楊玲 綜述 劉春濤 審校

胰島素抵抗及胰島素與哮喘的研究進(jìn)展

楊玲 綜述 劉春濤 審校

哮喘是一種多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥疾病。主要特征包括氣道慢性炎癥，氣道對(duì)多種刺激因素呈高反應(yīng)性，廣泛多變的可逆性氣流受限及隨病程延長(zhǎng)而導(dǎo)致的氣道重塑。氣道高反應(yīng)及氣道重塑與氣道慢性炎癥、氣道平滑肌肥大/增生、氣道上皮下膠原沉積及纖維化相關(guān)。氣道平滑肌在氣道高反應(yīng)及氣道重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。胰島素不僅參與機(jī)體血糖調(diào)節(jié)及代謝，還參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及增殖。近年來(lái)的流行病學(xué)、基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、高水平胰島素與哮喘密切相關(guān)。本文就胰島素抵抗及高水平胰島素在哮喘發(fā)病中的作用作一綜述。為哮喘預(yù)防及治療提供新方向。

胰島素抵抗及高胰島素血癥

胰島素是一種多效性激素，胰島素不僅能調(diào)節(jié)血糖，還可以調(diào)節(jié)許多重要的生物代謝過(guò)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及增殖。胰島素抵抗是胰島素作用的參與糖代謝的主要靶器官組織如脂肪組織，肝臟組織，骨骼肌組織等對(duì)一定劑量的胰島素所產(chǎn)生的效應(yīng)低于正常水平的一種狀態(tài)，是細(xì)胞胰島素受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙所致的病理狀態(tài)。胰島素抵抗是代謝綜合征的核心[1]。發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，參與糖代謝組織中的胰島素受體(主要見(jiàn)于脂肪組織、肝臟組織、骨骼肌組織)對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗作用導(dǎo)致高胰島素血癥，但并不是所有胰島素參與調(diào)節(jié)的過(guò)程和組織都對(duì)胰島素有抵抗。高胰島素血癥時(shí)，胰島素在不參與葡萄糖代謝的組織及通路中的作用可能增加[2]。

胰島素抵抗與哮喘流行病學(xué)研究

一、胰島素抵抗可能是增加肥胖患者哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因之一。

肥胖可以增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，增加哮喘的嚴(yán)重程度及減弱患者對(duì)哮喘藥物的反應(yīng)性[3]。此外，母系肥胖對(duì)后代哮喘發(fā)病率也有影響。Forno等人的一項(xiàng)包含108321對(duì)母子的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，母系BMI每增加1kg/m2，后代發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加2%至3%[4]。對(duì)于兒童及青少年，胰島素抵抗是肥胖兒童和青少年發(fā)生過(guò)敏性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)因素，并且該風(fēng)險(xiǎn)隨著胰島素抵抗水平的增加而增加[5]。對(duì)于成人，全國(guó)性橫斷面研究表明，胰島素抵抗可加強(qiáng)肥胖與哮喘的關(guān)系(OR2.05, 95%CI2.76-3.00;P=0.03)。高水平胰島素抵抗肥胖成人比低水平胰島素抵抗肥胖成人更易患有哮喘，而代謝綜合征的其他方面如高血壓，高甘油三酯血癥，高血糖和CRP反映的全身炎癥，既不是胰島素抵抗的混雜因素，也不是影響肥胖與哮喘間關(guān)系的直接因素[6]。

二、胰島素抵抗與肺功能呈負(fù)相關(guān)。

Erick Forno等人對(duì)2007-2010年國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中的1429名12至17歲的青少年進(jìn)行了橫斷面研究[7]。他們探究了肥胖，胰島素敏感性/抵抗性和肺功能的關(guān)系發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與超重/肥胖青少年的FEV1和用力肺活量(FVC)呈負(fù)相關(guān)，胰島素敏感性與超重/肥胖青少年的FEV1和用力肺活量(FVC)呈正相關(guān)；體重指數(shù)升高與具有胰島素抵抗的青少年的FEV1/ FVC值降低相關(guān)。Albert Lecube等人研究也發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與肥胖婦女最大呼氣中期流量及FEV1呈負(fù)相關(guān)。胰島素抵抗的肥胖婦女FEV1[96.3±12.3 vs 103.9±15.6%預(yù)測(cè)值;P=0.025]及FEF25-75[88.9±25.4 vs 105.4±33.7%預(yù)測(cè)值;P=0.026]比對(duì)照組顯著降低[8]。

三、胰島素抵抗與支氣管高反應(yīng)性呈正相關(guān)。

Kim，KM等人發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)增高是氣道高反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素。具有氣道高反應(yīng)的男性空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)比不具有氣道高反應(yīng)的男性增高(分別為P=0.046 和P=0.040)；具有氣道高反應(yīng)的女性穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)比不具有氣道高反應(yīng)的女性增高(P=0.010)；在男性空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)與FEV1%顯著相關(guān)(分別R=-0.1440，P=0.011；R=-0.1156，P=0.042)；但在女性中，空腹胰島素，葡萄糖水平或胰島素抵抗與肺功能無(wú)相關(guān)性[9]。Nikolaos等人研究了青春期前兒童支氣管高反應(yīng)性，葡萄糖代謝，肥胖和哮喘間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，肥胖本身與氣道高反應(yīng)性無(wú)關(guān)，當(dāng)伴有糖耐量受損及胰島素抵抗時(shí)可出現(xiàn)氣道高反應(yīng)[10]。

胰島素抵抗與肥胖哮喘

肥胖與哮喘兩者的因果關(guān)系及病理生理機(jī)制仍未明確，但大部分研究支持脂肪細(xì)胞因子及炎癥因子失調(diào)可能是肥胖介導(dǎo)哮喘氣道變化的潛在機(jī)制的觀點(diǎn)[11-13]。脂肪組織能夠產(chǎn)生多種脂肪因子如瘦素、抵抗素激發(fā)及加重機(jī)體慢性低度炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致胰島信號(hào)通路受損、糖耐量異常、胰島素抵抗及高胰島素血癥，增加哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

一、抵抗素

抵抗素是一種可引起胰島素抵抗的脂肪因子，抵抗素水平降低可增加胰島素敏感性。哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，哮喘氣道炎癥呈異質(zhì)性。Ballantyne等人發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血漿抵抗素水平升高，在重癥哮喘患者中更明顯，并且血漿抵抗素水平可預(yù)測(cè)哮喘風(fēng)險(xiǎn)[14]。人抵抗素可通過(guò)抑制腺苷酸活化蛋白激酶，募集和激活嗜中性粒細(xì)胞，促進(jìn)肺部炎癥[15]。抵抗素分子家族細(xì)胞因子可誘導(dǎo)小鼠氣道炎癥和成纖維細(xì)胞增殖。 Anil Mishra等發(fā)現(xiàn)，抵抗素樣分子-β 是一種由多種變應(yīng)原及T輔助2型(Th2)細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與鼠氣道炎癥及重塑。氣管內(nèi)給予抵抗素樣分子-β可誘導(dǎo)氣道膠原沉積及杯狀細(xì)胞增加；在過(guò)敏性氣道炎癥中，抵抗素樣分子-β基因缺陷的小鼠氣道膠原及杯狀細(xì)胞減少。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抵抗素樣分子-β可促進(jìn)人肺成纖維細(xì)胞增殖[16]。

二、瘦素

瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子，瘦素主要通過(guò)與瘦素受體結(jié)合激活各種信號(hào)通路而發(fā)揮作用。瘦素受體表達(dá)于支氣管上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等組織。瘦素可上調(diào)全身系統(tǒng)性炎癥，并可能導(dǎo)致肺功能的損傷[17]。當(dāng)暴露于瘦素中，機(jī)體促炎細(xì)胞因子如TNF-α，IL-6表達(dá)和分泌增加，全身系統(tǒng)性炎癥可導(dǎo)致胰島素抵抗。Dinger等人發(fā)現(xiàn)，母系哺乳期高營(yíng)養(yǎng)的后代小鼠(PHA組)幼年時(shí)期與母系哺乳期標(biāo)準(zhǔn)飲食的后代小鼠(Ctrl)相比，PHA組脂肪量增加，發(fā)生早發(fā)性肥胖，瘦素表達(dá)增加，機(jī)體處于低度炎癥狀態(tài)，并出現(xiàn)糖耐量受損，胰島素抵抗及高胰島素血癥。經(jīng)過(guò)飲食調(diào)整，即使PHA組成年時(shí)期體重與Ctrl組無(wú)明顯差異，但PHA組血清瘦素、IL-6水平從幼年期到成年期始終比Ctrl組高，并在成年期表現(xiàn)出明顯的氣道高反應(yīng)性[18]。

高水平胰島素參與哮喘發(fā)病機(jī)制

胰島素能夠調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。胰島素可以通過(guò)PI3/Akt通路促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖、增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)，通過(guò)誘導(dǎo)氣道收縮、促進(jìn)肥大細(xì)胞存活等途徑參與哮喘發(fā)病機(jī)制。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，糖尿病患者吸入胰島素治療可出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、痰液增多等癥狀，并有FEV1和肺部一氧化碳彌散量降低[19]。

一、胰島素與磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路

PI3激酶在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中最重要的作用是使磷酸肌醇磷酸化，維持血糖水平。PI3激酶還可激活絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt(又稱蛋白激酶B，PKB)，Akt/PKB是PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑中一個(gè)重要的下游靶激酶。胰島素是熟知的PI3K激活劑，抑制PI3K可引起胰島素抵抗。

1 胰島素通過(guò)PI3/Akt通路誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白激活：PI3K/Akt通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在胰島素信號(hào)下游途徑中具有重要作用，通過(guò)影響下游多個(gè)靶點(diǎn)抑制凋亡、促進(jìn)增殖。氣道平滑肌細(xì)胞是參與哮喘氣道重塑的重要細(xì)胞，β-連環(huán)蛋白可正性調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及上皮纖維化。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)PI3/Akt通路誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白激活使體外人氣道平滑肌細(xì)胞增殖，氣道收縮作用增加。通過(guò)鼻內(nèi)給予小鼠胰島素治療可使小鼠出現(xiàn)糖耐量受損，胰島素抵抗，高胰島素血癥，肺部β-連環(huán)蛋白水平增加、肺部膠原沉積，平滑肌細(xì)胞增殖，氣道高反應(yīng)性。β-連環(huán)蛋白siRNA可使小鼠支氣管周膠原沉積，平滑肌肌動(dòng)蛋白減少，敲除β-連環(huán)蛋白的高胰島素血癥小鼠氣道反應(yīng)性顯著下降[20]。此外，Dekkers等人的一項(xiàng)體外研究表明，胰島素可以通過(guò)PI3激酶和Rho激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑促使牛氣管平滑肌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白層粘連蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)氣道平滑肌高度收縮[21]。

2 胰島素通過(guò)PI3/Akt通路促進(jìn)肥大細(xì)胞存活，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖：氣道重塑是哮喘的重要病理特征，肥大細(xì)胞在哮喘氣道重塑過(guò)程中起著重要作用,與氣道上皮、平滑肌和細(xì)胞外基質(zhì)沉積均密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素及胰島素生長(zhǎng)因子-1能夠刺激骨髓源性肥大細(xì)胞PI3K通路，引起蛋白激酶B(PKB)和p38激酶的磷酸化，促進(jìn)肥大細(xì)胞存活[22]。此外，胰島素還可通過(guò)PI3K/Akt和ERK通路有效抑制toll樣受體3/聚肌苷酸-多胞苷酸誘導(dǎo)的人氣道上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖[23]。

二、胰島素與氣道毒蕈堿受體

胰島素可通過(guò)抑制毒蕈堿受體功能，誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性。肺中M2毒蕈堿受體能夠控制副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿(ACh)，從而減少迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的支氣管收縮。膳食誘導(dǎo)的肥胖老鼠模型體內(nèi)研究表明：高胰島素血癥(肥胖誘導(dǎo)產(chǎn)生)可以刺激肥胖小鼠迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管收縮；人類氣管平滑肌模型的體外研究表明：胰島素能夠抑制人氣道神經(jīng)元M2毒蕈堿受體功能，消除其對(duì)內(nèi)源性ACh釋放的局部抑制性作用，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮[24]。

三、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體

胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體也可能參與哮喘氣道高反應(yīng)及氣道粘液增加的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，使用屋塵螨提取物刺激缺乏胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的小鼠及對(duì)照小鼠，前者沒(méi)有表現(xiàn)出氣道高反應(yīng)，血液及支氣管肺泡灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞、肺IL13水平、膠原和平滑肌選擇性減少，杯狀細(xì)胞化生和粘液分泌減少。但是，對(duì)照組小鼠表現(xiàn)出明顯的氣道高反應(yīng)及氣道炎癥[25]。

小結(jié)與展望

目前哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，探索胰島素抵抗及胰島素在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用，通過(guò)減輕胰島素抵抗、高水平胰島素，改善氣道慢性炎癥，氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，提高肺功能，為哮喘的有效防治提供新方向及靶點(diǎn)。目前大多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胰島素與哮喘密切相關(guān)，但是，部分基礎(chǔ)及臨床研究是在相對(duì)短的時(shí)期內(nèi)使用高水平的胰島素，研究時(shí)間較短，樣本量有限。因此，長(zhǎng)期胰島素抵抗及高水平胰島素參與哮喘的發(fā)病機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。

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2017-03-15]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.045

610041 四川 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科

劉春濤，E-mail：taosen666@vip.163.com