連玉菲，劉洪濤，曹格溪，高海祥，韓曉雯

CYP2C19慢代謝患者應(yīng)用伏立康唑致皮疹及黃視一例分析

連玉菲，劉洪濤，曹格溪，高海祥，韓曉雯

目的 探討CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性，為臨床安全用藥提供參考。方法 回顧性分析我院1例CYP2C19慢代謝型肺曲霉菌病患者應(yīng)用伏立康唑后致皮疹、黃視的臨床資料。結(jié)果 患者因慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期入院，痰培養(yǎng)提示煙熏曲霉菌生長(zhǎng)，診斷為肺曲霉菌病，給予伏立康唑200 mg(首劑400 mg)每日2次靜脈滴注，治療后感染癥狀明顯緩解，但用藥后3 d雙下肢多處出現(xiàn)皮疹，視物模糊、黃視，排除皮膚、眼部器質(zhì)性病變后，臨床藥師高度懷疑伏立康唑相關(guān)性藥疹。停用伏立康唑并行CYP2C19基因檢測(cè)。停藥次日患者黃視消失，皮疹減輕。CYP2C19基因檢測(cè)示CYP2C19*2*3純合子突變(慢代謝型)。調(diào)整伏立康唑劑量為100 mg每12 h 1次，治療3周，病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論 CYP2C19基因多態(tài)性是伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因之一。CYP2C19基因檢測(cè)可用于伏立康唑不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)及個(gè)體化治療方案的制定，為臨床合理用藥提供客觀依據(jù)。

伏立康唑；基因型；藥物毒性；疹；黃視；基因檢測(cè)

近年來(lái)伏立康唑作為三唑類廣譜抗真菌藥物，在深部真菌病的治療中應(yīng)用較為廣泛，但15%～30%的患者使用伏立康唑1周內(nèi)較易出現(xiàn)皮疹、黃視、肝功能異常等不良反應(yīng)[1-2]。研究表明，肝酶CYP2C19在伏立康唑的代謝過(guò)程中起著重要的作用，其基因型與伏立康唑療效及不良反應(yīng)發(fā)生密切相關(guān)[3-4]。河北省人民醫(yī)院呼吸科近期收治的1例肺曲霉菌病患者使用伏立康唑后出現(xiàn)皮疹、黃視，經(jīng)基因檢測(cè)提示CYP2C19慢代謝型，在臨床藥師的指導(dǎo)下調(diào)整藥物治療方案，收到了較好的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

男，55歲。因間斷咳嗽、咳痰8年余，加重伴喘憋3周，發(fā)熱1 d入院?；颊呒韧w健。8年前確診為慢性阻塞性肺疾病，3周前受涼后再次發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.1℃，轉(zhuǎn)我院。查體：體溫38.6℃，脈搏100/min，呼吸25/min，血壓170/100 mmHg，脈搏氧飽和度0.84(未吸氧)。身高168 cm，體質(zhì)量71 kg。雙肺呼吸音粗，可聞及較多痰鳴音；心腹無(wú)異常。查血白細(xì)胞13.57×109/L，中性粒細(xì)胞0.791，C-反應(yīng)蛋白(CRP)92.2 mg/L。胸部CT檢查示：右肺下葉肺氣腫并大片狀浸潤(rùn)影，左肺中葉點(diǎn)片狀浸潤(rùn)影。診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期繼發(fā)感染；高血壓病2級(jí)。給予抗感染、擴(kuò)張支氣管、化痰等治療。入院第5日患者仍發(fā)熱，訴反酸、胃部燒灼感。痰涂片檢查可見(jiàn)真菌菌絲；連續(xù)3 d痰培養(yǎng)提示有煙熏曲霉菌生長(zhǎng)。補(bǔ)充診斷：肺曲霉菌病。加用伏立康唑200 mg(首劑400 mg)每日2次靜脈滴注，奧美拉唑腸溶片40 mg每日2次口服。

2 結(jié)果

用藥3 d后患者無(wú)發(fā)熱，咳痰、氣喘好轉(zhuǎn)，但雙下肢多處出現(xiàn)皮疹，視物模糊且黃視。查體：體溫36.6℃。肺內(nèi)濕性啰音明顯減少。右前臂外側(cè)及雙下肢前外側(cè)可見(jiàn)片狀斑丘疹，呈粉紅色，大小約7 cm×7 cm(右前臂)、10 cm×5 cm(左下肢)、10 cm×10 cm(右下肢)，壓之不褪色，伴紅腫，無(wú)出血及破潰。復(fù)查血白細(xì)胞11.32×109/L，中性粒細(xì)胞0.757，CRP 60.7 mg/L。請(qǐng)皮膚科、風(fēng)濕免疫科、眼科及藥劑科會(huì)診，排除皮疹相關(guān)性疾病及眼部器質(zhì)性病變，追問(wèn)病史得知患者有花粉、雞蛋過(guò)敏史。臨床藥師高度懷疑伏立康唑相關(guān)性藥疹，建議：停用伏立康唑，并行CYP2C19基因檢測(cè)。因條件限制，未行伏立康唑血藥濃度檢測(cè)。停藥次日患者黃視消失，皮疹減輕，CYP2C19基因檢測(cè)回報(bào)：CYP2C19*2*3純合子突變(慢代謝型)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，臨床藥師給出個(gè)體化用藥建議：①伏立康唑單次劑量調(diào)整為100 mg每12 h 1次；②針對(duì)消化道反流癥狀用藥，將奧美拉唑調(diào)整為雷貝拉唑。按上述方案治療3周，患者皮疹消失，痰涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，復(fù)查胸部CT示浸潤(rùn)影較前明顯吸收，病情好轉(zhuǎn)帶藥出院。出院后建議繼續(xù)予伏立康唑治療3周，電話隨訪用藥期間無(wú)不適。

3 討論

3.1 發(fā)生原因與機(jī)制 伏立康唑因廣譜、高效等特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于深部真菌病的治療[5]。文獻(xiàn)報(bào)道伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率為29.26%，其中37.1%的患者表現(xiàn)為皮疹，15.6%的患者表現(xiàn)為視覺(jué)改變、色覺(jué)改變和畏光等視覺(jué)相關(guān)性不良反應(yīng)[6]。本例應(yīng)用伏立康唑前無(wú)皮疹和視覺(jué)異常，用藥后3 d出現(xiàn)皮疹及黃視，且停藥次日癥狀明顯緩解，并逐漸消失，癥狀與伏立康唑應(yīng)用存在較明顯相關(guān)性，因此伏立康唑藥物不良反應(yīng)診斷成立。分析不良反應(yīng)發(fā)生原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)。

3.1.1 藥物代謝基因突變：伏立康唑不良反應(yīng)的發(fā)生與體內(nèi)血藥濃度密切相關(guān)[7-8]。研究顯示，當(dāng)伏立康唑血藥濃度>4.8 μg/ml時(shí)容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[9]。伏立康唑體內(nèi)代謝主要依靠CYP2C19酶，該酶存在基因多態(tài)性，是引起個(gè)體和種族間對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同代謝能力，使血藥濃度呈現(xiàn)顯著個(gè)體差異的主要原因之一[10]。CYP2C19主要包括四種類型：①快代謝(extensive metabolizer， EM)型：CYP2C19*1/*1,此型患者對(duì)伏立康唑的代謝速率比正常人快3～5倍，進(jìn)入體內(nèi)的藥物很快代謝為無(wú)活性成分排出體外，使有效血藥濃度過(guò)低；②中間代謝(intermediate metabolizer， IM)型：CYP2C19*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17；③慢代謝(poor metabolizer, PM)型：CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3;④超快代謝(ultrarapid metablizer, UM)型：CYP2C19*1/*17、*1/*17″。PM與IM型人群對(duì)伏立康唑的代謝速率較慢，在服用等量藥物時(shí)在體內(nèi)蓄積，更容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)[11-12]。該患者痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有煙熏曲霉菌生長(zhǎng)，符合伏立康唑用藥指征?；颊哂盟幒蟪霈F(xiàn)皮疹、黃視，行伏立康唑CYP2C19基因檢測(cè)示CYP2C19*2*3(PM型)，表明患者對(duì)伏立康唑的代謝速率明顯低于正常人，從而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)。

3.1.2 奧美拉唑與伏立康唑存在藥物間相互作用：本例治療期間出現(xiàn)反酸、胃部燒灼感，加用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibition， PPI)對(duì)癥治療亦合理，但藥物選擇奧美拉唑，也在藥物不良反應(yīng)的發(fā)生中起到了一定作用。伏立康唑在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19代謝失活，因此影響CYP2C19代謝的藥物均可影響伏立康唑的血藥濃度[12-14]。而PPI主要作用位點(diǎn)也為CYP2C19，PPI與CYP2C19的親和力依次為奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑[15-16]。有研究表明，奧美拉唑與伏立康唑合用時(shí)，奧美拉唑的峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別增高116%和280%，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和41%[13]，這表明當(dāng)PPI與伏立康唑合用時(shí)，使伏立康唑血藥濃度明顯升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高，其中以?shī)W美拉唑影響最為顯著。而雷貝拉唑在體內(nèi)主要經(jīng)非酶途徑代謝，CYP2C19只參與少部分酶途徑代謝，在健康人體中，雷貝拉唑與華法林、茶堿類藥物、地西泮、伏立康唑等其他經(jīng)CYP450代謝的藥物無(wú)顯著性相互作用[14]。

3.1.3 過(guò)敏體質(zhì)：患者發(fā)生不良反應(yīng)后，追詢病史了解到，有花粉、雞蛋過(guò)敏史。吳穗初等[15]研究表明，與正常人群相比，過(guò)敏體質(zhì)患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率可升高31.7%。原因是過(guò)敏體質(zhì)患者使用易致敏藥物時(shí)，可誘發(fā)免疫球蛋白E介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，釋放一系列組胺、激肽等生物活性物質(zhì)，引起平滑肌收縮，血管通透性增加，故而出現(xiàn)皮膚局部紅腫、皮疹、哮喘、嘔吐、腹痛等癥狀。

3.2 基因檢測(cè)對(duì)個(gè)體化藥物治療的意義 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)患者CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度存在相關(guān)性，基因檢測(cè)結(jié)果可為臨床合理用藥提供參考。CYP2C19共有5種雙位點(diǎn)基因型組合，包括EM型的681GG-636GG、IM型的681GA-636GG和681GG-636GA以及PM型的681AA-636GG和681GA-636GA。研究顯示，CYP2C19不同基因型3組間伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度存在顯著性差異；與EM型組相比，IM型和PM型組的穩(wěn)態(tài)谷濃度和標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均有顯著性升高，穩(wěn)態(tài)谷濃度和標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度為EM型組

本例伏立康唑相關(guān)CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19*2*3突變(PM型)，臨床藥師根據(jù)該基因型代謝及血藥濃度特點(diǎn)，調(diào)整伏立康唑劑量，建議應(yīng)用常規(guī)劑量的1/2(100 mg每12 h 1次)；并停用藥物相互作用較明顯的PPI奧美拉唑，換用對(duì)伏立康唑代謝影響較小的雷貝拉唑。調(diào)整治療方案后3周，患者未再出現(xiàn)皮疹、黃視、肝功能異常等伏立康唑常見(jiàn)不良反應(yīng)，且患者肺內(nèi)感染明顯好轉(zhuǎn)。

綜上，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于深部真菌病均推薦伏立康唑?yàn)橐痪€治療藥物，在漫長(zhǎng)的抗真菌治療過(guò)程中，臨床藥師可通過(guò)特殊職業(yè)視角，以精準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段為依據(jù)，在治療前常規(guī)測(cè)定伏立康唑相關(guān)代謝酶CYP2C19基因型，并根據(jù)患者不同代謝類型制定更有針對(duì)性的個(gè)體化治療方案，避免過(guò)度治療，并降低不良反應(yīng)的發(fā)生。治療期間，還應(yīng)注意避免選擇對(duì)伏立康唑代謝影響較明顯的治療藥物，如奧美拉唑、氯吡格雷等，以確保伏立康唑抗真菌治療的滿意效果。如有條件，還可在治療期間酌情檢測(cè)伏立康唑血藥濃度，更精準(zhǔn)地調(diào)整治療劑量。

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One CYP2C19 Poor Metabolizers Patient with Rash and Xanthopsia Induced by Voriconazole: a Case Report

LIAN Yu-feia， LIU Hong-taoa， CAO Ge-xia， GAO Hai-xiangb， HAN Xiao-wenb

( a. Department of Pharmacy, b. Department of Respiratory Medicine, Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051， China)

Objective To investigate the correlation between CYP2C19 genetic polymorphism and adverse drug reaction induced by Voriconazole in order to provide references for rational drug use. Methods Clinical data of CYP2C19 poor metabolizers and pulmonary aspergillosis one patient with rash and xanthopsia induced by Voriconazole was retrospectively analyzed. Results The patient was admitted for acute episode of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary aspergillosis was found by sputum culture, and pulmonary aspergillosis was diagnosed, so the patient was treated with Voriconazole (200 mg, ivgtt, 2 times/d, and double dose for first time). Infection symptom was relieved apparently, but a series of symptoms such as skin rash in both lower extremities, cloudy vision and xanthopsia were found after 3 days of medication. Clinical pharmacists highly suspected that the patient had drug eruptions induced by Voriconazole after excluding organic disease of skin and eyes, and therefore Voriconazole was stopped, and genotype of CYP2C19 was tested for the patient. Xanthopsia was disappeared, and skin rash was relieved on the next day after stopping medication. Gene test showed that CYP2C19*2*3 homozygote mutation (poor metabolizer), so Voriconazole dose was adjusted to 100 mg (ivgtt, 2 times/d) subsequently. Patient was discharged after condition improvement by 3 weeks of therapeutics. Conclusion CYP2C19 gene polymorphism is one of important reasons of adverse reactions occurrence induced by Voriconazole, and therefore it can be used to detect Voriconazole adverse reactions, make individualized treatment plan and provide an objective basis for rational drug use in clinic.

Voriconazole; Genotype; Drug toxicity; Exanthema; Xanthopsia； Genetic testing

050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部(連玉菲、劉洪濤、曹格溪)，呼吸科(高海祥、韓曉雯)

韓曉雯，電話：15931180282；E-mail:15931180282@163.com

R394.2；R595

A

1002-3429(2017)01-0076-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.026

2016-07-18 修回時(shí)間：2016-10-27)