李光海，高文婷，宋志英，張望德

急性DVT抗凝治療致Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥一例

李光海，高文婷，宋志英，張望德

目的 探討急性下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)患者抗凝治療致Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)的診治要點。方法 回顧性分析1例急性DVT應(yīng)用低分子肝素抗凝治療致Ⅱ型HIT患者臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 患者因急性DVT入院，下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查示左下肢股淺靜脈至腘靜脈血栓形成，給予低分子肝素5000 U每12 h 1次皮下注射，以及對癥支持治療。治療后1周查血小板急劇減少至8×109/L，復(fù)查下肢靜脈彩色多普勒超聲示雙下肢靜脈廣泛血栓形成，4Ts評分7分，排除其他可能致血小板減少病因，確診為Ⅱ型HIT。立即停用低分子肝素及含肝素的封管液，改用阿加曲班抗凝治療，血小板逐步恢復(fù)正常，血栓得到控制。出院后為預(yù)防血栓復(fù)發(fā)，予華法林繼續(xù)抗凝治療至少3個月。結(jié)論 Ⅱ型HIT病情兇險，4Ts評分結(jié)合抗體檢測可協(xié)助診斷。一旦發(fā)生HIT，應(yīng)立即停用肝素類藥物，同時使用治療劑量的替代抗凝藥物是治療本病的關(guān)鍵。

肝素；藥物毒性；血小板減少；靜脈血栓形成

肝素作為凝血酶Xa因子抑制劑可以同時在體內(nèi)及體外發(fā)揮抗凝作用，因獨特的抗凝效果，可廣泛用于預(yù)防和治療血栓性疾病。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素，其體內(nèi)半衰期約為普通肝素的8倍，抗凝血因子Xa活性是普通肝素的3倍。因低分子肝素的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，目前已成為治療急性下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)的首選藥物[1]，然而其不良反應(yīng)也已成為臨床不可忽視的問題。除自發(fā)性出血外，肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)作為肝素抗凝治療嚴(yán)重的不良反應(yīng)，正逐漸被臨床所重視?，F(xiàn)報告1例DVT患者應(yīng)用低分子肝素抗凝治療誘發(fā)Ⅱ型HIT，以引起臨床重視。

1 臨床資料

男，78歲。因左下肢突發(fā)腫脹1周，加重1 d入院?；颊?周前左下肢突發(fā)腫脹，加重1 d就診我院。有2型糖尿病史2年，平素口服阿卡波糖控制血糖。查體：體溫36.2℃，脈搏68/min，呼吸19/min，血壓120/80 mmHg。心肺腹查體未見明顯異常。左下肢明顯腫脹，呈凹陷性水腫，左下肢皮色暗紅，皮溫明顯高于對側(cè)。左、右髕骨下緣12 cm處肢圍分別為36 cm及32 cm；左、右髕骨上緣15 cm處肢圍分別為44 cm及41 cm。下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查示左下肢股淺靜脈至腘靜脈血栓形成。查血常規(guī)、凝血四項無明顯異常，D-二聚體5.05 mg/L(正常參考值<0.5 mg/L)。診斷：急性DVT。立即給予低分子肝素5000 U每12 h 1次皮下注射,并輔以常規(guī)活血、化淤等對癥支持治療。治療后1周患者左下肢腫脹未緩解，且右下肢凹陷性水腫加重，復(fù)查血常規(guī)示血小板急劇減少，由入院時的125×109/L降至8×109/L，復(fù)查下肢靜脈彩色多普勒超聲示：雙側(cè)髂靜脈至腘靜脈，雙側(cè)大隱靜脈及左側(cè)小隱靜脈和肌間靜脈血栓形成。

2 結(jié)果

請血液內(nèi)科、內(nèi)分泌科及風(fēng)濕免疫科等會診，行紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、抗心磷脂抗體、風(fēng)濕及類風(fēng)濕因子、骨髓穿刺等檢查，結(jié)合患者病史，排除其他原因引起的血小板減少，考慮為HIT，因條件有限，未行HIT抗體檢測，4Ts評分為7分，確診為Ⅱ型HIT。立即停用低分子肝素(包括含肝素的封管液)，更換抗凝藥物為阿加曲班10 mg每12 h 1次靜脈滴注，同時給予地塞米松10 mg/d靜脈注射，連用5 d。17 d后查血小板恢復(fù)至112×109/L，復(fù)查下肢靜脈彩色多普勒超聲示雙下肢DVT得到控制，患者水腫癥狀明顯減輕，病情緩解出院?？紤]到患者血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險，出院后予華法林抗凝治療，目前尚在隨訪期。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 HIT由Gollub和Ulin于1962年首先報道，是一種以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫性疾病，較為罕見，發(fā)病率約為1/5000[2-3]。HIT可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT較常見,為非免疫性反應(yīng),與肝素直接激活血小板使血小板聚集有關(guān),患者血小板計數(shù)多大于100×109/L,極少顯著降低，且可自行恢復(fù)，常無癥狀；Ⅱ型HIT則是免疫介導(dǎo)的綜合征，肝素與血小板第4因子(PF4)結(jié)合作為免疫原，導(dǎo)致抗體(多為IgG)產(chǎn)生肝素-PF4-IgG免疫復(fù)合物，繼之與血小板膜受體結(jié)合，使血小板激活、聚集、消耗，最終導(dǎo)致血小板減少[4]。另外，HIT抗體也能連接和激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[5]，使它們組織因子表達(dá)，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致血栓形成[6]。文獻(xiàn)報道，近50%確診為HIT的患者發(fā)生血栓性疾病并發(fā)癥，以DVT和肺栓塞最為常見，其次為外周動脈血栓形成和腦卒中，心肌梗死較為少見[7]。靜脈或皮下注射等給藥方式，甚至接觸極少量肝素均可引發(fā)HIT。查閱我院近5年病案，本例為我院首次確診的HIT患者，可能因HIT診斷較為復(fù)雜(需排除其他原因引起的血小板減少)，部分患者僅引起血小板減少而未形成新血栓，故未引起臨床重視。

3.2 危險因素 Ⅱ型HIT發(fā)生風(fēng)險取決于肝素類型、接受治療方式、患者人群等。國外研究發(fā)現(xiàn)，普通肝素較低分子肝素更易發(fā)生Ⅱ型HIT，其發(fā)生率可達(dá)低分子肝素的10倍，接受普通肝素治療7～10 d患者發(fā)病風(fēng)險最高[7]。而國內(nèi)一組研究數(shù)據(jù)表明，普通肝素治療患者HIT發(fā)病率為2%～3%，使用低分子肝素治療患者Ⅱ型HIT發(fā)病率約為1%[8]。此外，接受手術(shù)治療患者較藥物治療患者更易發(fā)生Ⅱ型HIT，且大型手術(shù)治療較小型手術(shù)治療更易誘發(fā)HIT。另外，女性發(fā)生HIT的風(fēng)險稍高于男性[7]，且HIT發(fā)病患者年齡偏大[8]。本例為老年男性DVT患者，近期無手術(shù)史，使用低分子肝素皮下注射抗凝治療，但仍未避免HIT的發(fā)生，說明HIT的發(fā)生更依賴于患者對肝素的特異性免疫。

3.3 診斷方法 目前Ⅱ型HIT尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要依靠病史、血小板數(shù)量變化及癥狀來判斷。Ⅱ型HIT的診斷基于啟動肝素治療后5～10 d血小板計數(shù)減少超過50%或發(fā)現(xiàn)血栓形成，并出現(xiàn)肝素依賴性血小板活化因子抗體。通常情況下Ⅱ型HIT患者血小板計數(shù)最低值為(40～80)×109/L，但也可能在正常范圍，少數(shù)情況可降至20×109/L以下。另外，并非所有患者血小板降低幅度大于50%，約10%的HIT患者血小板降低幅度小于50%[7]。目前HIT抗體檢測的陰性預(yù)測率為98%～99%，而陽性預(yù)測率僅為2%～15%，因此該方法不能單獨用于Ⅱ型HIT的診斷[9-10]。

目前，臨床上主要推薦采用4T評分系統(tǒng)結(jié)合HIT抗體檢測結(jié)果來評估患有Ⅱ型HIT的可能性[11]。4T評分系統(tǒng)包括血小板降低幅度、血小板降低時間、血栓形成和其他引起血小板減少的原因4項指標(biāo)，每項指標(biāo)評分0～2分，累積分值越高，HIT可能性越大，6～8分為高危，4～5分為低危，0～3分為低危，總分小于4分，陰性預(yù)測率為97%～99%，總分為4～5分和6～8分的陽性預(yù)測率分別為10%～20%和40%～80%。4Ts評分低危或中?；颊呓Y(jié)合HIT抗體檢測陰性可排除HIT診斷，而評分中危或高?；颊呓Y(jié)合抗體檢測陽性，則表明患有Ⅱ型HIT的可能性極高[12]。HIT高危患者在發(fā)病4～14 d內(nèi)應(yīng)每2～3 d檢測1次血小板[12]。另外，對于Ⅱ型HIT可能性極高或確診患者，多普勒超聲可排除亞臨床DVT。

本例在使用低分子肝素數(shù)日后血小板計數(shù)急劇減少，同時伴有新發(fā)血栓形成，考慮可能為Ⅱ型HIT。因條件限制，未行HIT抗體檢測，但該患者4Ts評分為7分，屬于高?；颊?，排除抗磷脂綜合征、輸血后紫癜、原發(fā)性血小板減少性紫癜等其他可能致血小板減少病因，確診為Ⅱ型HIT。

3.4 治療體會 目前Ⅱ型HIT尚無特效治療方法，臨床上強(qiáng)調(diào)個體化治療。一旦發(fā)現(xiàn)可疑HIT患者，應(yīng)立即停用肝素以及含有肝素的封管液，必要時行血漿置換，清除HIT抗體。目前阿加曲班和達(dá)那肝素已批準(zhǔn)用于治療Ⅱ型HIT。阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，通常用于重癥患者，需要靜脈注射，半衰期相對短，主要在肝臟代謝，可改善患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值并延長活化部分凝血酶原時間[13]。達(dá)那肝素為凝血酶依賴性Xa因子抑制劑，可通過靜脈或皮下注射給藥，半衰期較長，腎功能不全患者需調(diào)整劑量，但Ⅱ型HIT急性加重期患者較少使用。對于高度懷疑或確診的Ⅱ型HIT患者，關(guān)鍵治療措施為停止應(yīng)用肝素類藥物并啟動治療劑量的替代抗凝藥物，預(yù)防劑量抗凝藥物無法充分抑制大量凝血酶的產(chǎn)生。特別注意的是維生素K拮抗劑只能在Ⅱ型HIT患者癥狀緩解后(例如連續(xù)2次血小板計數(shù)超過150×109/L)方可使用，因為使用此類藥物可能增加下肢壞疽的風(fēng)險[6，14]。而且在維生素K拮抗劑治療起效前，應(yīng)重疊使用一種替代抗凝藥物。此外，磺達(dá)肝葵鈉[15-16]、比伐盧定、達(dá)比加群酯[17]、利伐沙班和阿哌沙班也可用于治療Ⅱ型HIT，但尚需更多的臨床研究論證[18]。因輸注血小板可能增加血栓形成風(fēng)險，Ⅱ型HIT患者應(yīng)避免預(yù)防性血小板輸注[7]。HIT合并血栓形成患者至少需要治療3個月，但對于Ⅱ型HIT且無血栓形成患者，血小板恢復(fù)至穩(wěn)定水平后的抗凝治療時間尚未確定[19-20]。

本例確診后立即停止使用低分子肝素(包括含肝素的封管液)，并啟動阿加曲班替代抗凝治療，患者血小板計數(shù)漸恢復(fù)，同時血栓得到控制，患者病情好轉(zhuǎn)出院。為預(yù)防患者雙下肢DVT復(fù)發(fā)，予維生素K拮抗劑華法林繼續(xù)抗凝治療至少3個月[21]。

綜上，雖然Ⅱ型HIT發(fā)病率低，但必須引起臨床醫(yī)師的足夠重視。Ⅱ型HIT重在早期監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。對于使用肝素類藥物治療者均應(yīng)在1周內(nèi)監(jiān)測血小板變化，當(dāng)同時有新血栓形成或發(fā)生無法解釋的肝素抵抗(需要增加肝素用量以維持正常的抗凝作用)時，應(yīng)高度警惕Ⅱ型HIT發(fā)生，需行4Ts評分評估病情，有條件時應(yīng)及時行HIT抗體檢測，以及早確診并治療，避免嚴(yán)重不良后果。

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A Case Report of Type Ⅱ HIT Induced by the Anticoagulation Therapy

LI Guang-hai1, GAO Wen-ting1, SONG Zhi-ying1, ZHANG Wang-de2

(1. Department of Cardiac and Vascular Surgery, the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College, Baotou， Inner Mongolia 014010, China; 2. Department of Vascular Surgery， Chaoyang Hospital Affiliated to Capital University of Medical Science, Beijing 100020， China)

Objective To investigate key points in diagnosis and treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) induced by the anticoagulation therapy (DVT) of lower limbs. Methods Clinical data of one acute DVT of lower limbs patient with type Ⅱ HIT induced by anticoagulation therapy of low molecular heparin was retrospectively analyzed, and relevant literature was also reviewed. Results The patient was admitted for acute DVT. Doppler ultrasound showed that thrombosis was from left lower superficial femoral vein to the popliteal vein. The patient was subcutaneously injected with 5000 U low molecular heparin by one time for every 12 h and other supportive treatments. Platelet count rapidly reduced to 8×109/L after treatment for 1 week, and general thrombosis of both veins of lower extremities was found by rechecking doppler ultrasound, and 4Ts score was 7. Type Ⅱ HIT was confirmed after excluding other etiological factors of thrombocytopenia. Platelet count returned to normal levels gradually, and thrombosis was controlled after replacing the low molecular heparin and containing heparinic tube sealing fluid to Argatroban. Anticoagulation therapy with Warfarin continued for 3 months at least after discharge for preventing recurrence. Conclusion Type Ⅱ HIT is a very dangerous, and 4Ts scores combined with heparin dependent platelet antibody test can help the diagnosis. If HIT happens, heparin drugs should be discontinued immediately, and the therapeutic dose of anticoagulant drugs should be given at the same time. Those are the key points in treatment of type Ⅱ HIT.

Heparin； Drug toxicity; Thrombocytopenia; Venous thrombosis

北京市臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項-揚(yáng)帆計劃(XMLX201610)

014010 內(nèi)蒙古自治區(qū) 包頭，內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟血管外科(李光海、高文婷、宋志英)；100020 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血管外科(張望德)

張望德，E-mail:drwangde@Vip.sina.com

R973.2；R595

A

1002-3429(2017)01-0073-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.025

2016-07-27 修回時間：2016-10-24)