黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤診斷進(jìn)展

林海月，王紅霞，陳 昊

·綜 述·

黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤診斷進(jìn)展

林海月，王紅霞，陳 昊

黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是起源于生發(fā)中心后邊緣區(qū)記憶B細(xì)胞，常發(fā)生于黏膜獲得性淋巴組織的淋巴瘤。MALT淋巴瘤組織學(xué)形態(tài)多樣，缺乏特異性的免疫表型，診斷較困難，目前主要采用排除性的診斷方法。隨著分子病理學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，鑒別診斷手段日益增多，如采用PCR技術(shù)檢測(cè)MALT淋巴瘤Ig基因重排，熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)MALT淋巴瘤中IgH基因斷裂以及t(11；18)(q21；q21)、t(1；14)(p22；q32)、t(14；18)(q32；q21)、t(3；14)(p14；q32)4種獨(dú)特的染色體改變等。該文對(duì)MALT淋巴瘤的病因?qū)W、臨床病理學(xué)特征、遺傳學(xué)特征等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討其對(duì)MALT淋巴瘤診斷及鑒別診斷、治療和預(yù)后判斷的臨床意義。

MALT淋巴瘤；Ig基因重排；體細(xì)胞超突變；抗體類別轉(zhuǎn)換；染色體易位；文獻(xiàn)綜述

黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是起源于生發(fā)中心后邊緣區(qū)記憶B細(xì)胞的惰性淋巴瘤，常發(fā)生于黏膜獲得性淋巴組織，占B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的7%～8%[1]。由于MALT淋巴瘤組織學(xué)形態(tài)多樣，免疫表型缺乏特征性，病理診斷較困難。本文現(xiàn)對(duì)MALT淋巴瘤的病因?qū)W、臨床病理特征、遺傳學(xué)特征等進(jìn)行綜述，分析其診斷以及鑒別診斷的新進(jìn)展。

1 病因?qū)W

MALT淋巴瘤多發(fā)生在缺乏淋巴組織的結(jié)外部位，經(jīng)慢性炎癥或自身免疫性疾病等易感因素刺激局部淋巴組織獲得性增生，進(jìn)而惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生瘤變[2]。大量研究證實(shí)，幽門螺旋桿菌、伯氏疏螺旋體、鸚鵡熱衣原體、空腸彎曲菌等病原體感染分別與胃、皮膚、眼附屬器MALT淋巴瘤及免疫增生性小腸疾病有關(guān)；慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病分別與甲狀腺、唾液腺的MALT淋巴瘤相關(guān)[1]。Cheuk等[3]報(bào)道5例眼附屬器MALT淋巴瘤，其中2例有IgG4相關(guān)硬化性淚腺炎病史，其余3例背景有IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，提示IgG4相關(guān)性疾病可能與MALT淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。

2 臨床病理特征

MALT淋巴瘤好發(fā)于成人，中位年齡61歲，男女比為1 ∶1.2，女性略占優(yōu)勢(shì)[1]。MALT淋巴瘤可發(fā)生于任何結(jié)外部位，但以胃、肺、皮膚、眼附屬器、唾液腺、甲狀腺較常見，其中以胃MALT淋巴瘤發(fā)病率較高，約占MALT淋巴瘤的30%。胸腺、胰腺、軟組織、食管、乳腺、舌、扁桃體、膽囊、肝、泌尿生殖道、硬腦膜等部位較罕見[4-9]。MALT淋巴瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特征性，主要與受累部位有關(guān)[10]。胃MALT淋巴瘤可以表現(xiàn)為納差、消瘦、腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血等癥狀，腸道MALT淋巴瘤可表現(xiàn)為逐漸加重的消瘦、腹痛、腸套疊等癥狀[11]。

MALT淋巴瘤主要由小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成，形態(tài)多樣，異質(zhì)性明顯，主要由中心樣細(xì)胞、單核樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，3種細(xì)胞可以混合存在，亦可以某種細(xì)胞為主。小部分MALT淋巴瘤伴成熟或非典型漿細(xì)胞分化，但不引起高球蛋白血癥和本周尿蛋白等實(shí)驗(yàn)室改變。早期腫瘤細(xì)胞圍繞濾泡邊緣區(qū)生長(zhǎng)，但隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞可向反應(yīng)性濾泡中心浸潤(rùn)，形成濾泡植入或向?yàn)V泡間區(qū)浸潤(rùn)擴(kuò)散，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)上皮可形成典型的淋巴上皮病變。不同解剖學(xué)部位的MALT淋巴瘤具有一定的形態(tài)學(xué)差異：甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤中，漿細(xì)胞分化明顯，但常為混合性的漿細(xì)胞，單克隆漿細(xì)胞常常出現(xiàn)在乳腺、上消化道、皮膚和唾液腺；破壞性的淋巴上皮病變最常見于唾液腺和甲狀腺，而乳腺、皮膚和眼附屬器常缺失或少見[1,12]；涎腺M(fèi)ALT淋巴瘤中淋巴上皮病變周圍可出現(xiàn)寬大的透明細(xì)胞環(huán)[13]；眼眶附屬器漿細(xì)胞數(shù)量少，包涵體(Dutcher小體)罕見[12]。對(duì)不同部位形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，有利于不同部位MALT淋巴瘤的診斷。

MALT淋巴瘤與其他小B細(xì)胞淋巴瘤的鑒別診斷難度不大，主要與反應(yīng)性淋巴組織增生鑒別診斷困難。與其它小B細(xì)胞淋巴瘤的鑒別主要依靠組織學(xué)形態(tài)和免疫表型，如CD5陰性有利于排除多數(shù)套細(xì)胞淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤；Cyclin D1陰性有利于排除套細(xì)胞淋巴瘤；CD10、BCL-6均陰性有利于排除多數(shù)濾泡性淋巴瘤。CD43通常做為T細(xì)胞譜系的標(biāo)記，其在粒細(xì)胞/單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、漿細(xì)胞和活化B細(xì)胞的亞型中也可以正常表達(dá)，但靜止期的成熟B細(xì)胞通常不表達(dá)CD43，在某些情況下共表達(dá)CD43可以作為B細(xì)胞惡性腫瘤的診斷標(biāo)記，Rawal等[12]報(bào)道結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤中CD43共表達(dá)的陽(yáng)性率為36%(36/100)，其中唾液腺、胃、上消化道陽(yáng)性率較高，分別為67%、45%、43%，而眼附屬器、皮膚、軟組織、甲狀腺陽(yáng)性率較低(17%～18%)。應(yīng)用免疫組化檢測(cè)免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)對(duì)于鑒別MALT淋巴瘤與反應(yīng)性淋巴組織增生有一定的價(jià)值，但其陽(yáng)性率低。孫志剛等[14]報(bào)道57例MALT淋巴瘤中輕鏈限制性陽(yáng)性率為26.3%，聯(lián)合PCR檢測(cè)IgH重排和免疫組化檢測(cè)輕鏈限制性表達(dá)可以提高檢出陽(yáng)性率。

3 遺傳學(xué)特征及其在MALT淋巴瘤診斷中的應(yīng)用

遺傳學(xué)改變?cè)贛ALT淋巴瘤的發(fā)病過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，其遺傳學(xué)特征主要包括：(1)生發(fā)中心后成熟記憶B細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的遺傳學(xué)特征：Ig基因重排、體細(xì)胞超突變、抗體類型轉(zhuǎn)換；(2)MALT淋巴瘤致病相關(guān)的遺傳學(xué)特征：有幾種獨(dú)特的染色體易位，不同的易位均可導(dǎo)致NF-κB的組成性激活、染色體非整倍體、癌基因激活和抑癌基因失活、抑癌基因表觀遺傳學(xué)改變等。

3.1MALT淋巴瘤發(fā)育相關(guān)的遺傳學(xué)特征

3.1.1Ig基因重排及其在MALT淋巴瘤診斷中的應(yīng)用 檢測(cè)Ig基因重排是輔助診斷MALT淋巴瘤的重要分子病理手段。大多數(shù)B細(xì)胞性惡性淋巴瘤IgH基因重排發(fā)生在IgL基因重排前，且部分前體淋巴母細(xì)胞白血病和淋巴瘤未進(jìn)行IgL基因重排，因而IgH成為檢測(cè)B細(xì)胞淋巴瘤克隆性重排的首選目標(biāo)。目前，臨床最常使用PCR和FISH技術(shù)測(cè)定IgH基因重排來(lái)鑒別MALT淋巴瘤和反應(yīng)性淋巴組織增生。

孫志剛等[14]應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)MALT淋巴瘤中IgH基因單克隆性重排陽(yáng)性率為61.4%。目前應(yīng)用FISH檢測(cè)淋巴瘤多局限于外周血、骨髓涂片及淋巴結(jié)穿刺涂片來(lái)源的標(biāo)本，近年逐漸擴(kuò)展到石蠟包埋標(biāo)本。上海市中美白血病協(xié)作課題組應(yīng)用FISH檢測(cè)115例B細(xì)胞淋巴瘤的IgH基因單克隆重排，陽(yáng)性率為47.4%[15]。另有學(xué)者研究提出聯(lián)合FISH和PCR-基因掃描技術(shù)檢測(cè)IgH基因重排可以使淋巴瘤分子診斷的陽(yáng)性檢出率由61.5%提高到81.8%[16]。

3.1.2體細(xì)胞超突變、抗體類型轉(zhuǎn)換及其在MALT淋巴瘤診斷中的應(yīng)用 在早期發(fā)育和基因重排中經(jīng)歷突變的B細(xì)胞遭遇抗原刺激后，在生發(fā)中心快速增殖和成熟，在該過(guò)程中其IgV基因再次發(fā)生突變，獲得抗體親和力的成熟，稱為體細(xì)胞超突變[17]，是B細(xì)胞來(lái)源于生發(fā)中心的標(biāo)記，對(duì)確定各種B細(xì)胞腫瘤的起源具有重要意義。Craig等[18]發(fā)現(xiàn)，11例IgVH單克隆鼠的胃MALT淋巴瘤中體細(xì)胞超突變陽(yáng)性率為81.8%；7例IgVH單克隆人MALT淋巴瘤體細(xì)胞超突變陽(yáng)性率為71.4%。經(jīng)歷體細(xì)胞超突變的MALT淋巴瘤細(xì)胞具備多樣化的抗原結(jié)合力，這可能與多種細(xì)菌感染、多臟器自身免疫性疾病等病因均可刺激MALT淋巴瘤發(fā)生相關(guān)。

抗體類型轉(zhuǎn)換又稱同種型轉(zhuǎn)換，即B細(xì)胞接受抗原刺激后首先合成IgM和IgD，在某些因素影響下可轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣蒊gG、IgA或IgE的B細(xì)胞。一直以來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)MALT淋巴瘤的單克隆性報(bào)道多集中在重鏈可變區(qū)和輕鏈限制性表達(dá)，而對(duì)重鏈恒定區(qū)的報(bào)道較少[17-21]。有研究表明，在MALT淋巴瘤細(xì)胞經(jīng)歷體細(xì)胞超突變的同時(shí)，多數(shù)病例卻不經(jīng)歷抗體類別轉(zhuǎn)換而穩(wěn)定表達(dá)IgM蛋白，即MALT淋巴瘤出現(xiàn)IgM蛋白的限制性表達(dá)，但未發(fā)生抗體類型轉(zhuǎn)換[18,22]。Bende 等[23]檢測(cè)IgM、IgG、IgA、IgD、IgE蛋白在20例MALT淋巴瘤組織的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MALT淋巴瘤能夠檢測(cè)到80%的單種抗體限制性表達(dá)，其中12例IgM、3例IgA和1例IgG，抗體類別轉(zhuǎn)換率為25%。雖然上述報(bào)道MALT淋巴瘤的抗體類型轉(zhuǎn)換率高低不一，但有超半數(shù)檢測(cè)到單種Ig抗體的限制性表達(dá)。在MALT淋巴瘤組織檢測(cè)到單種Ig抗體限制性表達(dá)，是否可以提示其腫瘤的單克隆性質(zhì)，還有待于大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.2MALT淋巴瘤致病相關(guān)的遺傳學(xué)特征及其在MALT淋巴瘤診斷中的應(yīng)用MALT淋巴瘤常見染色體易位包括t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)、t(14;18)(q32; q21)、t(3;14) (p14;q32)[24]，分別形成API2-MALT1、BCL-10-IgH、IgH-MALT1、FOXP1-IgH融合基因，導(dǎo)致相應(yīng)融合蛋白的異常表達(dá)，繼而通過(guò)NF-κB通路持續(xù)激活腫瘤細(xì)胞增殖活化，最終導(dǎo)致MALT淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展。這些染色體易位具有一定的部位傾向性，t(11;18)(q21;q21)常見于胃和肺，亦是最常見且往往是唯一的細(xì)胞遺傳學(xué)改變[24-25]。Wang等[26]應(yīng)用FISH技術(shù)檢測(cè)胃MALT淋巴瘤中t(11;18)(q21;q21)陽(yáng)性率為31%，黃榕芳等[27]的研究結(jié)果較之略低，陽(yáng)性率為16. 7%；t(14;18)常見于眼附屬器、皮膚和唾液腺；t(1;14)比較少見，常發(fā)生于腸道；而t(3;14)往往發(fā)生在甲狀腺、眼附屬器和皮膚[28]。上述染色體易位還與MALT淋巴瘤診斷、治療及預(yù)后密切相關(guān)，MALT1蛋白異常表達(dá)可以用做染色體易位診斷的初步篩查[19]；胃MALT淋巴瘤中檢測(cè)到t(11;18), t(1;14)和t(14;18)(q32;q21)易位，提示抗HP治療可能無(wú)效；t(11;18) (q21;q21)和t(1;14) (p22;q32)染色體易位提示疾病處于進(jìn)展期。其它少見遺傳學(xué)異常包括3、7、12、18非整倍體，染色體缺失，癌基因激活、抑癌基因失活，p16、p57、TNFAIP3抑癌基因甲基化等。最近有研究發(fā)現(xiàn)在37. 5%眼附屬器MALT淋巴瘤中存在染色體帶6q23.3-q24.1缺失，缺失片段6q23.3內(nèi)A20基因?yàn)镹F-κB活化通路的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，即A20基因缺失促進(jìn)NF-κB通路持續(xù)活化，進(jìn)而促進(jìn)MALT淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展[29]。

4 治療及預(yù)后

目前MALT淋巴瘤缺乏統(tǒng)一的治療準(zhǔn)則，治療方法主要包括臨床觀察、針對(duì)細(xì)菌感染的抗生素療法、外科手術(shù)切除、放療、化療及免疫治療聯(lián)合的系統(tǒng)治療[5]，治療方法的選擇主要取決于原發(fā)器官和疾病的進(jìn)展以及疾病的分期。MALT淋巴瘤預(yù)后良好，5年總生存率達(dá)90%，10年生存率75%～80%[30]。一般認(rèn)為MALT淋巴瘤傾向于停留在原發(fā)部位，但是經(jīng)常復(fù)發(fā)，具有全身播散的潛在可能性，并且可以向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，起初慢性炎癥刺激的B細(xì)胞克隆性增生是抗原依賴性的，當(dāng)B細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生基因突變，瘤細(xì)胞獲得抗原非依賴性，此時(shí)的MALT淋巴瘤即能夠發(fā)生系統(tǒng)性播散。

5 問(wèn)題與展望

MALT淋巴瘤作為一種惰性淋巴瘤，精確的病理診斷對(duì)臨床規(guī)范化治療及患者的預(yù)后具有重要意義，結(jié)合組織學(xué)特征和免疫表型易與其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別，而與反應(yīng)性淋巴組織增生的鑒別診斷常常需要借助分子病理學(xué)手段。目前相對(duì)較為常用的分子病理學(xué)手段有FISH檢測(cè) t(11;18)(q21;q21)和PCR檢測(cè)Ig基因重排，前者檢出率低，較少應(yīng)用；后者價(jià)格昂貴，且在基層醫(yī)院開展困難，制約其推廣。

綜上所述，MALT淋巴瘤的病因?qū)W、臨床病理特征、遺傳學(xué)特征均對(duì)MALT淋巴瘤的病理診斷有幫助，筆者認(rèn)為在MALT淋巴瘤缺乏特異性免疫表型的背景下，分析MALT淋巴瘤遺傳學(xué)特征中的抗體類型轉(zhuǎn)換特點(diǎn)可能會(huì)開拓新的思路，值得廣大學(xué)者進(jìn)一步深入研究。

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時(shí)間：2017-9-18 6:23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.015.html

R 733

A

1001-7399(2017)09-1010-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.015

接受日期：2017-07-24

徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港第一人民醫(yī)院病理科，連云港 222002

林海月，女，碩士研究生。E-mail： 1763854695@qq.com

陳 昊，男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail：whx_1984happy@126.com