畢乙瑤 綜述 劉暉 審校

?

惡性腫瘤相關性靜脈血栓栓塞事件研究進展

畢乙瑤 綜述 劉暉 審校

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolic events,VTE)的風險是無惡性腫瘤患者的4-7倍[1-2]。腫瘤相關性靜脈血栓栓塞事件(cancer-associated venous thromboembolic events)是惡性腫瘤第二大主要致死原因，且總體死亡率在合并兩種疾病上呈上升趨勢[3]。VTE事件包含肺栓塞及下肢深靜脈血栓事件。在很多惡性腫瘤病例中，無癥狀的靜脈血栓栓塞事件常常在以腫瘤分期或治療為目的的常規(guī)CT檢查中被發(fā)現(xiàn)，且近期報道的發(fā)生率為34.8%[4]。

流行病學

一、發(fā)病率

在英國一項流行病學調(diào)查[4]中發(fā)現(xiàn)，在對8.2萬惡性腫瘤患者及與57萬與之年齡配對的對照組患者中，所有惡性腫瘤發(fā)生VTE事件的風險為13.9/1000人年(95%CI: 13.4-14.4)；近期Horsted等[5]對38項獨立研究薈萃分析，以腫瘤可能發(fā)生VTE事件為風險對患者進行危險分層，處于中等危險度的患者發(fā)生VTE事件的總體發(fā)生率為13/1000人年(95%CI: 7-23)。在高度風險患者，如腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、增加發(fā)生VTE事件風險的治療，其總體發(fā)生率為 68 /1000 人年(95%CI, 48- 96)。

二、危險因素

最近一項研究[6]發(fā)現(xiàn)，高齡、過去1月內(nèi)做過需要氣管插管的大手術、口服避孕藥、不明原因的深靜脈血栓而未使用抗凝藥是發(fā)生肺動脈栓塞的危險因素。而已經(jīng)治療后的腫瘤及不活躍的惡性腫瘤、吸煙、肥胖及妊娠，不會增加患肺栓塞的機率。

高齡(大于60歲)腫瘤患者發(fā)生VTE事件更高，而對于一些特殊腫瘤，如胰腺癌、間皮瘤及肺癌中的血栓發(fā)生率卻恰恰相反，在年輕患者中發(fā)生率高于年長患者；診斷時間以3月為界，發(fā)生血栓事件的風險由高至低，其原因可能與住院時采取大量的治療措施等相關，可能包含手術治療及放化療；化療可以使VTE事件的風險增加，尤其一些血液系統(tǒng)疾病[7-8]的治療；在對胸腹腔腫瘤的外科等全麻手術患者觀察中，手術可導致發(fā)生的靜脈血栓風險增加，仍不除外腫瘤引起VTE；研究[9]顯示，腫瘤分期越晚，則發(fā)生VTE的風險也就越高，分期越晚,發(fā)生血栓事件的相對危險度也隨之增加。

三、各類腫瘤血栓事件發(fā)生率不同

在對1988年-2000年345名患者研究[10]中，顱內(nèi)腫瘤發(fā)生VTE風險最高，其標準化發(fā)病率比為47.3。在兩項研究[5，10]中同樣觀察到腦腫瘤具有高風險，為200/1000人年(95%CI：162-247)。腹部及胸腔內(nèi)腫瘤有較高的VTE發(fā)生率，其中肺癌的VTE發(fā)生率占第四位[4]。胰腺癌、腦腫瘤和其他消化系統(tǒng)腫瘤，淋巴瘤與其他類型腫瘤相比，均具有較高的相對危險度。胰腺癌發(fā)生VTE對于同基線水平的惡性腫瘤患者的相對危險度為8.25(95%CI：4.73-14.48，P<0.0001)，其他消化系統(tǒng)腫瘤及腦腫瘤相對危險度仍較高，且均超過5.0，分別為5.6及5.55。女性腫瘤患者中，卵巢癌發(fā)生風險最高，其次為乳腺癌和生殖系統(tǒng)腫瘤，而在男性腫瘤患者中，前列腺癌為7.9。

預測因子

依據(jù) Khorana表(已行化療的腫瘤患者)或 Vienna 靜脈血栓栓塞事件風險評分量表評分，有助于識別發(fā)生靜脈血栓事件的高風險腫瘤患者

一、預測發(fā)生血栓事件的量表：Khorana表

一個用Khorana表和同時使用獲得危險評分模型對大約2700例癌癥患者的前瞻性研究[11]數(shù)據(jù)表明：分數(shù)范圍從0到7,得分越高表明VTE的風險更高。根據(jù)這一模型,在中位隨訪時間2.5個月觀察中，低風險患者VTE的發(fā)生率為0.3%(0分),中度風險患者發(fā)生率為2.0%(1或2分),而高風險患者(≥3分)發(fā)生率為6.7%。。其他研究[12]也證實了評分模型可以識別發(fā)生VTE的高風險患者。其可能有助于臨床上早期識別發(fā)生靜脈血栓事件的高風險腫瘤患者，但中國關于識別高風險的量表研究相對較少，國外人群的發(fā)生率可能與國內(nèi)人群有差異，仍需國內(nèi)相關研究證實量表可行性。

二、預測腫瘤合并靜脈血栓事件患者死亡事件

在一項多中心、隨機、多變量分析研究[13]發(fā)現(xiàn)，將年齡、心率、收縮壓、體重、近期制動、腫瘤轉(zhuǎn)移作為30天患者死亡率的預測因子，分為低危組、中危組、高危組、很高危組，分別為1-4級， 在508名患者隊列中，22.2%的患者被分組為低危組，30天死亡率為4.4% (95%CI：0.6%-8.2%),而高危組為29.9% (95%CI：25.4%-34.4%);在另一隊列中，18%的患者被分組為低危組，但30天死亡率為 0%, 而高危組患者病死率為19.6% (95%CI：14.3%-25.0%)。依據(jù)這些變量，對具有急性肺栓塞患者進行危險分層，可能更好地判斷患者的預后。研究可能也提示肺栓塞事件是患者近期死亡的預測因子。

抗凝相關問題

一、抗凝治療獲益

一項對超過8000名肺癌患者的回顧性隊列研究[14]提示接受口服華法林抗凝的肺栓塞患者中位生存期是未抗凝患者的4倍(32.9月及6.1月)。 在一項對1150名患者多中心、雙盲、安慰劑對照試驗研究[15]表明，即PROTECHT[15]試驗表明，低分子肝素可以降低接受化療的轉(zhuǎn)移性或晚期腫瘤患者VTE的發(fā)生率。另一項類似試驗研究[16]，在平均3.5個月的抗凝治療中發(fā)現(xiàn)，抗凝組靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率為1.2%,而安慰劑組為3.4%，提示抗凝可以降低接受化療腫瘤患者發(fā)生VTE的風險。Douma等[17]報道，在對無癥狀肺栓塞患者的3月隨訪中，無血栓事件發(fā)生。Paul等[18]對無癥狀血栓患者長達1年的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，出血并發(fā)癥、生存率均與有癥狀肺栓塞患者相似，其出血風險分別為12.5% 和8.6% (P=0.50)，死亡率分別為52.9% 及53.3% (P =0.70)，兩者差異無統(tǒng)計學意義；這項結果為兩種肺栓塞患者給予相同的抗凝治療提供間接的依據(jù)；研究[19]顯示，無癥狀VTE的6個月死亡率，相比較有癥狀VTE患者死亡率無統(tǒng)計學差異，分別為45.0%和47.5%，但高于無靜脈血栓事件的腫瘤患者對照組(26.7%)，又有研究[20]發(fā)現(xiàn)中央型的肺栓塞較亞段肺栓塞患者預后更差，而亞段肺栓塞與無肺栓塞患者生存率上無統(tǒng)計學差異(P=0.92)。

二、抗凝治療

對于抗凝藥物選擇華法林還是低分子肝素仍有爭議，一項研究[21]表明，肝素及華法林對于腫瘤相關的復發(fā)性VTE兩組比較，其兩者抗凝導致的大出血風險及總死亡率無統(tǒng)計學差異，但肝素能減少非大出血的風險(HR, 0.58 [95%CI, 0.40-0.84];P=0.004)。而腫瘤合并肺栓塞患者似乎對維生素K拮抗劑效果不明顯，因此導致在抗凝治療下仍有較高的VTE復發(fā)率[22]。也有研究[23]阿司匹林抗栓和肝素抗凝用于肺栓塞的預防，但效果不確切。一項研究將342名經(jīng)小劑量糖皮質(zhì)激素和雷利度胺誘導治療和美法蘭+糖皮質(zhì)激素+雷利度胺鞏固治療的多發(fā)性骨髓瘤患者隨機分為小劑量阿司匹林組和低分子肝素抗凝組，兩組相比VTE發(fā)生率分別為2.27%和 1.20%(絕對率差無統(tǒng)計學意義)。肺栓塞的發(fā)生率分別為1.70%和0.0%。在對發(fā)生靜脈血栓栓塞低風險的，以前未接受雷利度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，阿司匹林較低分子肝素而言可能有效且更經(jīng)濟。但阿司匹林對于靜脈血栓栓塞性疾病和心腔內(nèi)血栓形成抑制作用較弱，其抗栓療效明顯弱于其他抗凝藥物，故試驗結果有待進一步研究驗證。而另有研究[24]顯示,多變量分析證明接受<150 IU·kg-1·d-1低分子肝素組患者患致命性肺栓塞的風險更低(OR== 0.2; 95%CI: 0.06-0.8),并且發(fā)生大出血的風險更低 (OR==0.6；95%CI: 0.3-1.0)。在抗凝時間上，延長抗凝時間至4周可以降低VTE的發(fā)生率，而出血風險無統(tǒng)計學差異[25-26]。一項研究[27]顯示，在410位年齡75歲或更年輕的已經(jīng)行3月-7月的抗凝治療的VTE患者，以D-二聚體陰性及一月后結果陰性及未再次抗凝為依據(jù)終止抗凝，對其進行大于2.2年的隨訪，符合條件的停止抗凝的患者中，男性VTE的再發(fā)生率較高,為9.7%，女性患者的發(fā)生率較低，約5.4%。該試驗得出，D-二聚體陰性可能作為終止抗凝的指標，但腫瘤患者有較高的VTE復發(fā)率[21]，對于該類患者是否能以D-二聚體作為終止抗凝的指標仍需相關試驗提供證據(jù)。

三、指南中抗凝建議

一旦肺栓塞或同時伴發(fā)的深靜脈血栓被確診，指南推薦對于無癥狀的肺栓塞需要進行與有癥狀的肺栓塞相同的長期抗凝治療，建議用低分子肝素抗凝至少3個月，或使肺栓塞治愈[28]。所有指南[28-30]反對使用常規(guī)預防靜脈血栓在大多數(shù)的癌癥患者。例外是需要使用雷利度胺化療多發(fā)性骨髓瘤患者，因為在這類患者中,VTE的發(fā)生率高，有報道[7]發(fā)生率為23%-75%。預防性抗凝推薦伊諾肝素(每天40毫克的劑量皮下注射或華法林,ASCO推薦國際標準化比率在1.5，ACCP推薦維持在2.0-3.0)，對于發(fā)生VTE高風險患者,比如那些Khorana得分3分或更高或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，ASCO指南推薦向病人交代預防性抗凝治療的風險和益處,且ACCP指南建議抗凝使用低分子量肝素和依諾肝素。在高風險患者抗凝可能使這類患者改善預后。在評估腫瘤患者發(fā)生VTE的風險后，對于中等風險及以上的腫瘤患者，抗凝治療仍是指南[28-30]所推薦。

展 望

國外研究中有相關量表評分作為識別高風險VTE事件的危險分層提供參考，但國內(nèi)相關研究仍較少，仍需探索一些適合國人的相關危險分層量表。對于亞段肺栓塞或無癥狀肺栓塞患者相關研究較少，需要更多的臨床研究為此類患者提供抗凝治療依據(jù)，及對于生存率、死亡率的影響。在抗凝藥物的選擇上，仍需要大量研究比較藥物之間的療效及出血風險。由于腫瘤患者有較高的血栓事件復發(fā)率，對于該類患者是否能以D-二聚體作為終止抗凝的指標仍需相關試驗提供依據(jù)，抗凝時間的選擇可能需要進一步通過臨床研究進行探索，為抗凝治療的療程提供相關依據(jù)。關于抗凝治療在惡性腫瘤相關性肺栓塞的生存率及死亡率研究仍較少，故仍需要更多的臨床研究來評估預防性抗凝對于生存率和死亡率的影響。

[1] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN,et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study[J].Arch Intern Med,2000,160(6):809-815.

[2] Walker AJ, Card TR, West J, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with cancer-a cohort study using linked United Kingdom databases[J].Eur J Cancer,2013,49(6):1404-1413.

[3] Khorana AA, Francis CW, Culakova E,et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy[J].J Thromb Haemost,2007,5(3):632-634.

[4] Menapace LA, Peterson DR, Berry A, et al. Sympomatic and incidental thromboembolism are both associated with mortality in pancreatic cancer[J].Thromb Haemost,2011,106(2):371-378.

[5] Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer:a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS Med,2012,9(7):e1001275.

[6] Kline JA,Kabrhel C.Emergency Evaluation for Pulmonary Embolism, Part 1: Clinical Factors that Increase Risk[J].J Emerg Med,2015,49(1):104-117.

[7] Falanga A, Marchetti M. Venous thromboembolism in the hematologic malignancies[J].J Clin Oncol,2009,27(29):4848-4857.

[8] Leleu X,Rodon P,Hulin C,et al.MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs[J].Thromb Haemost,2013,110(4):844-851.

[9] Cronin-Fenton DP, S?ndergaard F, Pedersen LA,et al. Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general population:a population-based cohort study in Denmark,1997-2006[J].Br J Cancer, 2010,103(7):947-953.

[10] Petterson TM,Marks RS,Ashrani AA,et al.Risk of site-specific cancer in incident venous thromboembolism: A population-based study[J].Thromb Res,2015,135(3):472-478.

[11] Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis[J]. Blood,2008,111(10):4902-4907.

[12] Ay C, Dunkler D, Marosi C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients[J]. Blood, 2010,116:5377-5382.

[13] Dden Exter PL,Gómez V,Jiménez D, et al.A clinical prognostic model for the identification of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism and active cancer[J].Chest,2013,143(1):138-145.

[14] Sun JM, Kim TS, Lee J, et al. Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy[J]. Lung Cancer,2010,69(3):330-336.

[15] Agnelli PG, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study[J]. Lancet Oncol,2009,10(10):930-931.

[16] Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer[J]. N Engl J Med,2012,366(7):601-609.

[17] Douma RA, Kok MG, Verberne LM, et al.Incidental venous thromboembolism in cancer patients: Prevalence and consequence[J]. Thromb Res,2010,125(6):e306-e309.

[18] Den Exter PL,Hooijer J,Dekkers OM,et al.Risk of Recurrent Venous thromboembolism and Mortality in Patients With Cancer Incidentally Diagnosed With Pulmonary Embolism: A Comparison With Symptomatic Patients[J].J Clin Oncol,2011,29(17):2405-2409.

[19] F Dentali, J Vitale,C Nitti, et al.Prognostic relevance of asymptomatic Venous thromboembolism in cancer patients[J]. J Thromb Haemost,2011,9(5):1081-1083.

[20] O’Connell C, Razavi P, Ghalichi M, et al.Unsuspected pulmonary emboli adversely impact survival in patients with cancer undergoing routine staging MDCT scanning[J]. J Thromb Haemost,2011,9(2):305-311.

[21] Lee AY,Kamphuisen PW,Meyer G,et al. TinzaparinvsWarfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer A Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2015,314(7):677-686.

[22] Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer[J]. N Engl J Med,2003,349(2):146-153.

[23] Larocca A,Cavallo F,Bringhen S, et al.Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomid[J].Blood,2012,119(4):933-939.

[24] Marchena PJ,Nieto JA,Guil M, et al.Long-term therapy with low-molecular-weight heparin in cancer patients with venous thromboembolism[J].Thromb Haemost,2012,107(1):37-43.

[25] Vedovati MC,Becattini C,Rondelli F, et al.A randomized study on 1-week versus 4-week prophylaxis for venous thromboembolism after laparoscopic surgery for colorectal cancer[J].Ann Surg,2014,259(4):665-669.

[26] Bergqvist D,Agnelli G,Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin at er surgery for cancer[J]. N Engl J Med,2002,346(13):975-980.

[27] Kearon C, Spencer FA,O’Keeffe D, et al. D-Dimer Testing to Select Patients With a First Unprovoked Venous Thromboembolism Who Can Stop Anticoagulant Therapy:?A Cohort Study[J].Ann Intern Med,2015,162(1):27-34.

[28] Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest,2012,141(suppl 2):e419S-e494S.

[29] Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update 2014[J].J Clin Oncol, 2015，33(6)：654-656.

[30] Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, et al. Venous thromboembolic disease[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2013,11(11):1402-1429.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.050

830054 新疆 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

2016-07-19]