PIVKA-Ⅱ在肝細(xì)胞癌診斷及預(yù)后判斷中的作用

李俊利， 尚 佳， 寧會(huì)彬， 郭恩恩， 何 佳

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院， 鄭州 450000)

綜述

PIVKA-Ⅱ在肝細(xì)胞癌診斷及預(yù)后判斷中的作用

李俊利， 尚 佳， 寧會(huì)彬， 郭恩恩， 何 佳

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院， 鄭州 450000)

腫瘤標(biāo)志物早期診斷對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)患者長(zhǎng)期生存預(yù)后非常重要。闡述了血清異常凝血酶原維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白(PIVKA-Ⅱ)在HCC早期診斷、預(yù)后評(píng)估和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其敏感度和特異度較高，與AFP聯(lián)合能明顯提高HCC的早期診斷率。認(rèn)為動(dòng)態(tài)檢測(cè)PIVKA-Ⅱ水平變化能夠較好地協(xié)助臨床正確評(píng)價(jià)HCC的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，可以作為HCC預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。

癌， 肝細(xì)胞； PIVKA-Ⅱ； 綜述

原發(fā)性肝癌是全世界最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，占癌癥致死病因的第3位[1]。其中肝細(xì)胞癌(HCC)占所有原發(fā)性肝癌的85%～90%[2]。本病起初癥狀不明顯，不易被發(fā)現(xiàn)卻發(fā)展極為迅速，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)常常已是晚期，治療效果很不理想[3]。早期診斷對(duì)HCC治療方案的選擇及其長(zhǎng)期生存預(yù)后十分重要，但是HCC的診斷主要依賴(lài)于影像學(xué)檢查和肝活組織病理檢查等方法，不易普查，為肝癌的早期診斷和篩查帶來(lái)了困難。因此，以血清學(xué)檢測(cè)為基礎(chǔ)的診斷方法在早期腫瘤的檢測(cè)中扮演著越來(lái)越重要的角色。

目前，臨床上用于肝癌診斷的腫瘤標(biāo)志物主要有AFP、AFP小扁豆凝集素活性部分(AFP-L3)[4-5]、 α-L-巖藻糖苷酶、IL-6和IL-10以及一些糖類(lèi)抗原，其中AFP是最常用的檢測(cè)方法。AFP被認(rèn)為是HCC診斷和預(yù)后判斷的首選血清學(xué)標(biāo)志物。但長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明，AFP的特異度和敏感性都不盡人意，其檢出陽(yáng)性率為60%～70%，但仍有三分之一的HCC患者AFP檢查結(jié)果為陰性[6-7]，<3 cm的小肝癌尤為常見(jiàn)， 而且AFP水平的升高還常出現(xiàn)在許多慢性肝炎、急重性肝炎、肝硬化以及其他腫瘤患者中[8]。因此，尋找新的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于早期診斷HCC具有重要意義。

1 維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonistⅡ，PIVKA-Ⅱ)

血清異常凝血酶原 PIVKA-Ⅱ是一種特異度較強(qiáng)及敏感度較高的腫瘤標(biāo)志物，最初于1984年由Liebman通過(guò)放射免疫法用PIVKA-Ⅱ的多克隆抗體(MU-3)測(cè)定了HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平。目前多采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定血清 MU-3的含量，間接反映PIVKA-Ⅱ的水平，從此PIVKA-Ⅱ作為血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物得到了廣泛研究。PIVKA-Ⅱ產(chǎn)生機(jī)制可能與患者肝臟維生素K缺乏導(dǎo)致的代謝異常有關(guān)，凝血酶原是由肝臟合成的依賴(lài)維生素K的凝血因子，當(dāng)維生素充足時(shí)，凝血酶原前體結(jié)構(gòu)中氨基末端附近的GIa區(qū)的10個(gè)谷氨酸在相關(guān)酶類(lèi)作用下全部轉(zhuǎn)化生成γ-羧基谷氨酸，成為正常的凝血酶原，而當(dāng)體內(nèi)維生素K不足、存在維生素K拮抗劑或無(wú)法利用時(shí)，這些殘端的谷氨酸不能完全羧化為γ-羧基谷氨酸，進(jìn)而形成異常的凝血酶原，即PIVKA-Ⅱ?；加蠬CC時(shí)，由于癌細(xì)胞對(duì)凝血酶原前體的合成發(fā)生異常，凝血酶原前體羧化不足，從而生成大量的PIVKA-Ⅱ。在國(guó)外，尤其是日本，PIVKA-Ⅱ已被應(yīng)用于臨床并得到認(rèn)可很多年，近幾年來(lái)，歐美國(guó)家也逐漸開(kāi)始應(yīng)用，但在我國(guó)還未廣泛應(yīng)用于臨床。但是除了HCC以外的其他疾病或病理狀態(tài)時(shí), PIVKA-Ⅱ也會(huì)呈高水平, 因此必須注意區(qū)分。Kang等[9]研究結(jié)果顯示酒精性肝病患者和PIVKA-Ⅱ升高有明顯相關(guān)性，單變量分析顯示Child-Pugh評(píng)分會(huì)影響PIVKA-Ⅱ水平的高低，而多變量分析顯示酒精性肝病和應(yīng)用抗生素是獨(dú)立相關(guān)因素;另外服用維生素K拮抗劑華法令的患者、梗阻性黃疸患者， 均會(huì)引起PIVKA-Ⅱ水平的升高 ，在篩查HCC時(shí)均應(yīng)該注意這些因素的影響。

2 PIVKA-Ⅱ在HCC早期診斷中的價(jià)值

HCC的主要病因有HBV感染、HCV感染、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝等，在我國(guó)主要以乙型肝炎為主。Truong等[10]發(fā)現(xiàn)由乙型肝炎引起的HCC組的PIVKA-Ⅱ水平明顯高于乙型肝炎的其他良性疾病組，但日本以丙型肝炎患者為多[11]，丙型肝炎所致的HCC其PIVKA-Ⅱ水平較AFP陽(yáng)性率有增高的趨勢(shì)，這表明PIVKA-Ⅱ具有對(duì)丙型肝炎所引起的腫瘤標(biāo)志物的特異性，值得進(jìn)一步研究。日本肝癌研究會(huì)第11次全國(guó)原發(fā)性肝癌跟蹤調(diào)查報(bào)告顯示，在6609例HCC患者中，PIVKA-Ⅱ>100 mAU/ml者占50.8%；隨后的一次調(diào)查報(bào)告顯示，3688例HCC患者中PIVKA-Ⅱ>100 mAU/ml者占49%，>60 mAU/ml者占56%。日本第2次研討會(huì)提供的研究文獻(xiàn)顯示 ：最大直徑≤20 mm的196例HCC患者中，0.062 5 Au/ml以上者有53例(27%)，0.1 Au/ml以上者有32例(16.3%)，PIVKA-Ⅱ水平較低者占多數(shù)。

PIVKA-Ⅱ的敏感度和特異度均高于AFP[10,12]。Poté等[13]將法國(guó)43例肝硬化患者作為對(duì)照組，85例HCC患者作為試驗(yàn)組，在HCC早期，以42 mAU/ml作為截?cái)嘀担琍IVKA-Ⅱ的敏感度和特異度分別為77%和82%，而AFP在截?cái)嘀禐?.5 ng/ml時(shí)其敏感度和特異度分別為61%和50%，表明PIVKA-Ⅱ?qū)CC的早期診斷價(jià)值優(yōu)于AFP，但還需大樣本研究證實(shí)。Viggiani等[14]研究結(jié)果顯示，PIVKA-Ⅱ在截?cái)嘀禐?0 mAU/ml時(shí)HCC和肝臟良性疾病的陽(yáng)性率分別為70%和5%，而AFP在HCC和良性肝病的陽(yáng)性率分別為55%和47%。朱宇等[15]對(duì)136例治療前的HCC患者、56例肝炎患者和136例健康者血清樣本分別進(jìn)行了PIVKA-Ⅱ和AFP的檢測(cè)，研究結(jié)果顯示HCC患者血清中的 PIVKA-Ⅱ和AFP濃度均顯著高于健康者和慢性肝炎患者；而且當(dāng)血清PIVKA-Ⅱ以臨界值25.5 mAU/ml 檢測(cè)肝癌時(shí)，其敏感度為84.6%，特異度為90.6% ，除此之外，PIVKA-Ⅱ檢測(cè)HCC的敏感度顯著優(yōu)于AFP(84.6% vs 69.9%，P=0.004)。血清PIVKA-Ⅱ受試者工作特征曲線的分析結(jié)果進(jìn)一步證明，診斷HCC的曲線下面積為0.936，AFP診斷HCC的曲線下面積為0.848，PIVKA-Ⅱ?qū)CC的診斷能力明顯優(yōu)于AFP。林鶯鶯等[16]的研究結(jié)果顯示AFP陰性HCC患者PIVKA-Ⅱ的敏感度達(dá)92%，高于Mita等[17]的研究結(jié)果(69%)，但陳小紅等[18]的研究結(jié)果顯示AFP陰性HCC患者PIVKA-Ⅱ的敏感度僅為46.2%，故關(guān)于PIVKA-Ⅱ?qū)FP陰性HCC患者的診斷敏感度有待更多的研究去證實(shí)。

臨床上PIVKA-Ⅱ聯(lián)合AFP可明顯提高HCC的診斷率[19-20]。在臨床工作中，可以將PIVKA-Ⅱ和其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，以提高其敏感度和特異度[4]。Lim等[12]對(duì)361例有肝硬化的HCC患者和276肝硬化患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明將AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP-L3(AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的截?cái)嘀捣謩e為20 ng/ml、40 mAU/ml、5%)聯(lián)合檢測(cè)HCC患者的敏感度和特異度分別為87%和60.1%，進(jìn)一步分析受試者工作特征曲線結(jié)果顯示AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的曲線下面積分別為76.5%、82.3%和75.5%。以上研究結(jié)果表明PIVKA-Ⅱ?qū)τ贖CC的早期診斷價(jià)值優(yōu)于AFP，而且聯(lián)合AFP和AFP-L3檢測(cè)均比單一檢測(cè)有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，Cui等[21]通過(guò)對(duì)120例HCC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ、AFP和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同功酶Ⅱ(GGT-Ⅱ)[22]聯(lián)合檢測(cè)HCC的敏感度為87.5%，比單獨(dú)用PIVKA-Ⅱ檢測(cè)提高了34.2%。因此，采用多種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)HCC均比單一檢測(cè)PIVKA-Ⅱ有優(yōu)勢(shì),在臨床工作中可聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)以提高HCC早期診斷率。

3 PIVKA-Ⅱ應(yīng)用于HCC的病情評(píng)估

HCC患者常根據(jù)腫瘤大小來(lái)評(píng)估患者病情，血清PIVKA-Ⅱ水平可以反映腫瘤直徑大小[23]。林鶯鶯等[16]研究結(jié)果表明，PIVKA-Ⅱ表達(dá)敏感度在不同腫塊大小和數(shù)量的HCC患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在不同年齡、性別、發(fā)現(xiàn)HCC途徑、表面抗原狀態(tài)、合并肝硬化情況、門(mén)靜脈瘤栓及轉(zhuǎn)移情況以及AFP水平的患者中其表達(dá)敏感度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lok等[24]的研究結(jié)果亦顯示，AFP水平與不同腫瘤直徑(<3 cm，3～5 cm和>5 cm)的HCC無(wú)明顯相關(guān)性，但是會(huì)隨著腫瘤直徑增大而升高，PIVKA-Ⅱ表達(dá)敏感度在不同腫塊大小和數(shù)量的HCC患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而AFP水平在有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)脾腫大和門(mén)靜脈血栓形成的HCC患者中無(wú)明顯變化，但PIVKA-Ⅱ的平均水平在有這些因素發(fā)生的患者中均會(huì)相對(duì)升高。Zakhary等[25]的研究結(jié)果也表明，PIVKA-Ⅱ可以評(píng)估有無(wú)門(mén)靜脈血栓形成以及在區(qū)分HCC的不同分期方面有著重要意義。這些發(fā)現(xiàn)均表明PIVKA-Ⅱ水平的高低預(yù)示著HCC的生物學(xué)特性，對(duì)于臨床工作有一定的指導(dǎo)意義。

早期HCC的治療多以手術(shù)配合化療，HCC直徑<2 cm時(shí)預(yù)后較好[25]，PIVKA-Ⅱ是肝切除、射頻消融[26-28]等治療后的臨床復(fù)發(fā)及生存預(yù)測(cè)因子，而且較高的PIVKA-Ⅱ水平[29-30]是獨(dú)立的相對(duì)危險(xiǎn)因素，PIVKA-Ⅱ與腫瘤大小、有無(wú)血管侵犯及門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移有關(guān)[5]，但AFP并沒(méi)有相關(guān)表現(xiàn)。Kang等[29 ]根據(jù)AFP截?cái)嘀?400 ng/ml) 和PIVKA-Ⅱ 截?cái)嘀?100 mAU/ml)將1477例HCC患者分為4組，PIVKA-Ⅱ和AFP水平均較低的HCC患者有較好的臨床生物學(xué)特征，比如腫瘤尺寸小、數(shù)目少、肝功能較好，而且生存預(yù)后也比PIVKA-Ⅱ和AFP水平高的患者好。Takahashi等[30]也證實(shí)了低Alb水平(<3.5 g/dl)、高PIVKA-Ⅱ水平(≥100 mAU/ml)、多結(jié)節(jié)是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清PIVKA-Ⅱ水平還可作為HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)，高PIVKA-Ⅱ水平是HCC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。Nanashima等[31]進(jìn)行的單變量和多變量分析結(jié)果與較高的AFP水平相比，PIVKA-Ⅱ水平>400 mAU/ml時(shí)，HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，生存率也很差。Takahashi等[30]選取了176例Child-Pugh A級(jí)做了射頻消融術(shù)的患者，隨訪40.5個(gè)月，研究結(jié)果表明PIVKA-Ⅱ≥100 mAU/ml 的患者5年累積生存率明顯低于PIVKA-Ⅱ≤100 mAU/ml的患者(58.0% vs 84.0%)，5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯高于PIVKA-Ⅱ<100 mAU/ml的患者 (12.1% vs 16.9% )。Kim等[32]對(duì)180例小肝癌患者進(jìn)行回歸性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PIVKA-Ⅱ≥200 mAU/ml和ALP≥80 U/L成為HCC復(fù)發(fā)的前2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而且研究人員通過(guò)多元回歸分析指出，PIVKA-Ⅱ≥200 mAU/ml在HCC復(fù)發(fā)中為首要危險(xiǎn)因素，其比值比值為3.265(P=0.024)。多項(xiàng)研究[33-34]結(jié)果顯示，較高水平的PIVKA-Ⅱ患者治療后腫瘤復(fù)發(fā)率高，而且有微血管侵入和多發(fā)腫瘤的患者其PIVKA-Ⅱ和AFP水平也相對(duì)高于其他患者。

4 小結(jié)

綜上所述，臨床腫瘤標(biāo)志物對(duì)HCC的診斷具有一定的價(jià)值，但對(duì)于慢性肝病、肝硬化的鑒別診斷，以及HCC的預(yù)后評(píng)估仍有自身的缺陷，PIVKA-Ⅱ作為一種新型腫瘤標(biāo)志物，提高了HCC的診斷性，同時(shí)，PIVKA-Ⅱ水平的高低在評(píng)估HCC的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)。由于PIVKA-Ⅱ檢測(cè)方法較為成熟，技術(shù)要求簡(jiǎn)單，故可在臨床廣泛推廣。

[1] PARKIN DM, BRAY F, FERLAY J, et al. Global cancer statistics, 2002[J]. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): 74-108.

[2] EL-SERAG HB, RUDOLPH KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J]. Gastroenterology, 2007, 132(7): 2557-2576.

[3] ZHAO HZ, QIQI G. Clinical analysis of 207 cases with primary hepatocellular carcinoma[J/CD]. Clin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2015, 7(3): 89-91. (in Chinese) 趙海珍, 其其格. 207例屬發(fā)性肝細(xì)胞癌患者臨床分析[J/CD]. 中國(guó)肝臟病雜志: 電子版, 2015, 7(3): 89-91.

[4] ZHU MY, CHEN J, ZHANG XX. Research advances in serum biomarkers for early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(10): 1091-1093. (in Chinese) 朱明玉, 陳潔, 張欣欣. 肝細(xì)胞癌早期診斷血清學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(10): 1091-1093.

[5] YANG XX, MA H. Research advances in tumor markers of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(4): 812-815. (in Chinese) 楊霄霄, 馬紅. 肝細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(4): 812-815.

[6] KAWANO Y, SASAKI A, KAI S, et al. Short- and long-term outcomes after hepatic resection for hepatocellular carcinoma with concomitant esophageal varices in patients with cirrhosis[J]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(6): 1670-1676.

[7] STEFANIUK P, CIANCIARA J, WIERCINSKA-DRAPALO A. Present and future possibilities for early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(4): 418-424.

[8] NGUYEN MH, GARCIA RT, SIMPSON PW, et al. Racial differences in effectiveness of alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus cirrhosis[J]. Hepatology, 2002, 36(2): 410-417.

[9] KANG KH, KIM JH, KANG SH, et al. The influence of alcoholic liver disease on serum PIVKA-II levels in patients without hepatocellular carcinoma[J]. Gut and Liver, 2015, 9(2): 224-230.

[10] TRUONG BX, YANO Y, VAN VT, et al. Clinical utility of protein induced by vitamin K absence in patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. Biomed Rep, 2013, 1(1): 122-128.

[11] LIAO YQ, SONG Q. Application of PIVKA-Ⅱ detection in early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. Shaanxi J Med Lab Sci, 2000, 15(4): 29. (in Chinese) 廖遠(yuǎn)泉, 宋璆. PIVKA-Ⅱ檢測(cè)應(yīng)用于肝細(xì)胞癌的早期診斷[J]. 陜西醫(yī)學(xué)檢驗(yàn), 2000, 15(4): 29.

[12] LIM TS, KIM DO Y, HAN KH, et al. Combined use of AFP, PIVKA-Ⅱ, and AFP-L3 as tumor markers enhances diagnostic accuracy for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(3): 344-353.

[13] POTé N, CAUCHY F, ALBUQUERQUE M, et al. Performance of PIVKA-Ⅱ for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion[J]. J Hepatol, 2015, 62(4): 848-854.

[14] VIGGIANI V, PALOMBI S, GENNARINI G, et al. Protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ (PIVKA-Ⅱ) specifically increased in Italian hepatocellular carcinoma patients[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(10): 1257-1262.

[15] ZHU Y, WANG H, WANG HJ, et al. Study on the significance of serum PIVKA-Ⅱ in diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Exp Med, 2014, 13(7): 513-516. (in Chinese) 朱宇, 王海, 王宏潔, 等. 血清 PIVKA-Ⅱ在HCC診斷中的應(yīng)用[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 13(7): 513-516.

[16] LIN YY, CHEN Y, CHEN YS, et al. Clinical value of the abnormal prothrombin PVKIA-Ⅱin detection of hepatocellular carcinoma[J]. Curr Immunol, 2015, 35(4): 328-333. (in Chinese) 林鶯鶯, 陳燕, 陳巖松, 等. 血清異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)檢測(cè)在肝細(xì)胞癌中的臨床價(jià)值[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué), 2015, 35(4): 328-333.

[17] MITA Y, AOYAGI Y, YANAGI M, et al. The usefulness of determining des-gamma-carboxy prothrombin by sensitive enzyme immunoassay in the early diagnosis of patients with hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 1998, 82(9): 1643-1648.

[18] CHEN XH, CUI RT, LI YM, et al. The diagnostic value of the des-gamma carboxy prothrombic caused by the vitamin K absence in the hepatic carcinom[J]. Chin J Clin Gastroenterol, 2002, 14(4): 156-159. (in Chinese) 陳小紅, 崔儒濤, 李儀梅, 等. PIVKA-Ⅱ在肝細(xì)胞癌診斷中的價(jià)值[J]. 臨床消化病雜志, 2002, 14(4): 156-159.

[19] ZHENG HL, ZHAO R, LI DP, et al. Utility of DCP and AFP in diagnosis of primary liver cancer[J]. Chin J Gen Prac, 2016, 14(1): 29-31. (in Chinese) 鄭海倫, 趙睿, 李大鵬, 等. 腫瘤標(biāo)志物DCP和AFP在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2016, 14(1): 29-31.

[20] SEO SI, KIM HS, KIM WJ, et al. Diagnostic value of PIVKA-Ⅱ and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(13): 3928-3935.

[21] CUI R, HE J, ZHANG F, et al. Diagnostic value of protein induced by vitamin K absence (PIVKAⅡ) and hepatoma-specific band of serum gamma-glutamyl transferase (GGTⅡ) as hepatocellular carcinoma markers complementary to alpha-fetoprotein.[J]. Br J Cancer, 2003, 88(12): 1878-1882.[22] YAO DF, HUANG ZW, CHEN SZ, et al. Diagnosis of hepatocellular carcinoma by quantitative detection of hepatoma-specific bands of serum gamma-glutamyltransferase[J]. Am J Clin Pathol, 1998, 110(6): 743-749.

[23] FUJIYAMA S, TANAKA M, MAEDA S, et al. Tumor markers in early diagnosis, follow-up and management of patients with hepatocellular carcinoma[J]. Oncology, 2002, 62(Suppl 1): 57-63.

[24] LOK AS, STERLING RK, EVERHART JE, et al. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2010, 138(2): 493-502.

[25] ZAKHARY NI, KHODEER SM, SHAFIK HE, et al. Impact of PIVKA-Ⅱ in diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Adv Res, 2013, 4(6): 539-546.

[26] NAKAO A, TANIGUCHI K, INOUE S, et al. Usefulness of simultaneous determination of alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombin in hepatocellular carcinoma[J]. Semin Surg Oncol, 1996, 12(3): 160-163.

[27] IMAMURA H, MATSUYAMA Y, MIYAGAWA Y, et al. Prognostic significance of anatomical resection and des-gamma-carboxy prothrombin in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Br J Surg, 1999, 86(8): 1032-1038.

[28] TOYODA H, KUMADA T, KANEOKA Y, et al. Prognostic value of pretreatment levels of tumor markers for hepatocellular carcinoma on survival after curative treatment of patients with HCC[J]. J Hepatol, 2008, 49(2): 223-232.

[29] KANG SH, KIM DY, JEON SM, et al. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma with different sets of serum AFP and PIVKA-Ⅱ levels[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24(7): 849-856.

[30] TAKAHASHI S, KUDO M, CHUNG H, et al. PIVKA-Ⅱ is the best prognostic predictor in patients with hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation therapy[J]. Oncology, 2008, 75(Suppl 1): 91-98.

[31] NANASHIMA A, MORINO S, YAMAGUCHI H, et al. Modified CLIP using PIVKA-Ⅱ for evaluating prognosis after hepatectomy for hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Surg Oncol, 2003, 29(9): 735-742.

[32] KIM JM, HYUCK C, KWON D, et al. Protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ (PIVKA-Ⅱ) is a reliable prognostic factor in small hepatocellular carcinoma[J]. World J Surg, 2013, 37(6): 1371-1378.

[33] PARK H, PARK JY. Clinical significance of AFP and PIVKA-Ⅱ responses for monitoring treatment outcomes and predicting prognosis in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 310427.

[34] WANG BL, TAN QW, GAO XH, et al. Elevated PIVKA-Ⅱ is associated with early recurrence and poor prognosis in BCLC 0-A hepatocellular carcinomas[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(16): 6673-6678.

引證本文：LI JL, SHANG J, NING HB, et al. Role of serum abnormal prothrombin protein induced by vitamin K absence or antagonist-II in development and progression of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 171-174. (in Chinese) 李俊利， 尚佳， 寧會(huì)彬， 等. PIVKA-Ⅱ在肝細(xì)胞癌診斷及預(yù)后判斷中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 171-174.

(本文編輯：葛 俊)

Role of serum abnormal prothrombin protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ in development and progression of hepatocellular carcinoma

LIJunli,SHANGJia,NINGHuibin,etal.

(ThePeople′sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China)

Early diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) using tumor markers is very important for long-term survival. This article elaborates on the value and high sensitivity and specificity of protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ (PIVKA-Ⅱ) in the early diagnosis, prognostic evaluation, and recurrence prediction of HCC. Its combination with alpha-fetoprotein can significantly increase the early diagnostic rate of HCC. It is pointed out that dynamic measurement of PIVKA-Ⅱ level can assist the correct evaluation of the development, progression, invasion/metastasis, and recurrence of HCC and can be used as an important marker for the prognosis of HCC.

carcinoma， hepatocellular； protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.040

2016-08-22；

2016-09-20。

河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究項(xiàng)目(142300410372)

李俊利(1989-)，女，主要從事原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)和臨床研究。

尚佳，電子信箱：Shangjia666@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)01-0171-04