糖尿病對(duì)骨質(zhì)疏松的影響

邢媛

(上海市普陀區(qū)真如鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200333)

綜 述

糖尿病對(duì)骨質(zhì)疏松的影響

邢媛

(上海市普陀區(qū)真如鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200333)

骨質(zhì)疏松癥(OP)是中老年人群中常見疾病之一，由于骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，骨質(zhì)變脆，從而出現(xiàn)周身疼痛、身高降低、病理性骨折等臨床癥狀。我國現(xiàn)已步入老齡化社會(huì)，骨質(zhì)疏松患病率逐年增加。年齡、營養(yǎng)攝入不足、激素、疾病、環(huán)境因素等均可影響骨密度，其中2型糖尿病與骨密度關(guān)系越來越受到人們重視。

1 骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松就像“隱形殺手”逐漸吞噬老年人的健康，骨質(zhì)疏松癥已成為中老年人群的主要疾病之一，有將近2億人患有該疾病，并造成骨折風(fēng)險(xiǎn)日益升高。2002 年，Li 等[1]對(duì)中國40 歲以上人群進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，采用分層多階段整群抽樣方法，發(fā)現(xiàn) OP 患病率為 17.1%，男性患病率為11.5%，女性患病率為19.9%。喬芳和常靜[2]收集隨訪16 019 例20～89 歲漢族人，對(duì)其進(jìn)行骨密度測(cè)定，研究發(fā)現(xiàn)男性70～74 歲骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率增加34.14%，女性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在60～64 歲，且其發(fā)生率較其他年齡段增加22.52%。由此可見，我國骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也正呈上升趨勢(shì)，國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)預(yù)計(jì)2050年全球髖部骨折發(fā)生率男性將增加310%，女性將增加240%。OP對(duì)患者及其家庭造成很大的經(jīng)濟(jì)及精神壓力，故越來越受到大家關(guān)注。

2 糖尿病對(duì)骨質(zhì)疏松的影響

2.1 高血糖

有研究報(bào)道2型糖尿病患者骨密度較低，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)高[3]。關(guān)于其機(jī)制國內(nèi)外學(xué)者考慮可能存在以下因素：首先，成骨細(xì)胞表面表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)受體，IGF可刺激間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)分化成骨細(xì)胞[4]，并促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，從而增加骨膠原降解，破壞骨小梁，引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生[5]。其次，高血糖可導(dǎo)致血管內(nèi)滲透壓升高，引起體內(nèi)滲透性利尿，使鈣、磷、鎂等離子排泄增加，酸堿平衡失調(diào)，引起腎功能受損，導(dǎo)致活性維生素D減少，導(dǎo)致繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。另外甲狀旁腺素(PTH)分泌增多，可以使破骨細(xì)胞活性增加，導(dǎo)致骨密度下降，發(fā)生骨質(zhì)疏松[6]。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)近年來受到越來越多的關(guān)注，有研究報(bào)道長(zhǎng)期高血糖可使其產(chǎn)生過多AGEs，影響成骨細(xì)胞增殖及骨形成[7]。一項(xiàng)健康A(chǔ)BC研究揭示戊糖水平和糖尿病老年人群骨折發(fā)生率有一定的相關(guān)性，而非糖尿病老年人群中無體現(xiàn)。戊糖則是一個(gè)重要的AGE[8]。AGE可作用于多種細(xì)胞因子表面的AGE受體(RAGEs)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥因子，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，增加其活性，導(dǎo)致骨吸收增加[9]。最后，2型糖尿病病程長(zhǎng)，期間會(huì)發(fā)生一些慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病、微血管及植物神經(jīng)病變等，均可不同程度地影響骨密度[10]。

那么持續(xù)性高血糖相比較波動(dòng)性高血糖，哪個(gè)危害更大呢？杜凌超等[11]對(duì)大鼠骨質(zhì)疏松模型進(jìn)行血生化的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖相對(duì)于持續(xù)性高血糖，能顯著加重骨質(zhì)疏松的程度，所以說波動(dòng)性血糖對(duì)骨質(zhì)影響更大；另一方面，血糖波動(dòng)的水平與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，與糖化血紅蛋白(HbA1c)水平無關(guān)。

2.2 降糖藥物

2.2.1 傳統(tǒng)降糖藥

2006年Kahn等[12]首次發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物可增加糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，研究提示相比較其他降糖藥物，其骨質(zhì)疏松發(fā)生率高且絕經(jīng)后婦女骨折率高于絕經(jīng)前，但這項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)其對(duì)成年男人有影響。2008年Kahn等[13]又進(jìn)行了糖尿病結(jié)果進(jìn)展試驗(yàn)的分析(ADOPT)，采用回顧性研究發(fā)現(xiàn)服用羅格列酮第二年后骨折發(fā)生率逐年增加。Zhu等[14]對(duì)服用噻唑烷二酮類藥物患者發(fā)生骨折的文章進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)羅格列酮或吡格列酮在控制糖尿病患者血糖的同時(shí)，也使骨折發(fā)生率增高。噻唑烷二酮類是PPAR-γ核受體激動(dòng)劑，除了通過增加胰島素敏感性發(fā)揮降糖作用外，還可刺激脂肪細(xì)胞分化，刺激骨基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，而不是成骨細(xì)胞[15]。Rubin等[16]研究表明服用羅格列酮的女性患者中，破骨細(xì)胞前體增多，骨重吸收增加，使骨密度降低，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

胰島素可刺激成骨細(xì)胞分化和骨基質(zhì)合成。Monami等[17]研究仍表示持續(xù)性胰島素治療不增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。但有趣的是，Vallarino等[18]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可增加骨質(zhì)疏松發(fā)生率，不僅表現(xiàn)在女性患者中，男性也是一樣。胰島素對(duì)骨密度的影響有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)及臨床論證。

2型糖尿病一線降糖藥中，二甲雙胍通過活化小異二聚體伴侶(SHP)核受體，刺激成骨細(xì)胞分化，增加骨密度[19]，可阻止AGEs誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。目前無確切的關(guān)于磺脲類降糖藥對(duì)骨質(zhì)疏松影響的研究。有些研究[20]認(rèn)為口服磺脲類藥物的絕經(jīng)后糖尿病女性患者脊椎骨折的發(fā)生率明顯下降。但另些研究[21]表明隨著服用磺脲類藥物劑量的增加，糖尿病患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是否呈劑量依賴性增加尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 新型降糖藥

近年來，2型糖尿病出現(xiàn)了三種新型藥物，二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4)、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP-1)、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT-2)抑制劑。DPP-4抑制劑主要是通過增加 GLP-1 活性水平，促進(jìn)胰島素釋放，使胰高糖素濃度降低，達(dá)到降低空腹血糖及餐后血糖的作用；也可增加GLP-1和胃泌素抑制肽(GIP)的活性，而GIP可增加成骨細(xì)包分化和骨膠原形成，從而增加骨密度。

GLP-1是一種新發(fā)現(xiàn)的腸促胰素，是由胰高血糖素原基因編碼。食物入體后促使其釋放，發(fā)揮葡萄糖依賴性，促進(jìn)胰島素的合成與分泌，抑制B細(xì)胞凋亡和胰高血糖素分泌，從而降低血糖[22]。研究表明，西格列汀(GLP-1受體長(zhǎng)效激動(dòng)劑)通過上調(diào)OPG/NF-κB受體的配體比率抑制卵巢切除大鼠的骨吸收，促進(jìn)骨形成，從而預(yù)防大鼠骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

SGLT-2抑制劑降低血糖濃度主要是通過抑制腎小管糖重吸收?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)未表明SGLT-2抑制劑與血鈣、尿鈣有相關(guān)性?，F(xiàn)階段仍無大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)檢驗(yàn)SGLT-2抑制劑對(duì)骨代謝的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響。

隨著中國老齡化人口增多和飲食結(jié)構(gòu)模式的改變，糖尿病發(fā)病率逐年增加，其并發(fā)癥眾多，其中骨質(zhì)疏松與糖尿病的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。糖尿病從多方面影響骨密度，降糖藥能增加骨密度，防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生，如二甲雙胍、胰島素、DPP4、 GLP-1。而噻唑烷二酮類已被明確證實(shí)會(huì)增加骨質(zhì)疏松和發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)?；请孱愃幬锛癝GLT-2對(duì)骨代謝的影響暫無明確定論，尚需更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。因此，全科醫(yī)生作為社區(qū)居民健康的“守門員”，對(duì)糖尿病患者血糖調(diào)控的同時(shí)，要警惕骨質(zhì)疏松的發(fā)生，增加降糖藥對(duì)骨代謝影響的了解，指導(dǎo)糖尿病患者選擇適宜的降糖藥。

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2017-04-14

(本文編輯：王作利)

邢媛(1985— )，女，山西省運(yùn)城市人，碩士學(xué)位，醫(yī)師。主要研究方向：高血壓、糖尿病、肝炎等的診斷與治療。