多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療的研究進展

任金海，郭曉楠

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科，河北省血液病研究所，河北石家莊050000)

多發(fā)性骨髓瘤診斷與治療的研究進展

任金海，郭曉楠

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科，河北省血液病研究所，河北石家莊050000)

本文主要介紹多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)等的最新診斷標準，包括意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)、冒煙型多發(fā)性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)、活動性多發(fā)性骨髓瘤(MM)以及孤立性漿細胞瘤(solitary plasmacytoma);同時介紹MM維持治療和鞏固治療的必要性以及新藥聯合方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效。

多發(fā)性骨髓瘤;副蛋白血癥;漿細胞瘤;診斷;臨床方案

最近多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的診斷標準發(fā)生了改變;維持治療和鞏固治療進一步提高了MM的療效，延長了患者生存期;新藥聯合方案可以獲得更快和更深層次的緩解。本文就上述內容做一綜述。

1 診斷標準的修訂及依據

國際骨髓瘤工作組(IMWG)于2014年修訂了意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)、冒煙型MM(SMM)、MM及孤立性漿細胞瘤的診斷標準［1］，并提出了高危SMM的標準。分述如下。

1.1 非IgM型MGUS診斷需符合下述3項標準:①血清單克隆免疫球蛋白(非IgM)＜3 g/dl;②骨髓中克隆性漿細胞＜10%;③臨床上無高鈣血癥、腎功能損傷、貧血和骨骼破壞(CRAB)表現。

1.2 SMM診斷需符合下述2條標準:①血清免疫球蛋白(IgG或IgA)≥3 g/dl或尿中免疫球蛋白≥500 mg/24 h或骨髓中克隆性漿細胞10%～59%;②無骨髓瘤相關的事件(MDE)或淀粉樣變。

1.3 MM診斷需符合下述標準:①骨髓中克隆性漿細胞≥10%或活檢證實骨或髓外漿細胞瘤;②下列標準≥1項:A.高鈣血癥:血清鈣超出正常高限＞0.25 mmol/L或血清鈣水平＞2.75 mmol/L;B.腎功能損傷:肌酐清除率＜40 ml/min或血清肌酐水平＞177 μmol/L;C.貧血:血紅蛋白低于正常值下限＞2 g/dl或血紅蛋白＜10 g/dl;D.骨骼破壞:骨平片、CT或PET－CT發(fā)現1處或多處溶骨性損害;E.骨髓中克隆性漿細胞≥60%;F.涉病與非涉病血清游離輕鏈的比值≥100(涉病血清游離輕鏈水平必須≥100 mg/ L);G.磁共振檢查發(fā)現1處以上直徑至少5 mm的骨骼破壞。

1.4 IgM型MGUS診斷需符合下述3項標準:①血清單克隆IgM＜3 g/dl;②骨髓中淋巴樣漿細胞＜10%;③無貧血、體質性癥狀、高粘血癥、淋巴結病或脾大。

1.5 輕鏈型MGUS診斷需符合下述全部標準:①異常游離輕鏈比值＜0.26或＞1.65;②異常輕鏈水平升高(升高的Kappa輕鏈伴比值＞1.65;升高的Lambda輕鏈伴比值＜0.26);③免疫固定電泳無免疫球蛋白重鏈表達;④臨床上無器官損傷表現;⑤骨髓中克隆性漿細胞＜10%。

1.6 孤立性漿細胞瘤診斷需符合下述標準:①活檢證實由克隆性漿細胞所致的骨或軟組織損傷;②骨髓中無克隆性漿細胞;③X線、CT或MRI證實脊椎和骨盆(除孤立性損傷部位外)正常;④臨床無CRAB表現。

1.7 孤立性漿細胞瘤伴最低限度骨髓侵犯需符合下述4條:①活檢證實由克隆性漿細胞所致的骨或軟組織損傷;②骨髓中克隆性漿細胞＜10%;③X線、CT或MRI證實脊椎和骨盆(除孤立性損傷部位外)正常;④臨床無CRAB表現。

1.8 修訂后的診斷標準與以往的變化①除CRAB屬于MM活動指標外，下列3項亦屬于活動性指標: A.骨髓中克隆性漿細胞≥60%;B.涉病與非涉病血清游離輕鏈的比值≥100(涉病血清游離輕鏈水平必須≥100 mg/L);C.磁共振檢查發(fā)現1處以上直徑至少5 mm的骨骼破壞。②CT或PET－CT可用于檢測MM的溶骨性破壞;③除血清肌酐水平外，可用肌酐清除率＜40 ml/min判定腎功能損傷;④只有輕鏈型腎病被認定為腎臟的骨髓瘤相關事件;⑤M蛋白不是診斷MM的必備條件，但可用來區(qū)別分泌型或非分泌型MM;⑥骨質疏松、壓縮性骨折、感染、高粘血癥和單獨外周神經病變未被認定是骨髓瘤相關事件(MDEs)。⑦MGUS被分為3種類型:非IgM型、IgM型和輕鏈型。⑧孤立型漿細胞瘤被分為2個類型:骨髓無克隆性漿細胞和骨髓有克隆性漿細胞但＜10%。⑨診斷SMM需要做MRI(全身或脊椎)，全身CT或PET－CT;若MRI可疑結果，需3～6個月重復檢查。⑩骨髓中漿細胞比例可用骨穿或活檢判定，二者有矛盾時以最高值計算;不推薦用流式細胞術估計骨髓漿細胞比例。

1.9 部分診斷條件修訂的依據①為何將骨髓中克隆性漿細胞≥60%做為活動性MM的臨床證據:在來自梅奧診所、希臘骨髓瘤研究組以及賓夕法尼亞大學的3個研究報告中［2－4］發(fā)現既往診斷為SMM的患者中2%～5%骨髓中漿細胞≥60%，這些SMM患者幾乎均在2年內進展為活動性MM，中位進展時間7～15個月。②為何將輕鏈比值≥100做為活動性MM的臨床證據:輕鏈比值異常的SMM易進展為活動性MM［5］。Larsen等［6］研究了586例SMM患者，其中90例(15%)輕鏈比值≥100，72%于2年內進展為MM，加上淀粉樣變者可達79%。Kastritis等［3］研究了96例SMM，7%輕鏈比值≥100，幾乎所有此類患者在18個月內進展為MM。在賓夕法尼亞大學的研究［4］中也發(fā)現輕鏈比值≥100的SMM患者64%于2年內進展為MM。IMWG為了減少診斷誤差，除規(guī)定輕鏈比值≥100外，增加了涉病輕鏈至少≥100 mg/L的標準［1］。③MRI評估SMM骨病的意義: Hillengass等［7］研究了149例SMM，應用全身MRI評估骨病，23例(15%)發(fā)現大于1處的骨損害，這些患者中位進展時間13個月，70%于2年內進展為MM。Kastritis等［8］證實了上述結果，65例SMM患者中，9例(14%)MRI發(fā)現大于1處骨病，中位進展時間15個月，2年內69%進展為MM。IMWG要求骨損至少大于5 mm，且隨訪3～6個月，以除外模棱兩可的病變或彌漫性浸潤［1］。

1.10 SMM的相關問題①SMM分為3類:IgA、IgG和輕鏈型。3型進展的危險度不同，中位進展時間分別為27個月、75個月和159個月［9］。②SMM依據遺傳學異常的預后分類:伴t(4;14)、1q+和(或)17p－屬高危SMM，中位進展時間24個月;伴3體異常屬中危SMM，中位進展時間34個月;伴t(11;14)屬標危SMM，中位進展時間54個月;無遺傳學異常屬低危，中位進展時間101個月［10－11］。③高危SMM的標準［12］:骨髓中克隆性漿細胞≥10%+以下條件≥1條:A.血清M蛋白≥30 g/L;B.IgA型SMM;C.未涉病的另2類免疫球蛋白減低;D.血清涉病/未涉病輕鏈比值≥8(但＜100);E.M蛋白水平進行性升高(6個月內2次評估增高≥25%);F.骨髓中克隆性漿細胞50%～59%;G.異常的漿細胞免疫表型(骨髓中漿細胞≥95%為克隆性)以及1種或多種未涉病免疫球蛋白減低;H.t(4;14)或del17P或1q+;I.外周血漿細胞增多;J.MRI發(fā)現彌漫性骨異?；?處局限性損害;K.PET－CT發(fā)現骨破壞部位攝取增高，但無溶骨性損傷。④SMM的管理:低危SMM:前5年每3～4個月隨訪1次，此后每6個月隨訪1次;高危SMM:可3～4個月隨訪1次或進入臨床試驗，有多個高危因素時可考慮按MM治療。

2 新藥時代MM的維持治療和鞏固治療

MM難免復發(fā)，原因在于難以徹底根除微小殘留病(MRD)，持續(xù)維持治療可抑制MRD，提高疾病控制率［13－14］。

2.1 適合移植患者的維持治療①沙利度胺維持治療可以提高無進展生存期(PFS)以及總生存期(OS)［15］。但沙利度胺具有累積毒性，尤其是外周神經毒性，影響患者生活質量［16－17］。在具有高危細胞遺傳學異常的患者，影響其總生存［15］。②來那度胺每日10～15 mg維持治療直至疾病進展，耐受性較好，可延長PFS近2年，但血液學不良反應及第二腫瘤的發(fā)生率高于安慰劑對照組［18－19］。③以硼替佐米為基礎的維持治療有2個隨機對照臨床研究的報道［20－21］。其一，兩組誘導治療分別采用硼替佐米+阿霉素+地塞米松(PAD)方案和長春新堿+阿霉素+地塞米松(VAD)方案，自體移植后，PAD組應用硼替佐米每2周一次維持治療2年;VAD組應用沙利度胺維持治療2年。兩組完成率分別為47%和27%。前者PFS和OS有優(yōu)勢。但本臨床試驗不能除外在誘導治療時PAD組已顯著獲益。其二，誘導治療兩組方案相同，自體移植后，一組應用硼替佐米每3個月一次聯合每天口服沙利度胺維持治療2年;另一組僅用每天口服沙利度胺維持治療。前者PFS延長，但兩組OS差異無統計學意義。

2.2 自體移植后的鞏固治療自體移植后，除維持治療外，也有許多短程鞏固治療的報道。主要包括如下方案:①2個療程的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案;②2個療程來那度胺;③每周一次硼替佐米×6周;④2個療程硼替佐米+來那度胺+地塞米松(VRD)方案。其中VRD方案的療效較好，可使50%患者獲得完全緩解(CR)，58%MRD陰性，3年PFS77%［22］。

2.3 不適合移植患者的持續(xù)治療持續(xù)治療比固定療程的治療顯著獲益［14］。持續(xù)來那度胺聯合小劑量地塞米松治療直至疾病進展，與傳統的馬法蘭+潑尼松+沙利度胺(MPT)方案比較，進展和死亡的比例下降28%，PFS和OS均獲益，且耐受性好，感染、骨髓抑制、神經毒性等不良反應較少。以硼替佐米為基礎的持續(xù)治療也是可行的［23］。硼替佐米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺(VMPT)和硼替佐米+沙利度胺(VT)方案交替治療2年，同標準硼替佐米+馬法蘭+潑尼松(VMP)方案9療程后無維持治療相比，CR率分別為38%和24%，PFS為別為35個月和25個月，至下次治療時間分別為47個月和28個月，5年OS分別為61%和51%。

3 新藥聯合治療方案

誘導治療后取得更深層次的治療反應是提高PFS和OS的關鍵因素［24］。新藥聯合方案可以獲得更好的治療反應，取得嚴格完全緩解(sCR)的患者其5年OS可達91%，而未取得sCR的患者其5年OS僅53%。治療后MRD轉陰也是PFS的獨立預后因素［25］。

3.1 硼替佐米可克服t(4;14)的不良預后VTD方案對比沙利度胺+地塞米松(TD)方案誘導治療后行自體移植的效果差異有統計學意義，首次移植后CR率分別為38%和23%;≥非常好的完全部分緩解(VGPR)率分別為79%和58%;VTD方案可克服t (4;14)的不良預后，t(4;14)陽性和陰性者的3年PFS分別為69%和74%，差異無統計學意義;TD方案不能克服t(4;14)的不良預后。

3.2 新藥聯合方案進一步提高療效卡非佐米+沙利度胺+地塞米松(CTD)誘導治療后CR率25%，≥VGPR率68%，≥PR率90%;自體移植后≥VGPR率增至76%;再行4療程鞏固治療后≥VGPR率增至89%［26］。VRD方案誘導治療后≥VGPR率67%，≥PR率100%［27］?？ǚ亲裘?來那度胺+地塞米松(CRD)方案誘導治療后接近完全緩解(nCR)率62%，且神經毒副作用輕微［28］。基于目前的臨床研究資料顯示，VRD方案誘導治療后行自體骨髓移植，然后VRD方案鞏固治療，再然后應用來那度胺進行維持治療，可以獲得較深層次的分子學反應和更長的PFS［22］。CRD方案也有類似效果。4藥聯合方案如硼替佐米+環(huán)磷酰胺+來那度胺+地塞米松(VCRD)和硼替佐米+來那度胺+阿霉素+地塞米松(VRDD)并未進一步提高療效且增加了治療相關毒性［29－30］。

3.3 復發(fā)后聯合治療方案復發(fā)后采用VRD方案仍可獲得≥VGPR率28%，≥PR率64%，PFS 9.5個月［31］。泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松(PVD)方案VGPR率43%，PR率70%［32］。CRD方案≥VGPR率22%，PFS 15.4個月［33］。VTD方案≥VGPR率56%，PFS 18.3個月，2年OS 71%。其他新的治療方法包括:組蛋白去乙?；敢种苿?HDACIs)，KSP抑制劑，AKT抑制劑，抗CD38單克隆抗體，免疫檢查點抑制劑，細胞治療及腫瘤疫苗等。

4 結語

MM、SMM及MGUS等的診斷和分型標準發(fā)生了較大變化，預后判斷也更加注重分子和遺傳學標志的意義。需要廣大血液學工作者盡快學習和適應并應用于臨床實踐中，盡快與國際接軌。治療方面新藥層出不窮，但鑒于我國國情，許多高效的新藥聯合方案尚不能被多數患者接受，仍需探索適合國情的治療方案或自主生產出高效且價廉的新藥以惠及更多的患者。

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A

1004－583X(2017)02－0177－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.015

2017－01－06編輯:張衛(wèi)國

任金海，Email:jinhai1966@sina.cn