種鼠成功建立了泡狀棘球蚴病模型。二者繁殖率高、容易飼養(yǎng)、生存率高，也可作為泡狀棘球蚴保種動物的選擇。目前泡狀棘球蚴保種主要在動物體內，適宜保種的實驗動物仍較為匱乏，并且在實際應用中均存在不同問題，較為常見、穩(wěn)定、易獲得的理想保種動物仍需進一步探索。

1.2 泡狀棘球蚴體外培養(yǎng) 將活體泡狀棘球蚴組織置于類似體內生長環(huán)境中生長和發(fā)育，可排除宿主與寄生蟲之間的相互作用等諸多因素的干擾，是泡狀棘球蚴保種的一種較為理想的手段。相關研究[15-16]表明利用肝癌細胞、大腸癌細胞和宮頸細胞上清液建立多房棘球蚴體外模型具有一定的可行性。趙階峰等[17]、米曉云等[18]采用含有10%小牛血清的細胞培養(yǎng)基PRMI-1640在4 ℃、DMEM在25 ℃下培養(yǎng)原頭節(jié)成活率較高。對于動物實驗來說，體外培養(yǎng)更為經(jīng)濟、安全，周期短，易于管理，更適合研究棘球蚴病發(fā)生發(fā)展過程、藥物或基因治療及疫苗的研制。但目前體外培養(yǎng)技術仍處于探索階段，尚未廣泛用于實驗中。泡狀棘球蚴組織體外培養(yǎng)保種將是未來研究的重點。

2 模型動物的選擇

選作泡狀棘球蚴感染實驗動物的原則：(1)對泡狀棘球蚴易感性強；(2)價格低廉、對外界環(huán)境抵抗力強；(3)飼養(yǎng)、操作、處理方便。王慧等[19]采用BALB/c小鼠接種泡狀棘球蚴60 d后的感染率為100%。卞志遠等[20]、王其昆等[21]采用泡狀棘球蚴感染昆明小鼠，其感染率均較高。張金輝等[22]采用Wistar大鼠和長爪沙鼠開腹肝穿刺接種泡狀棘球蚴，其感染率分別為60%、90.9%。白磊等[23]采用感染泡狀棘球蚴的Lewis大鼠為受體行大鼠肝移植手術并取得良好預期結果。伊斯拉·烏斯曼等[14]采用泡狀棘球蚴組織感染灰倉鼠、子午砂土鼠及NIH小鼠，結果表明灰倉鼠感染多房棘球蚴的易感性最高，認為灰倉鼠是一種比較理想的實驗動物模型?；诼闶笙忍煨悦庖呷毕莸奶攸c，泡狀棘球蚴移植于裸鼠體內能保持棘球蚴病原有的生物學特性，本課題組已成功建立裸鼠泡狀棘球蚴病動物模型。目前，適宜接種泡狀棘球蚴的動物較多，可根據(jù)不同實驗要求選取適合的實驗動物。

3 動物模型建立的方法

3.1 原發(fā)感染

3.1.1 自然感染 實驗動物未經(jīng)過任何有意的人工處置，在自然情況下感染泡狀棘球蚴。據(jù)統(tǒng)計[7]，已發(fā)現(xiàn)可自然感染多房棘球蚴的齲齒類動物多達42種，如田鼠、旅鼠、口鼠等。尹小平等[24]于2006年報道了在阿拉山口口岸周邊捕獲的4種沙鼠，經(jīng)病理證實自然感染了多房棘球蚴。但野生動物自然感染率低，捕捉困難，拒食易死亡，用于實驗研究的影響因素較多，因此用于臨床動物實驗研究比較困難。

3.1.2 經(jīng)口蟲卵感染 予小鼠經(jīng)口灌服多房棘球蚴絳蟲幼蟲蟲卵[25]，感染率接近100%[26]。該方法與自然感染及其類似，最大程度排除了人為因素，棘球蚴的發(fā)生、發(fā)展與人類棘球蚴病發(fā)病相似，但由于收集蟲卵時容易造成環(huán)境感染，為保障研究人員的安全必須在特定的環(huán)境中進行，所需時間、人力、物力較多，因此目前該模型較少用，僅有少量文獻報道。

3.2 繼發(fā)感染

3.2.1 經(jīng)皮肝穿刺法 實驗動物常規(guī)麻醉、固定后，經(jīng)皮肝臟穿刺注射泡狀棘球蚴原頭節(jié)混懸液接種[20,22]。該方法操作簡單，術后感染及并發(fā)癥少，存活率較高，但肝葉定位不確切，穿刺針易誤入胸腔導致動物氣胸甚至呼吸衰竭死亡，誤入肝大血管或膽道后可出現(xiàn)相應并發(fā)癥。借助影像學定位穿刺接種部位確切，但需專業(yè)技術人員完成。

3.2.2 開腹肝穿刺法 實驗動物麻醉、固定、消毒、開腹、暴露肝臟，將定量泡狀棘球蚴原頭節(jié)混懸液肝臟注射接種后關腹[20,22,27-28]。該方法肝葉穿刺部位確切，接種率高，穿刺針不易誤入胸腔，但手術步驟繁雜，術中出血較多，動物損傷較大，術后易并發(fā)感染或腸梗阻而死亡。

3.2.3 切開皮膚經(jīng)腹壁肌層肝穿刺法 實驗動物麻醉后，切開皮膚，經(jīng)腹壁肌層肝臟穿刺注射泡狀棘球蚴原頭節(jié)混懸液[20]。該方法實驗步驟較簡單，小鼠腹壁肌層較薄，可避開腹壁大血管，不易誤入胸腔，接種率較高，感染少，不易形成腸梗阻，但僅適用于體型較小(如小鼠等)實驗動物的接種。

3.2.4 門靜脈分支注射法 實驗動物常規(guī)開腹，暴露門靜脈分支，穿刺針注射定量泡狀棘球蚴原頭節(jié)混懸液，絲線結扎注射靜脈遠端，關腹[22]。該操作模擬棘球蚴自然感染途徑，但不適宜體型較小動物的接種，術中操作復雜，難度較大，因穿刺靜脈較細，較大泡狀棘球蚴組織不易通過，影響接種泡狀棘球蚴混懸液濃度，感染率較低，且實驗動物術后易發(fā)感染、出血、腸梗阻或腸壞死而死亡。

3.2.5 腹腔注射法 右下腹部常規(guī)消毒，腹腔注射泡狀棘球蚴原頭節(jié)混懸液，經(jīng)腹腔種植感染肝臟[22]。該方法操作簡單，術后感染少，動物存活率高，但肝種植感染率低，針對性差。

4 肝泡狀棘球蚴動物模型的評價手段

4.1 剖檢法 剖檢法為確定是否感染棘球蚴絳蟲的金標準，其評價手段一般為待棘球蚴形成后，每隔一段時間處死一批動物，通過剖腹探查取出瘤體進行觀察，包括測量瘤體大小，觀察組織周邊形態(tài)，行病理學檢查、免疫組化、分子生物學檢測等手段。剖檢法的不足之處在于必須定時處死動物，觀察的樣本量越來越少，其評價手段也相當有限。

4.2 影像學 B超篩選HAE模型的靈敏度及特異度均較高，能夠真實、可靠地篩選出實驗動物HAE模型，可作為判斷造模成功與否的手段[29]。其方法安全快捷，避免開腹，不必處死動物，減少了實驗動物的痛苦，節(jié)省財力、物力及人力。雖然B超一般僅適用于體型較大的實驗動物棘球蚴病的篩查，但將超聲造影劑經(jīng)大鼠尾靜脈注射至大鼠體內后進行觀察，可以使病灶范圍的測量更為準確，可清晰顯示肝棘球蚴病灶的微血供狀態(tài)及血流灌注狀況[30]。然而超聲造影的費用昂貴，技術難度較大，對于初學者不易掌握。曾紅春等[30]將大鼠HAE模型進行MRI檢查并與病理結果相比較，結果表明早期大鼠肝泡狀棘球蚴病灶周邊的“月暈區(qū)”可作為彌散加權成像診斷HAE較特異的依據(jù)。MRI技術組織分辨率高，且成像清晰，可同時獲得檢測部位的解剖與生理信息，是一種無創(chuàng)傷的動態(tài)觀測，最適用于小型動物的成像檢查[31]。但是MRI成像技術需特殊設備，費用昂貴，其操作需專業(yè)技術人員完成，不適于對大樣本量實驗動物的連續(xù)性觀察。目前，肝泡狀棘球蚴病動物模型相關影像學方面的研究報道仍較為少見。

4.3 免疫學 我國《動物棘球蚴病診斷技術的標準》(NY/T1466-2007)推薦，活體動物棘球蚴病的診斷主要使用間接血球凝集試驗和酶聯(lián)免疫吸附試驗。當實驗動物感染棘球蚴后可刺激其免疫系統(tǒng)產生棘球蚴抗原的抗體，間接血球凝集試驗通過取血測定感染動物的抗體水平來診斷棘球蚴病，感染棘球蚴者的IHA為陽性，反之則為陰性。酶聯(lián)免疫吸附法依據(jù)抗原-抗體特異性結合的原理，可定性或定量測定特異抗體或抗原來診斷棘球蚴病。Kuster等[32]和佟雪琪等[33]利用此原理檢測感染小鼠血清中的泡狀棘球蚴抗原。但上述2種方法常用于人的免疫學試驗，對動物缺乏敏感性和特異性，并且棘球蚴絳蟲、其他帶屬絳蟲和感染可能存在交叉反應，其實際應用受較大限制[34]。

5 展望

目前，HAE動物模型已成功建立，方法各有千秋，并已經(jīng)用于棘球蚴病的生物學行為及防治等方面的研究。但是，棘球蚴病的發(fā)病機制尚不清楚[31]，且無早期有效的診斷手段以及特效治療藥物。當前，研究棘球蚴病的發(fā)生發(fā)展過程、機體對棘球蚴病的免疫作用以及有效的防治手段，需要建立持續(xù)、穩(wěn)定、重復性好、便于進行藥物干預和療效分析的棘球蚴病模型，以及探索更為有效的評價手段。

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(本文編輯：邢翔宇)

Researchadvancesinanimalmodelsofhepaticalveolarechinococcosis

ZHOUQifeng,RENLi,ZHANGLingqiang,etal.

(MedicalCollegeofQinghaiUniversity,Xining810001,China)

Hepatic alveolar echinococcosis (HAE) is a serious parasitic disease caused by the infection with the eggs of Echinococcus multilocularis Leuckart. Research on the mechanism of the development and progression of HAE helps to explore new methods for its diagnosis and treatment, and the establishment of good animal models is the basis for further studies on HAE. With reference to the articles on the establishment of HAE animal models in China and foreign countries, this article reviews breed conservation, selection of experimental animals, and methods for model establishment, as well as evaluation methods and their own advantages and disadvantages, in order to provide a reference for studies on HAE animal models.

echinococcosis, hepatic; models, animal; review

R532.32; R575

A

1001-5256(2017)11-2247-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.044

2017-06-12；

2017-06-29。

青海大學2014年度中青年科研基金項目(2014-QYT-1)

周啟鋒(1991- )，男，主要從事普通外科學研究。

任利，電子信箱：renliweiminxn@126.com；樊海寧，電子信箱：fanhaining@medmail.com.cn。