顏悅?cè)?，馮繼紅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，遼寧大連116000)

阿德福韋酯導(dǎo)致范可尼綜合征3例附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

顏悅?cè)?，馮繼紅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，遼寧大連116000)

肝炎，乙型;范科尼綜合征;藥物監(jiān)測(cè)

阿德福韋酯(ADV)為口服的無(wú)環(huán)磷酸鹽核苷酸類(lèi)抗病毒藥物，最早用于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)治療，后來(lái)發(fā)現(xiàn)低劑量(10 mg/d)ADV可以用于治療慢性乙型肝炎(CHB)，主要不良反應(yīng)是腎毒性［1］，早期容易出現(xiàn)范可尼綜合征，化驗(yàn)檢查提示蛋白尿、糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥、堿性磷酸酶升高、尿β2－微球蛋白升高、腎小管性酸中毒，影像學(xué)檢查提示骨質(zhì)疏松、骨折，往往誤診為骨腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性骨質(zhì)疏松、骨髓瘤等疾病或者出現(xiàn)漏診，本文報(bào)道3例長(zhǎng)期服用ADV而導(dǎo)致范可尼綜合征的CHB患者，以提高臨床醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

1.1 例1患者，女，62歲，主因雙側(cè)大腿痙攣疼痛，活動(dòng)受限1年半。于2016年6月20日就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，一年半前開(kāi)始出現(xiàn)雙側(cè)大腿痙攣疼痛、活動(dòng)受限，后出現(xiàn)右下肢扭傷，雙側(cè)大腿痙攣疼痛、活動(dòng)受限較前加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行髖關(guān)節(jié)平片示:右股骨頸骨折。既往乙型肝炎病史8年，自服抗病毒藥物ADV 10 mg/d，服用3年。查體:右髖關(guān)節(jié)略腫脹，大轉(zhuǎn)子上移，右下肢短縮外旋畸形，右髖部壓痛明顯，髖關(guān)節(jié)屈曲及外展活動(dòng)受限，右足活動(dòng)、感覺(jué)、血運(yùn)可，余查體未見(jiàn)異常。輔助檢查:乙型肝炎6項(xiàng):乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)+，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)+，乙型肝炎病毒核心抗體(抗－HBc)+，HBV DNA＜500 IU/ml，尿液檢查:蛋白質(zhì)2+，葡萄糖3+，潛血1+，pH 6.5，尿蛋白1 492 mg/24 h(24小時(shí)尿量1.5 L)。血液檢查:肌酐57 μmol/L(參考區(qū)間35～71 μmol/L)，尿酸77 μmol/L(參考區(qū)間149～369 μmol/L)，磷0.58 mmol/L (參考區(qū)間0.87～1.45 mmol/L)，鈣1.89 mmol/L(參考區(qū)間2.01～2.60 mmol/L)，鉀3.56 mmol/L(參考區(qū)間3.5～5.3 mmol/L)，堿性磷酸酶589 U/L(參考區(qū)間50～135 U/L)，25羥基維生素D 5.96 μg/L(參考區(qū)間11.1～42.9 μg/L)，余降鈣素、甲狀旁腺激素、本周蛋白、血沉、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)、性激素、甲狀腺功能、空腹血糖、自身免疫抗體、泌尿系彩色超聲未見(jiàn)異常。雙髖關(guān)節(jié)CT:右側(cè)股骨頸粉碎性骨折，雙髖關(guān)節(jié)退行性變，骨質(zhì)疏松，雙側(cè)恥骨下支及坐骨支骨形態(tài)欠規(guī)整。骨密度檢查提示:重度骨質(zhì)疏松。診斷考慮右股骨頸骨折、CHB、藥物導(dǎo)致范可尼綜合征伴低磷性骨軟化癥、重度骨質(zhì)疏松。治療上建議患者多食含磷酸鹽、含鈣食物，予碳酸鈣D3、骨化三醇口服補(bǔ)鈣，阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松，并行右股骨頭置換術(shù)。

1.2 例2患者，男，57歲，主訴為反復(fù)腰部疼痛伴右足趾骨骨折2余年，加重1個(gè)月，2年前開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)后腰部疼痛，后右趾骨疼痛加重，行X線片檢查提示右趾骨骨折，1年前開(kāi)始出現(xiàn)右足第2、4趾骨骨折，之后出現(xiàn)周身骨痛，于站立時(shí)雙足加重，行走時(shí)雙髖關(guān)節(jié)加重，體位改變時(shí)雙側(cè)肋骨及后腰部明顯。3個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查骨密度測(cè)定提示腰椎部及股骨頸T值分別為－2.7，－2.9，按”骨質(zhì)疏松”予碳酸鈣、阿法骨化醇、阿侖膦酸鈉口服，骨肽靜脈滴注對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前癥狀再次加重于2016年6月21日就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院內(nèi)分泌科。否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，否認(rèn)毒物接觸史及家族遺傳史，既往血壓升高2年余，口服美托洛爾降壓，9年前因甲狀腺乳頭狀癌行甲狀腺右葉切除術(shù)，術(shù)后規(guī)律服用優(yōu)甲樂(lè)。既往乙型肝炎6項(xiàng)提示HBsAg+，HBeAg +，抗－HBc+，14年前開(kāi)始口服拉米夫定(LAM)100 mg/d抗病毒治療，10年前開(kāi)始加用ADV 10 mg/d。入院查體:雙側(cè)肋骨壓痛，脊柱無(wú)壓痛及叩擊痛，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)壓痛，四肢肌力及肌張力正常。輔助檢查:電解質(zhì):氯111 mmol/L(參考區(qū)間99～110 mmol/L)，鈣2.21 mmol/L(參考區(qū)間2.1～2.6 mmol/ L)，磷0.47 mmol/L(參考區(qū)間0.85～1.51 mmol/L)，腎功能:肌酐112.64 μmol/L(參考區(qū)間59～104 μmol/L)，尿素4.6 mmo/L(參考區(qū)間2.8～7.1 mmol/ L)，血尿酸130.89 μmol/L(參考區(qū)間208～428 μmol/L)，堿性磷酸酶145 U/L(參考區(qū)間45～125 U/L)，血?dú)?pH 7.33(參考范圍7.35～7.45)，PCO233.8 mmHg(參考區(qū)間35～45 mmHg)，血漿濃度17.2 mmol/L(參考區(qū)間22～26 mmol/L)，尿常規(guī):葡萄糖2+，潛血+，蛋白2+，尿β2－微球蛋白:2.0 mg/L (參考區(qū)間0～0.3 mg/L)。24小時(shí)尿蛋白定量11 156 mg/24 h(24 h尿量2 L)，24小時(shí)尿鈉122.4 mmo/L(參考區(qū)間130～260 mmo/L)，24小時(shí)尿磷25.58 mmol/L (參考區(qū)間12～24 mmo/L)，24小時(shí)尿氯160.6 mmol/ L(參考區(qū)間170～250 mmol/L)，余類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)、甲狀腺功能、糖耐量試驗(yàn)、性激素、自身免疫相關(guān)抗體、腫瘤標(biāo)記物、免疫固定電泳陰性。骨密度測(cè)定提示骨質(zhì)疏松癥。全身骨顯像(ECT):額骨、雙側(cè)肋骨、雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)多發(fā)點(diǎn)、片及條狀核素儂聚、增強(qiáng)。骨髓穿刺提示大致正常骨髓象。診斷:范可尼綜合征伴低磷骨軟化癥、CHB、骨質(zhì)疏松。治療上換用恩替卡韋(ETV)抗病毒治療，予骨化三醇補(bǔ)鈣、果糖二磷酸鹽補(bǔ)磷、碳酸氫鈉堿化尿液等對(duì)癥治療。

1.3 例3患者，男，43歲，主因腰痛半年，左髖部疼痛1個(gè)月于2016年8月1月就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，半年前出現(xiàn)腰骶部疼痛，伴雙臀部及雙下肢放射痛，近3個(gè)月出現(xiàn)晨起、久坐久臥后僵硬不適(1分鐘左右自行緩解)，近1個(gè)月左髖及右膝疼痛加重，于外院行骶髂關(guān)節(jié)MRI提示早期股骨頭壞死、左髖關(guān)節(jié)骨髓水腫，左髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)少量積液。雙髖關(guān)節(jié)CT:左股骨頭小囊灶，考慮左股骨頭早期壞死可能。既往乙型肝炎病史5年，口服ADV 10mg/d 5年，無(wú)糖尿病、高血壓、腎臟疾病等其他病史。主要陽(yáng)性體征雙腹股溝壓痛(+)，雙髖4字試驗(yàn)(+)，左側(cè)髂前上棘下方壓痛(+)，左髖關(guān)節(jié)主動(dòng)屈曲外展受限，被動(dòng)活動(dòng)不受限，右側(cè)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)良好，雙下肢軸向叩擊痛陰性，右膝部及腰部查體(－)。入院化驗(yàn)檢查肝生化:堿性磷酸酶279 U/L。腎功:肌酐115.7 μmol/L，尿素4.9 mmol/L，尿酸106.43 μmol/L。電解質(zhì):血磷0.55 mmo/L，氯111 mmol/L。血?dú)?.34，PCO234 mmHg，血漿HCO－3濃度18 mmol/ L，尿β2－微球蛋白2.3 mg/L。24小時(shí)尿鈉84.72 mmo/L，24小時(shí)尿磷57.74 mmol/L(23～48 mmol/L)，24小時(shí)尿氯84.48 mmo/L。尿常規(guī):尿蛋白2+，尿糖+，pH 6.0。24小時(shí)尿蛋白定量1 057.50 mg/24 h(24小時(shí)尿量4.5 L)，骨髓穿刺術(shù)提示正常骨髓象。骨密度檢查密度低于同齡人正常水平。ECT;全身諸骨顯影清晰，對(duì)比良好;額骨、右鎖骨、雙側(cè)肋骨、胸椎、骶髂關(guān)節(jié)、左髖關(guān)節(jié)、右脛骨上端多發(fā)放射性核素條、點(diǎn)、片狀濃聚、增強(qiáng)其余諸骨放射性分布左右基本對(duì)稱(chēng)，均勻。雙腎顯影，膀胱內(nèi)有放射性充盈。結(jié)合病史目前診斷:ADV相關(guān)性范可尼綜合征、CHB。治療上換用ETV抗病毒治療，予中性磷酸液補(bǔ)磷治療，骨化三醇、碳酸鈣補(bǔ)鈣治療。

2 討論

ADV是CHB的抗病毒藥物，作用機(jī)制主要是磷酸化的阿德福韋二磷酸鹽整合到病毒的DNA上來(lái)抑制HBV DNA復(fù)制。ADV自2002年批準(zhǔn)用于治療CHB以來(lái)，由于價(jià)格低廉、對(duì)初治及LAM耐藥患者治療效果都較好，得到了廣泛應(yīng)用。有臨床研究表明ADV給藥劑量為120 mg/d或60 mg/d時(shí)，腎毒性反應(yīng)常見(jiàn)，當(dāng)劑量調(diào)整為30 mg/d時(shí)，腎損害發(fā)生率為22%～50%，劑量為10 mg/d，腎損害5年發(fā)生率降至為3%～8%［2－3］，表明ADV對(duì)腎臟損害作用是呈劑量依賴(lài)性，在低劑量(10 mg/d)時(shí)安全性尚可。但是臨床上關(guān)于低劑量的ADV在治療CHB出現(xiàn)的腎損害報(bào)道也逐漸增多［4－6］，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的注意。范可尼綜合征是一種排除原發(fā)性腎小球受損后出現(xiàn)的近端腎小管功能障礙性疾?。?－8］，近端腎小管功能主要是對(duì)磷酸鹽、氨基酸、葡萄糖、碳酸氫根、鈉、鉀、水、尿酸、低分子蛋白等從腎小球?yàn)V過(guò)物質(zhì)的重吸收。當(dāng)腎小管功能出現(xiàn)障礙時(shí)，尿中大量排泄以上物質(zhì)，可出現(xiàn)范可尼綜合征，表現(xiàn)為低磷血癥、低尿酸血癥、腎性糖尿、腎小管相關(guān)蛋白尿、腎小管酸中毒等，并引起骨質(zhì)疏松、骨痛、肌痛、骨軟化甚至骨折等癥狀，晚期出現(xiàn)腎衰竭。范可尼綜合征病因可分為遺傳性和和后天獲得性，遺傳性多在兒童時(shí)期發(fā)病，成年人則多為后天獲得性，常繼發(fā)于間質(zhì)性腎炎、干燥綜合征、移植腎、多發(fā)骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、重金屬腎損害、藥物腎損害等。ADV相關(guān)腎小管損害機(jī)制目前認(rèn)為是近端腎小管的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－1(human renal organic anion transporter 1，HOAT－1)對(duì)以原型經(jīng)腎臟排泄的ADV有親和作用，主動(dòng)攝取ADV，使得上皮細(xì)胞內(nèi)的ADV大量濃集［9］，ADV有抑制人類(lèi)多聚酶γ包括線粒體DNA復(fù)制［10］，從而使腎臟上皮細(xì)胞線粒體功能受損影響近曲小管吸收功能。有學(xué)者指出非甾體抗炎藥物(NSAIDs)與ADV聯(lián)用時(shí)，可抑制HOAT－1的活性，減少腎毒性［11］。ETV由于其安全性好及不容易產(chǎn)生耐藥［12］，可以換用ETV，但有文獻(xiàn)報(bào)道［13］1例患者將ADV換用ETV并接受磷劑治療，后復(fù)查血磷結(jié)果不理想，替比夫定(LDT)單用及聯(lián)合ADV均可以改善患者腎功能［14－15］，所以對(duì)于有此類(lèi)患者，可以考慮因此換用LDT，另朱菡等［5］報(bào)道的1例范可尼綜合征患者換用拉米夫定(LAM)進(jìn)行治療，預(yù)后也尚可。所以，對(duì)于這類(lèi)患者具體換用或者加用那種抗病毒藥物，臨床尚無(wú)大規(guī)模研究，值得進(jìn)一步深入探討。替諾福韋酯(TDF)由于與ADV結(jié)構(gòu)比較相似，都是單磷酸腺苷類(lèi)核苷(酸)類(lèi)藥物，同樣也具有潛在腎毒性［16］，故暫不考慮換用TDF進(jìn)行抗病毒治療。

本文例1患者使用低劑量ADV治療3年，例2應(yīng)用ADV治療10年，例3使用ADV為5年，均表現(xiàn)為全身多處反復(fù)疼痛，其中服用ADV時(shí)間最短的病例1患者出現(xiàn)右股骨頸骨折，并行右股骨頭置換術(shù)。例2、3服用ADV時(shí)間均長(zhǎng)于例1，但臨床表現(xiàn)稍輕，停用ADV改用ETV，予調(diào)整鈣磷治療，治療好轉(zhuǎn)出院。提示服用ADV時(shí)間長(zhǎng)短與患者臨床癥狀表現(xiàn)不呈正相關(guān)，可能存在個(gè)體差異。例1血肌酐范圍正常，例2、3血肌酐數(shù)值高于正常。例2、3的血?dú)夥治鰌H分別為7.32、7.34，提示酸中毒。尿分析中例1、2、3的pH均大于5.5和小于21 mmol/L，提示腎小管性酸中毒?；?yàn)檢查3例患者均表現(xiàn)為低磷、低血尿酸、堿性磷酸酶高、尿蛋白陽(yáng)性、尿糖陽(yáng)性、尿β2－微球蛋白增多，根據(jù)上述化驗(yàn)檢查提示腎小管損害，結(jié)合患者臨床癥狀及服用ADV史，在排除遺傳性、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、自身免疫疾病、中毒等其他因素后均可診斷為ADV相關(guān)性范可尼綜合征。

本文報(bào)道的范可尼綜合征患者中例1全身癥狀很重，但是化驗(yàn)血肌酐處于正常水平，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)正常，但是患者已經(jīng)表現(xiàn)為股骨頸骨折。另外，此3例患者腎功能檢查中尿素都正常，由此可見(jiàn)血肌酐、eGFR水平、尿素并不是提示ADV導(dǎo)致腎功能損害敏感指標(biāo)，這點(diǎn)值得注意，否則容易出現(xiàn)漏診及誤診。后2例患者服用ADV時(shí)間分別為5年、10年，時(shí)間較長(zhǎng)，所以對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間用ADV的患者需要進(jìn)行教育及進(jìn)行相關(guān)不良反應(yīng)告知，讓患者能夠定期來(lái)醫(yī)院隨診以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎損害，早期腎損害在停藥后腎功能尚可逆轉(zhuǎn)。這2例患者在我院住院后停用ADV，經(jīng)過(guò)補(bǔ)磷、糾正酸中毒、補(bǔ)鈣、補(bǔ)充維生素D、止痛等對(duì)癥治療后，治療好轉(zhuǎn)后出院。ADV引起的相關(guān)腎損害越來(lái)越受到關(guān)注，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于有相關(guān)用藥史的患者，需要定期檢測(cè)血磷、堿性磷酸酶、血?dú)狻⒛虺Ｒ?guī)及腎小管功能檢查，詢(xún)問(wèn)患者是否有肌肉疼痛、肌肉無(wú)力、骨痛等癥狀，警惕繼發(fā)性范可尼綜合征、低磷骨軟化癥等發(fā)生，如果出現(xiàn)，需要立即停用ADV，換用其他核苷酸類(lèi)并給予相應(yīng)對(duì)癥處理。

［1］Gara N，Zhao X，Collins MT，et al.Renal tubular dysfunction during long－term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B［J］.Aliment Pharmacol Ther，2012，35(11):1317－1325.

［2］Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long－term therapy with adefovirdipivoxil for HBeAg－negative chronic hepatitis B［J］.New Engl J Med，2005，352(26):2673－2681.

［3］Fontana RJ，Hoofnagle JH，Doo E.Side effects of long－term oral antiviral therapy for hepatitis B［J］.Hepatology，2009，49(S5): S185－S195.

［4］阮琳，王亞芳，于巖巖，等.阿德福韋酯致Fanconi綜合征6例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.臨床藥物治療雜志，2015，13(1):29－31.

［5］朱菡，袁欣，唐琳，等.阿德福韋酯致范可尼綜合征2例分析［J］.中華肝臟病雜志，2015，23(4):302－303.

［6］Li X，Shen M，Sun WJ，et al.Misdiagnosis of bone metastasis cancer after using adefovirdipivoxi in a hepatitis B patient with Fanconi syndrome［J］.Indian J Hemat Blood Transf，2016，32 (1):329－331.

［7］Tamori A，Enomoto M，Kobayashi S，et al.Add－on combination therapy with adefovirdipivoxil induces renal impairment in patients with lamivudine－refractory hepatitis B virus［J］.J Viral Hepatitis，2010，18(2):123－129.

［8］Law ST，Li KK，Ho YY.Acquired Fanconi syndrome associated with prolonged adefovirdipivoxil therapy in a chronic hepatitis B patient［J］.Am J Ther，2013，20(6):713－716.

［9］Izzedine H，Launy－Vacher V，Deray G.Antiviral drug－induced nephrotoxicity［J］.Am J Kidney Dis，2005，45(5):804－817.

［10］Tanji N，Tanji K，Kambham N，et al.Adefovir nephrotoxicity: possible role of mitochondrial DNA depletion［J］.Hum Pathol，2001，32(7):734－740.

［11］Mulato AS，Ho ES，Cihlar T.Nonsteroidal anti－inflammatory drugs efficiently reduce the transport and cytotoxicity of adefovir mediated by the human renal organic anion transporter 1［J］.J Pharmacol Exp Ther，2000，295(1):10－15.

［12］Tang CM，Yau TO，Yu J.Management of chronic hepatitis B infection:current treatment guidelines，challenges，and new developments［J］.World J Gastroenterol，2014，20(20):6262－6278.

［13］Zhu LN，Mou LJ，Hu Y，et al.Fanconi syndrome caused by lowdose adefovirdipivoxil［J］.Saudi Med J，2014，35(3):309－313.

［14］那妍，婁憲芝.替比夫定與阿德福韋酯治療對(duì)慢性乙型肝炎患者腎臟功能影響的比較［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，43 (5):446－448.

［15］趙康路，郭秋芳，葉衛(wèi)江.替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)用對(duì)慢性乙型肝炎患者腎功能的影響［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2015，17(6):403－407.

［16］官麗倩，張仁芳.替諾福韋酯相關(guān)性腎毒性的研究進(jìn)展［J］.世界臨床藥物，2014，35(7):444－447.

R512.6

A

1004－583X(2017)02－0172－03

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.013

2016－11－08編輯:武峪峰

馮繼紅，Email:fengjh63@126.com