范文斐，劉獻(xiàn)志

·綜述·

腦深部電刺激在藥物難治性癲癇中的應(yīng)用

范文斐，劉獻(xiàn)志

隨著功能神經(jīng)外科的發(fā)展，針對(duì)藥物難治性癲癇也出現(xiàn)了新的治療方法，目前除了切除致癇灶以外，主要的治療措施有迷走神經(jīng)刺激術(shù)以及直接或間接電刺激。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)能借助立體定向技術(shù)，精準(zhǔn)刺激相應(yīng)的神經(jīng)核團(tuán),同時(shí)借助其可調(diào)節(jié)性的優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床。DBS目前已廣泛用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙等。作為一種新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，DBS對(duì)藥物難治性癲癇的治療效果也開始引起國(guó)內(nèi)外專家的重視；該技術(shù)在國(guó)外已逐漸成熟，而國(guó)內(nèi)報(bào)道相對(duì)較少?，F(xiàn)結(jié)合近10多年的相關(guān)文獻(xiàn)，就DBS治療藥物難治性癲癇的機(jī)制、靶點(diǎn)選擇、治療效果、并發(fā)癥，以及發(fā)展前景綜述如下。

1 概 述

DBS是通過立體定向手術(shù)將刺激電極植入腦的深部神經(jīng)核團(tuán)或其他神經(jīng)組織，經(jīng)延伸導(dǎo)線連接埋藏在軀體皮下的脈沖發(fā)生器進(jìn)行電刺激，從而改變相應(yīng)神經(jīng)核團(tuán)的興奮性，糾正異常環(huán)路，用來治療神經(jīng)精神疾病，減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的技術(shù)[1]。DBS是一種相對(duì)安全、可逆、可調(diào)節(jié)的神經(jīng)調(diào)控手段，是一種較有潛力的治療手段。

癲癇是由多種病因?qū)е律窠?jīng)元異常放電的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點(diǎn)[2]。研究表明，有20%～30%的癲癇患者經(jīng)過規(guī)范合理的抗癲癇藥物(AEDs)治療仍不能控制其癲癇發(fā)作，這類癲癇被定義為藥物難治性癲癇[3]。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟將正確使用一種或兩種可耐受的抗癲癇藥物治療，充足的療程及劑量仍未能控制發(fā)作的癲癇定義為藥物難治性癲癇[4]。國(guó)內(nèi)臨床上定義藥物難治性癲癇的標(biāo)準(zhǔn)為，每月頻繁發(fā)作至少4 次，應(yīng)用足療程足劑量適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物至少2 年仍不能控制發(fā)作，未發(fā)現(xiàn)占位性病變者[5]。難治性癲癇嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及社會(huì)功能，給家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，因此尋找一種有效的治療措施是很有必要的。

近年來，DBS技術(shù)的不斷發(fā)展，為癲癇患者提供了新的治療方法，并在臨床上取得了一定的療效。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1973年Cooper等[6]首次使用DBS治療藥物難治性癲癇；此后越來越多的人開始進(jìn)行這方面的嘗試；而這種方法也顯示了其安全性與有效性，得到了臨床的認(rèn)可。

2 治療機(jī)制

DBS通過調(diào)節(jié)電刺激參數(shù)發(fā)揮其治療作用，通過刺激或者抑制神經(jīng)元及神經(jīng)纖維來增加或減少特定的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的釋放。電刺激很有可能是改變了癲癇網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在神經(jīng)生理學(xué)特性，從而增加了癇性發(fā)作的閾值[7]。有研究表明，癲癇的起源和播散與Papez環(huán)路有關(guān)，此環(huán)路由海馬-穹隆-乳頭體-乳頭丘腦束-丘腦前核-扣帶回-海馬構(gòu)成[8]。影像學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，這些節(jié)點(diǎn)參與了癇性活動(dòng)的發(fā)生和傳播；DBS通過電刺激調(diào)控環(huán)路中的某一個(gè)節(jié)點(diǎn)區(qū)域，改變組織的神經(jīng)生理特性，從而調(diào)節(jié)Papez環(huán)路某區(qū)域神經(jīng)元的興奮性，產(chǎn)生抑制作用，減少癇性發(fā)作[9]。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究[10-11]，提出了以下4種假設(shè)。(1)突觸抑制刺激信號(hào)作用于軸突末端，抑制神經(jīng)信號(hào)的輸出；(2)去極化刺激影響電壓門控通道活性，從而阻礙神經(jīng)信號(hào)輸出；(3)神經(jīng)電刺激消耗大量神經(jīng)遞質(zhì)，從而減少神經(jīng)信號(hào)的輸出；(4)刺激改變了病理性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能。DBS治療藥物難治性癲癇的相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步探討，對(duì)治療機(jī)制的研究可以為尋求最佳靶點(diǎn)提供參考，也可以為治療參數(shù)的確定提供理論基礎(chǔ)。

3 適應(yīng)證與禁忌證

3.1 適應(yīng)證 目前藥物難治性癲癇的首選治療方法是外科手術(shù)，通過切除致癇灶來達(dá)到治療癲癇的目的。而DBS治療藥物難治性癲癇的適應(yīng)證還沒有一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)，目前主要是對(duì)現(xiàn)有的常規(guī)治療手段無法控制癇性發(fā)作的患者采取DBS治療，主要包括以下幾類[12-13]：(1)經(jīng)用抗癲癇藥物正規(guī)治療，未能有效控制病情；(2)術(shù)前檢查未能明確致癇灶；(3)癲癇病灶為多病灶，或病灶位于功能區(qū)；(4)開顱手術(shù)治療無效，或不適合開顱手術(shù)治療；(5)迷走神經(jīng)電刺激治療無效，或不適合該治療方法；(6)采用外科切除性手術(shù)后，未能控制癇性發(fā)作；(7)特殊類型癲癇，如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、進(jìn)行性肌陣攣性癲癇，以及先天性神經(jīng)功能缺損(結(jié)節(jié)性硬化，Sturge-Weber綜合征，腦發(fā)育不全)所致癲癇的患者。

3.2 禁忌證 根據(jù)DBS研究的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，禁忌證主要有以下幾種[14-16]：(1)不能耐受手術(shù)，如高齡，有嚴(yán)重心、肝、腎、高血壓、動(dòng)脈硬化或其他全身性疾?。?2)不能耐受麻醉，如心功能障礙、腎功能障礙或?qū)β樽硭幬镞^敏；(3)凝血功能異?；蚧加衅渌绊懯中g(shù)的疾??；(4)術(shù)前影像學(xué)檢查示腦室擴(kuò)大，或其他原因可能影響電極置入；(5)伴有其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。

4 術(shù)前評(píng)估與術(shù)前計(jì)劃

術(shù)前評(píng)估與術(shù)前計(jì)劃及精確定位定性診斷是DBS治療藥物難治性癲癇的關(guān)鍵。DBS的術(shù)前評(píng)估及定位定性診斷與傳統(tǒng)外科手術(shù)切除的術(shù)前評(píng)估相似，均要綜合患者的癥狀學(xué)、腦電圖、影像學(xué)檢查以及侵襲性腦電圖檢查等資料[17]。

4.1 術(shù)前評(píng)估 (1)癥狀學(xué)，是指通過直接觀察患者發(fā)作時(shí)的情況，追問誘因、先兆、首發(fā)癥狀及其癥狀演變順序，定位癥狀產(chǎn)生區(qū)域。(2)腦電圖(EEG)，EEG可用來探查發(fā)作間期放電和發(fā)作期放電，對(duì)術(shù)前定位及術(shù)后隨訪有重要作用。臨床上常用的有常規(guī)EEG、24 h動(dòng)態(tài)EEG及視頻EEG(video electroencephalogram， VEEG)，其中VEEG可同時(shí)記錄腦電信號(hào)及發(fā)作癥狀。王婷偉等[18]對(duì)40例發(fā)作期局灶性癇樣放電的患者進(jìn)行VEEG監(jiān)測(cè)表明，在發(fā)作間期VEEG定位致癇灶的準(zhǔn)確率為52.5%，在發(fā)作期定位致癇灶準(zhǔn)確率為100%。(3)影像學(xué)檢查，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)癲癇的定位提供了巨大的幫助。功能磁共振(fMRI)反映血流動(dòng)力學(xué)變化和腦功能活動(dòng)，現(xiàn)常用于癲癇病灶的術(shù)前定位及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。研究表明，在發(fā)作間期，MRI對(duì)致癇灶定位的準(zhǔn)確率為87.5%，定性準(zhǔn)確率為75%[19]。磁共振波譜分析(MRS)通過測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分進(jìn)行癲癇病灶的定位，現(xiàn)常用于顳葉癲癇的定位[20]。腦磁圖(MEG)可確定癇性放電與病灶及功能區(qū)的關(guān)系，有助于保障手術(shù)安全性[21]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)通過顱內(nèi)不同部位攝取核素示蹤劑的多少來了解各部位功能代謝的強(qiáng)弱，從而判斷致癇灶[22]。發(fā)作期單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)對(duì)致癇灶的確認(rèn)也有重要的臨床價(jià)值[23-24]。(4)侵襲性檢查，顱內(nèi)電極腦電圖監(jiān)測(cè)(iEEG)可以直接對(duì)大腦皮層腦電活動(dòng)進(jìn)行描記，消除電極活動(dòng)及肌電的干擾，來評(píng)估致癇灶的部位[25]。立體腦電圖(SEEG)技術(shù)通過置入顱內(nèi)深部電極，進(jìn)行長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)從而明確發(fā)作起始區(qū)，明確病灶與功能區(qū)的關(guān)系[26]。

4.2 術(shù)前計(jì)劃 根據(jù)患者的癲癇類型選擇不同的靶點(diǎn)，結(jié)合影像學(xué)資料計(jì)劃電極置入路徑。通過匯總國(guó)內(nèi)外DBS治療藥物難治性癲癇的資料發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)前定位為雙側(cè)顳葉癲癇的患者，尤其是前顳葉切除術(shù)后效果不佳的患者，可采取海馬杏仁核電刺激；對(duì)于定位不明確的多病灶癲癇患者，或是癥狀學(xué)為部分復(fù)雜性發(fā)作及繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的患者，可采用丘腦前核電刺激；對(duì)于中央?yún)^(qū)癲癇或進(jìn)行性肌痙攣患者，可采用丘腦底核電刺激；對(duì)一些全身性癲癇發(fā)作或額葉癲癇發(fā)作的患者，以及Lennox-Gastaut患者，可采用丘腦中央中核電刺激。其余靶點(diǎn)尚需要更多的臨床證據(jù)。

5 DBS治療靶點(diǎn)選擇

據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，DBS治療癲癇的靶點(diǎn)主要有丘腦中央中核和前核、丘腦底核、小腦，以及海馬結(jié)構(gòu)；但各個(gè)靶點(diǎn)刺激的療效不盡相同。

5.1 丘腦前核 丘腦前核不僅是Papez環(huán)路的一部分，而且參與組成皮質(zhì)丘腦環(huán)路，其神經(jīng)纖維投射到顳葉與額葉，因此成為難治性癲癇治療的靶點(diǎn)。電刺激作用于丘腦前核,可直接激活邊緣記憶系統(tǒng)和相關(guān)丘腦-皮層通路；從而顯著改善言語記憶以及言語流暢性[27]。研究表明，以丘腦前核為靶點(diǎn)的DBS治療能減少難治性癲癇的發(fā)作頻率；隨訪27個(gè)月，平均減少70.4%[28]。SANTE試驗(yàn)[29-30]納入110例患者，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的研究方法，結(jié)果顯示，DBS治療難治性癲癇時(shí)，刺激開啟發(fā)作頻率減少38%，而刺激關(guān)閉時(shí)減少14.5%。

5.2 丘腦中央中核(M核) M核的神經(jīng)纖維可廣泛投射到皮質(zhì)，對(duì)維持皮質(zhì)的興奮性和覺醒狀態(tài)有著重要作用，以M核為靶點(diǎn)進(jìn)行電刺激在臨床上多用于控制全面性發(fā)作。有研究報(bào)道,對(duì)13例難治性癲癇患者采用慢性60 Hz電刺激刺激丘腦雙側(cè)中央中核，患者原發(fā)性及繼發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作減少，但對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作沒有明顯效果[31]。

5.3 丘腦底核 丘腦底核刺激常應(yīng)用于治療帕金森病，而對(duì)于癲癇的治療作用可能與激活抑制性GABA神經(jīng)元有關(guān)。這種治療方式可通過電刺激抑制神經(jīng)元興奮性，并激活丘腦部位抗驚厥區(qū)域，從而發(fā)揮作用；有證據(jù)表明，雙側(cè)丘腦底核的抗癲癇作用機(jī)制是通過中斷GABA神經(jīng)元的選擇性和神經(jīng)傳輸，來抑制黑質(zhì)網(wǎng)狀帶的活性[12]。Wille等對(duì)5例進(jìn)行性肌痙攣性癲癇患者進(jìn)行雙側(cè)STN，隨訪12～24個(gè)月后發(fā)作頻率減少30%～100%[32]。

5.4 小腦 小腦的抗癲癇作用機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為刺激小腦治療癲癇可能與小腦的浦肯野細(xì)胞抑制性傳出纖維有關(guān)，該纖維廣泛連接大腦皮層以及丘腦。小腦是DBS治療難治性癲癇最早的靶點(diǎn)，后續(xù)研究多存在爭(zhēng)議。Fridley等采用雙盲試驗(yàn)方法對(duì)12例難治性癲癇患者進(jìn)行小腦電刺激治療，結(jié)果顯示，其中11例患者在治療前后發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

5.5 海馬 目前有充分的研究證據(jù)表明，海馬是Papez環(huán)路的起點(diǎn)，與顳葉癲癇的發(fā)病有關(guān)，可能是顳葉癲癇致癇區(qū)，這為以海馬為靶點(diǎn)治療顳葉癲癇提供了重要的理論依據(jù)。Velasco等[33]采用雙盲試驗(yàn)方法對(duì)5例顳葉癲癇患者進(jìn)行海馬電刺激治療，經(jīng)過18個(gè)月，患者的發(fā)作頻率減少了85%。

6 療效與并發(fā)癥

6.1 療效 作為一種新興的治療技術(shù)，DBS有著無可比擬的優(yōu)勢(shì)，能有效避免毀損相應(yīng)的神經(jīng)核團(tuán)，安全性高；更重要的是療效肯定,而且可以根據(jù)患者個(gè)體差異來調(diào)整刺激參數(shù)，以達(dá)到最好的治療效果。近年來研究表明，丘腦前核成為DBS治療難治性癲癇中具有Ⅰ類證據(jù)的靶點(diǎn)，被廣泛運(yùn)用到臨床中；刺激丘腦前核對(duì)部分復(fù)雜性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作的效果較好，發(fā)作頻率平均減少60%。刺激丘腦底核對(duì)中央?yún)^(qū)癲癇及進(jìn)行性肌陣攣性癲癇的治療效果更為明顯，發(fā)作平均減少50%左右。刺激丘腦中央中核對(duì)一些全面性癲癇發(fā)作、額葉癲癇發(fā)作及Lennox-Gastaut綜合征患者的效果更明顯，發(fā)作平均減少70%。而對(duì)海馬進(jìn)行電刺激多適用于顳葉癲癇及復(fù)雜部分性發(fā)作，發(fā)作平均減少60%～70%。早期研究表明對(duì)小腦進(jìn)行低頻電刺激，癲癇發(fā)作平均減少60%～70%。而近期更多的研究表明，刺激小腦對(duì)癲癇預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且手術(shù)并發(fā)癥較多，療效存在爭(zhēng)議。因此，小腦作為靶點(diǎn)逐漸被淘汰。

6.2 并發(fā)癥 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，DBS 手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為1%～3%，主要有以下3方面。

6.2.1 與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥 DBS治療藥物難治性癲癇最嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥是死亡、感染、出血以及癲癇持續(xù)狀態(tài)。SANTE[30]中， 14 例患者(12.7%) 發(fā)生植入點(diǎn)感染，包括脈沖發(fā)生器周圍皮膚感染(7.3%)、導(dǎo)線皮下隧道感染(5.5%)、頭皮切口感染(1.8%)。DBS出現(xiàn)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥包括死亡的概率為0.62%，沒有證據(jù)表明死亡原因與治療醫(yī)生或植入刺激有關(guān)。而有出血癥狀的患者有1.2%；另外有0.7%的患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)；還有18.8%的患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的記憶力下降和精神障礙[35]。

6.2.2 與刺激頻率相關(guān)并發(fā)癥 高頻刺激可引起短暫性感覺異常、肌肉不自主收縮及眼球運(yùn)動(dòng)障礙等，可通過調(diào)整刺激頻率和觸點(diǎn)來減輕此類并發(fā)癥[36]。

6.2.3 與刺激強(qiáng)度有關(guān)的并發(fā)癥 有記憶障礙、抑郁、注意力缺陷等；可以通過降低刺激強(qiáng)度使患者逐漸耐受[37]。

6.2.4 與置入物相關(guān)的并發(fā)癥 主要有電極問題、刺激器和電池故障，以及置入所致的感染、排斥反應(yīng)等[38]。

7 發(fā)展前景

近年來，國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均表明，DBS作為藥物難治性癲癇一種相對(duì)安全的治療方法，能在一定程度上預(yù)防癲癇發(fā)作并抑制癇樣放電。雖然關(guān)于DBS治療藥物難治性癲癇，現(xiàn)仍有許多未知問題有待探索，如進(jìn)一步探究其作用機(jī)制，尋找更多有效的靶點(diǎn)，以及研發(fā)出性能更好的電池等；但其肯定的療效，以及無可比擬的優(yōu)勢(shì)，決定了DBS在未來難治性癲癇的治療中能發(fā)揮更大的作用。

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10.3969/j.issn.1672-7770.2017.06.018

R651.1

A

1672-7770(2017)06-0475-04

450000鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

(收稿2017-06-05 修回2017-07-23)