張 羽，張釵紅，唐 丹，林換弟，曹 麗，李紅梅

稽留流產(chǎn)高危因素的相關(guān)研究進(jìn)展

張 羽，張釵紅，唐 丹，林換弟，曹 麗，李紅梅

流產(chǎn)，稽留；危險(xiǎn)因素；染色體畸形

稽留流產(chǎn)又稱過期流產(chǎn)，是胎兒停止發(fā)育或死亡后仍滯留于宮腔無法及時(shí)排出的一類流產(chǎn)類型[1-5]。近年稽留流產(chǎn)的發(fā)生率逐年升高，高達(dá)13.4%[6]。導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的病因復(fù)雜多樣，包括染色體異常、感染、內(nèi)分泌、免疫、年齡、環(huán)境、心理等因素，其中50%的病因不明確[7-8]，臨床處理困難，并發(fā)癥較多。目前治療稽留流產(chǎn)最安全的方法為吸刮宮術(shù)[9]，但術(shù)后易并發(fā)宮腔粘連。若稽留流產(chǎn)未及時(shí)診治，胎兒持續(xù)滯留宮腔可繼發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血[10]，危及孕婦生命安全。因此，明確稽留流產(chǎn)病因并加以預(yù)防對(duì)降低病死率、保障孕婦生命安全具有重要作用，為此學(xué)者們進(jìn)行了大量研究和探討。本文就稽留流產(chǎn)高危因素的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下，為臨床提供更多的理論支持。

1 染色體異常

早期流產(chǎn)最常見的原因是胚胎或胎兒染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)異常，約占早期流產(chǎn)的50%[11]。Shen等[12]對(duì)436例早期流產(chǎn)胚胎絨毛染色體進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)胚胎染色體異常225例(51.6%)，其中以染色體數(shù)目異常最多見，尤以非整倍體為主，占43.1%(188例)，而非整倍體中又以三倍體居首，所占比例最大的是16-三倍體和22-三倍體，多與生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離有關(guān)[13]。非整倍體除三倍體最常見外，單體次之，幾乎均為(45，X)，多為父系性染色體丟失所致[12,14-15]。三倍體由于多了一條染色體，基因大量增多，破壞了基因間平衡，造成稽留流產(chǎn)。單倍體由于少了一條染色體，造成遺傳物質(zhì)大量缺失，故致死性極高[16]。

此外，染色體結(jié)構(gòu)異常多見于染色體易位、斷裂、缺失、重復(fù)和倒位等,其所占比例較小。因此，若檢出稽留流產(chǎn)胚胎絨毛染色體異常，夫妻雙方應(yīng)積極行外周血染色體及核型分析，避免再次發(fā)生胚胎停育。

2 感染因素

目前感染因素在稽留流產(chǎn)中的作用受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，15%的早期流產(chǎn)(<12周妊娠)及66%的晚期流產(chǎn)(12～24周妊娠)與病毒或細(xì)菌感染有關(guān)[17]，其中解脲支原體、沙眼衣原體是導(dǎo)致流產(chǎn)的主要病原體，以性傳播為主[18]。

2.1解脲支原體 解脲支原體是一種機(jī)會(huì)性致病菌，可寄生于陰道內(nèi)，一般不引起感染。若孕婦在高雌激素水平的長期作用下，陰道內(nèi)環(huán)境平衡發(fā)生改變，當(dāng)解脲支原體達(dá)到一定濃度時(shí)，即上行感染至宮腔，破壞免疫平衡，造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良結(jié)局[19]。解脲支原體導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。Triantafilou等[20]研究發(fā)現(xiàn)，解脲支原體參與炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)，刺激促炎因子釋放，且在宿主發(fā)生反應(yīng)的前內(nèi)2 h內(nèi)羊水可檢測到腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1b和IL-8等炎癥因子，引發(fā)絨毛膜羊膜炎，從而干擾胚胎生長，造成胎膜早破流產(chǎn)。

2.2沙眼衣原體 沙眼衣原體是一種嚴(yán)格真核細(xì)胞內(nèi)寄生、具有獨(dú)特發(fā)育周期的微生物[21]，能穩(wěn)定地寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，主要感染柱狀上皮與移行上皮，易導(dǎo)致宮頸炎，可繼發(fā)于子宮內(nèi)膜炎及輸卵管炎，造成自發(fā)性流產(chǎn)、死胎和早產(chǎn)等不良結(jié)局[22]。沙眼衣原體上行可感染蛻膜細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎膜脆性發(fā)生改變、前列腺素水平升高，且孕期高激素水平使沙眼衣原體毒性增強(qiáng)，進(jìn)一步加重感染對(duì)胚胎或胎兒的影響[23]。

2.3衣原體樣微生物 有學(xué)者指出嗜線粒體華診體、棘阿米巴副衣原體等衣原體樣微生物與不良妊娠結(jié)局有密切關(guān)系[24]，其發(fā)生機(jī)制有兩種假說，一是抗衣原體免疫應(yīng)答導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和胎盤損傷，二是機(jī)體持續(xù)感染誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放致妊娠終止[17]。嗜線粒體華診體與棘阿米巴副衣原體最早在反芻動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，提示遇及反復(fù)不明原因流產(chǎn)且有動(dòng)物接觸史的患者，應(yīng)重視該病原體的篩查。

3 免疫因素

目前，免疫學(xué)認(rèn)為滋養(yǎng)細(xì)胞或胚胎因攜帶父親的遺傳物質(zhì)，對(duì)母體而言是一種半同型異體移植物。正常妊娠過程中，母體通過調(diào)節(jié)自身免疫機(jī)制，對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫抑制，保證胚胎生長發(fā)育，若自身免疫調(diào)節(jié)失去平衡則引起早期胚胎死亡[25]。有研究證實(shí)，稽留流產(chǎn)孕婦存在細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)，與T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+的比例失衡有關(guān)，當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫增強(qiáng)而CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫減弱時(shí)，稽留流產(chǎn)的發(fā)生率則明顯升高[26]。

人類子宮蛻膜細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞均表達(dá)CD200。Clark等[27]研究認(rèn)為，CD200參與母-胎界面的免疫調(diào)節(jié)，而稽留流產(chǎn)患者體內(nèi)CD200較正常孕婦水平降低，推測可能與其表達(dá)水平過低有關(guān)。IL-17是由Th17細(xì)胞分泌的一種促炎因子，而IL-35是一種可通過擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和抑制Th17細(xì)胞發(fā)育來抑制免疫應(yīng)答的抗炎因子，且IL-35可抑制IL-17的產(chǎn)生，當(dāng)孕婦體內(nèi)IL-17水平升高，IL-35水平降低時(shí)，可造成免疫平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)[28]。此外，抗生殖免疫抗體增多也會(huì)導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育?；袅鳟a(chǎn)患者體內(nèi)抗精子抗體(ASAb)、抗心磷脂抗體(ACAb)、抗子宮內(nèi)膜抗體(AEMAb)及抗卵巢抗體(AOAb)水平較正常孕婦明顯升高。ASAb是最常見的生殖免疫抗體，可影響精子活性、精卵結(jié)合及孕卵著床等過程，造成胚胎停止發(fā)育[29]；ACAb可導(dǎo)致蛻膜血管病變及胎盤血栓形成，造成不良妊娠結(jié)局[30]；AEMAb通過直接影響子宮內(nèi)膜腺體的功能，抑制受精卵著床，導(dǎo)致流產(chǎn)[31]；AOAb對(duì)卵巢有破壞作用，可減少卵泡生成并干擾卵泡脫殼而妨礙胚胎著床[32]。

4 內(nèi)分泌因素

血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)為合體滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，在妊娠期成倍增趨勢，于妊娠8～10周達(dá)到高峰，其水平高低可直接反應(yīng)滋養(yǎng)細(xì)胞的多少，表達(dá)胚胎活力[33-34]。β-HCG在促進(jìn)胚胎植入與子宮容受性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，能使黃體轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉稂S體，并維持妊娠黃體生長，促進(jìn)雌、孕激素分泌，從而影響子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變和增長，確保胚胎的成功植入[35]。

孕酮屬于類固醇類激素，可使子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)為分泌期，對(duì)于胚胎植入至關(guān)重要。妊娠早期孕酮由黃體分泌，是維持妊娠的基礎(chǔ)，而妊娠7～9周則由胎盤(合體滋養(yǎng)層)分泌。孕酮還參與母體免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)，抑制免疫細(xì)胞對(duì)胚胎的排斥，保護(hù)胚胎免受攻擊，降低子宮平滑肌的興奮性，抑制子宮收縮，確保胚胎正常發(fā)育[36-37]。相關(guān)研究表明，若單次孕酮水平<15.6 nmol/ml，則提示死胎[38]。佟文秀等[39]報(bào)道早期流產(chǎn)孕婦血清β-HCG與孕酮水平均低于正常孕婦，且兩者呈正相關(guān)。流產(chǎn)孕婦妊娠黃體發(fā)育不良，影響絨毛發(fā)育及胎盤形成，致β-HCG與孕酮出現(xiàn)同步變化，進(jìn)而造成流產(chǎn)。

5 致病因子

5.1血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF是一種促進(jìn)血管生成的因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞等分泌。胎盤VEGF主要分布于細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞，在妊娠早期對(duì)黃體形成、受精卵著床、胎盤微血管生成及滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤具有重要的調(diào)節(jié)作用[40]。為保障妊娠期母-胎間營養(yǎng)物質(zhì)與代謝產(chǎn)物的交換，胎盤需通過新生血管保持自身循環(huán)和新陳代謝。VEGF能促進(jìn)血管生成，增加血管通透性,為胚胎提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，使其適應(yīng)宮內(nèi)低氧環(huán)境，確保胚胎正常發(fā)育[41]。流產(chǎn)患者體內(nèi)VEGF水平較正常孕婦明顯降低，且mir-16呈高表達(dá)。有實(shí)驗(yàn)表明，mir-16可抑制VEGF表達(dá)，減少胎盤新生血管的形成，造成胚胎缺氧，導(dǎo)致流產(chǎn)[42]。

5.2癌抗原125(CA-125) Al Mohamady等[43]研究認(rèn)為，CA-125可作為妊娠結(jié)局的預(yù)測因子，與滋養(yǎng)細(xì)胞破壞的程度有關(guān)，同時(shí)在胚胎植入子宮內(nèi)膜的過程中扮演重要角色，且流產(chǎn)患者血清CA-125濃度明顯高于正常孕婦，進(jìn)一步證明CA-125的高表達(dá)提示不良妊娠結(jié)局。

5.3血清淀粉樣蛋白A(SSA)及其他因子 SSA是一類多基因編碼的多形態(tài)蛋白家族,屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。有學(xué)者認(rèn)為，血清高水平SSA與不明原因流產(chǎn)有關(guān)，因其可干擾滋養(yǎng)細(xì)胞在蛻膜組織中的植入而導(dǎo)致流產(chǎn)[44]。此外，缺氧誘導(dǎo)因子-1α、天冬氨酰-β-羥化酶、妊娠相關(guān)血漿蛋白A、前列腺素E2及超氧化物歧化酶等表達(dá)異常也可引起胚胎停育。

6 母體因素

目前我國經(jīng)濟(jì)水平飛速發(fā)展，二胎放開，人們社會(huì)壓力普遍增大，孕婦高齡化現(xiàn)象逐漸增多。有研究表明，35歲以上女性易出現(xiàn)紡錘體老化、染色體不分離，使三倍體發(fā)生率增加，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)加大[45]。隨著年齡的增大，妊娠合并相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，如妊娠合并心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、妊娠期高血壓疾病等，均會(huì)影響胚胎發(fā)育，而常見的母體子宮畸形、子宮肌瘤、縱隔子宮等生殖系統(tǒng)疾病也是流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。Landres等[46]研究表明，當(dāng)母體體重指數(shù)≥25 kg/m2時(shí)，可對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，且吸煙、酗酒、熬夜、吸毒等不良生活習(xí)慣亦可影響胚胎發(fā)育。

7 環(huán)境與心理因素

作為發(fā)展中國家，我國環(huán)境污染日益嚴(yán)重，城市人口快速增長，汽車尾氣與工業(yè)廢氣排放增多，均可對(duì)孕婦的妊娠結(jié)局造成不良影響[47]。部分長期暴露于鉛、貢、鎘、砷等重金屬物質(zhì)的孕婦，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較正常環(huán)境生存的孕婦大。重金屬通過對(duì)母體臟器、胎兒、胎盤及對(duì)男性睪丸組織的影響等導(dǎo)致胚胎停育或早產(chǎn)[48-49]。

生活節(jié)奏加快、工作壓力增大，使越來越多的孕婦存在明顯不良情緒。Farren等[50]指出，抑郁、焦慮等不良情緒使流產(chǎn)與異位妊娠的發(fā)生率升高，而焦慮情緒的影響更大。若稽留流產(chǎn)患者伴侶的社會(huì)支持水平越高，孕婦焦慮情緒的程度越低[51]。因此，引導(dǎo)孕婦調(diào)節(jié)自我壓力，保持良好心態(tài)，增加社會(huì)支持力度，可有效降低流產(chǎn)發(fā)生率。

綜上，稽留流產(chǎn)的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，部分病因仍未明確，故孕前建立良好的生活習(xí)慣，加強(qiáng)身體素質(zhì)，重視孕前檢查，普及優(yōu)生優(yōu)育相關(guān)知識(shí)，必要時(shí)行基因檢測，從每個(gè)可能的病因出發(fā)，避免不利因素，能更好地預(yù)防稽留流產(chǎn)的發(fā)生。

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716000 陜西 延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

李紅梅，E-mail：1063366562@qq.com

R714.21

A

1002-3429(2017)12-0113-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.12.040

2017-07-18 修回時(shí)間：2017-09-28)