張新瓊,高思明
(廣州新海醫(yī)院,廣東 廣州 510300)
患者女,27歲,因全身皮疹、瘙癢1周余,于2017年9月13日入住我院皮膚科?;颊哂?月前起因“痛風”,開始服用“別嘌醇緩釋膠囊0.25 g PO qd”;約1周余前起開始出現(xiàn)頭皮瘙癢,停用別嘌醇緩釋膠囊,但頭皮癢癥狀逐漸加重,伴顏面部充血、浮腫、瘙癢。約4~5天前患者先后出現(xiàn)頸部、胸背部、上肢、腰腹部及下肢紅色密集皮疹,伴明顯的皮膚瘙癢,前往我院皮膚科就診,考慮“藥物疹”,收入院診治。否認糖尿病和心血管病史。否認食物及藥物過敏史。
入院體格檢查:體溫38.6℃,呼吸20次/分,脈搏115次/分,血壓128/75 mmHg。神志清楚,對答切題,查體合作。全身自頸部以下,可見密集紅色丘疹,以胸背部、頸部、上肢尤為明顯,并融合成片,下肢相對稀疏,見少量皮膚脫屑。其余部位查體無異常。實驗室檢查:白細胞計數(shù)17.04×109;腎功能正常;肝功能異常,ALT:258 U/L,AST:134 U/L;尿酸高達551 umol/L。診斷:別嘌醇相關剝脫性皮炎、痛風。予靜脈滴注頭孢孟多,甲潑尼龍,甘草酸二銨;靜脈注射多烯磷脂酰膽堿;肌肉注射苯海拉明+維D2果糖酸鈣;口服碳酸氫鈉片,復合維生素B片。用藥2天后患者體溫恢復正常,但皮膚癥狀未見好轉,予加用藥物:靜脈滴注葡萄糖酸鈣;口服依巴斯汀片,鹽酸西替利嗪片;外用爐甘石洗劑、川貝止癢洗劑。9月17日,患者皮膚瘙癢較前減輕,皮疹較前無增多,皮疹較前暗淡。9月21日,患者白細胞計數(shù)恢復正常為8.45×109,皮膚瘙癢感明顯減輕,皮疹暗淡,予停用頭孢孟多,葡萄糖酸鈣,甲潑尼龍減量至60 mg/d,其余藥物治療不變。9月27日,患者皮膚瘙癢癥狀基本緩解,皮疹減退,褪色,予辦理出院。
本例患者為治療痛風服用別嘌醇緩釋膠囊,1個月后出現(xiàn)頭皮瘙癢,停用別嘌醇緩釋膠囊后,皮疹持續(xù)加重,并出現(xiàn)白細胞升高,發(fā)熱,肝損害,經(jīng)抗感染、抗炎、抗過敏、護肝等對癥治療,患者最終痊愈。據(jù)Ramasamy SN[1]報道,服用別嘌醇的患者中出現(xiàn)超敏反應的時間范圍從1天到1080天(即最高可達3年之久),為遲發(fā)反應。該患者從服用別嘌醇緩釋膠囊到出現(xiàn)瘙癢反應,長達1個月之久,也說明別嘌醇的超敏反應存在一定的延緩性。別嘌醇超敏反應最常見的表現(xiàn)為剝脫性皮炎,更嚴重的還有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。全身癥狀嚴重可伴隨內臟損害。主要累及肝、腎,大部分患者有發(fā)熱,內臟損害重,肝損傷63.2%~82%,腎損傷52.6%~53%[1]。該患者頭皮瘙癢并逐漸累及全身,伴發(fā)感染、肝功能損害,與別嘌醇超敏反應癥狀體征基本一致。臨床醫(yī)師確診為別嘌醇相關剝脫性皮炎。
近年的研究證明,別嘌醇超敏反應的發(fā)生在于HLA-B*58:01等位基因的存在和高濃度氧嘌呤醇協(xié)同作用,增加一些潛在的免疫原性肽-氧嘌呤醇-HLA-B*58:01復合物在細胞表面的數(shù)量,從而增加了T細胞致敏的風險和隨后的不良反應[2]。其中別嘌醇超敏反應與HLA-B*58:01之間的聯(lián)系存在種族特異性差異,中國漢族人群中陽性率為8%,而歐美人群中僅為2%[3]。美國ACR痛風指南建議,在高危人群(包括漢族人群)中開始別嘌醇治療前進行HLA-B*58:01基因篩查,或為預防別嘌醇超敏反應的有效手段,但我國指南未提及,可能的原因在于HLA-B*58:01基因陽性并非別嘌醇發(fā)生超敏反應的充分、必要條件。在大劑量應用別嘌醇或存在腎功能不全、藥物相互作用等降低別嘌醇排泄的因素致使機體高濃度氧嘌呤醇(別嘌醇代謝產(chǎn)物)也是超敏反應的高危因素[2]。這也解釋了HLA-B*58:01基因陰性,也發(fā)生超敏反應的臨床現(xiàn)象。
CFDA指出患者個體差異、超劑量使用、不當配伍用藥以及給藥時機不當均與別嘌醇超敏反應的發(fā)生有關[4]。Yang CY等[5]研究指出,引起別嘌醇超敏反應的危險因素包括女性、年齡>60歲、起始劑量大于100 mg/d、腎臟或心血管并存病、無癥狀高尿酸血癥的治療方式,其中最后兩項危險因素可顯著提高別嘌醇超敏反應的發(fā)生率和死亡率。該患者未篩查HLA-B*5801基因,腎功能亦正常,但起始劑量達0.25 g/d,超劑量使用是發(fā)生剝脫性皮炎的主要原因。
綜上,建議臨床醫(yī)師使用別嘌醇參考以下原則:①條件允許的患者,使用別嘌醇治療前可進行HLA-B*5801基因篩查,陽性者應避免使用。②調整別嘌醇劑量。腎功能正常者起始劑量為0.1 g/d,腎功能不全時劑量應更低,逐漸增加劑量,并密切監(jiān)測超敏反應[6]。③替代藥物治療。對于抑制尿酸生成的藥物,非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢[6]。痛風患者若不能使用別嘌醇,可選用非布司他降尿酸。
[1] Ramasamy SN,Korb-Wells CS,Kannangara DR et a1.A1lopurinol hypersensitivity:a systematic review of all publishedcases,1950—2012[J].DrugSaf,2013,36(10):953—980.
[2] Yun J,Marcaida MJ,Eriksson KK,Jamin H,Fontana S,Pichler WJ,Yerly D.Oxypurinol directly and immediately activatea the drug-specific Tcells via the preferential use of HLA-B*58:01.J Immunol,2014,192(7):2984-2993.
[3] Khanna D,Khanna PP,Fitagerald JD,et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2:therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care Res,2012,64(10):1447-1461.DOI:10.1002/acr.21773.
[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹[EB/OL].(2013-10-18)[2013-12-01].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/93417.html.
[5] Yang CY,Chen CH,Deng ST,et al.Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions:A Nationwide Population-Based Study in Taiwan[J].JAMA Intern Med,2015,175(9):1550-7.
[6] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.中國痛風診療指南(2016)[J].中華內科雜志,2016,55(11):892-897.