李生鵬，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病的流行病學(xué)進(jìn)展

李生鵬，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是營養(yǎng)過剩的并發(fā)癥，它與肥胖、糖尿病及胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、血脂異常和高血壓密切相關(guān)，因此被認(rèn)為代表了代謝綜合征(metabolic syndrome, Mets)的肝臟表現(xiàn)。隨著肥胖、IR和Mets發(fā)病率的增加，NAFLD成為一種真正的全球性疾病。雖然NAFLD在世界范圍內(nèi)廣泛流行，但流行病學(xué)和人口統(tǒng)計學(xué)特征在不同人群中仍然存在差異。本文對國內(nèi)外關(guān)于NAFLD流行病學(xué)進(jìn)展作一概述。

非酒精性脂肪性肝??；流行病學(xué)；危險因素；診斷

隨著非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患病率增加，其潛在危害性不斷得到重視。國內(nèi)外針對NAFLD的流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行了大量研究，并取得了一定進(jìn)展，但在公眾認(rèn)知、病情控制、轉(zhuǎn)歸等方面，仍然存在差距。本文就國內(nèi)外關(guān)于NAFLD流行病學(xué)最新進(jìn)展作一概述。

1 全球最新數(shù)據(jù)

隨著全球性肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和代謝綜合征(metabolic syndrome, Mets)的增加，自1983年以來，NAFLD的患病率增長了約20倍[1]。如今,NAFLD已成為西方國家肝功能異常和慢性肝病最常見的原因[2-4]，預(yù)計到2030年更將成為美國肝硬化的主要病因和肝移植最常見的適應(yīng)證[5]。在我國，NAFLD現(xiàn)已取代乙型肝炎成為第一大慢性肝病，普通成人NAFLD患病率為15%～30%，其中20%～30%為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。許多在過去數(shù)十年不太發(fā)達(dá)的國家，近年來也呈現(xiàn)出了城市化和生活方式西化的趨勢，導(dǎo)致NAFLD在亞洲、非洲、拉丁美洲等地區(qū)同樣流行，成為一種真正的全球性疾病。

由于城市化和工業(yè)化的發(fā)展及生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的日益西化，近幾十年來，亞洲國家NAFLD的患病率顯著增加，接近歐美水平[6]。而且，許多亞洲人群2型糖尿病的遺傳易感性較高，與NAFLD的患病率和嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7-8]。2008年，日本約32%的男性和17%的女性患有NAFLD[9]。在韓國，NAFLD患病率同樣很高，為11%～45%[10]，其他南亞和東南亞國家的患病率為5%～32%[11]。我國NAFLD的患病率為15.9%，女性患病率明顯高于男性，老年更甚。亞洲部分貧困地區(qū)人群NAFLD患病率最低，印度鐵路聚居地人群中NAFLD的整體患病率為17%，20歲以上的個體患病率為19%[12]，而在西孟加拉的農(nóng)村發(fā)病率僅為8.7%[11]。澳大利亞和新西蘭NAFLD的患病率為20%～30%[13]。雖然太平洋群島的數(shù)據(jù)很少，但是在湯加、瑙魯?shù)鹊貐^(qū)人群中，肥胖和糖尿病的發(fā)病率高于50%[12]，可以預(yù)測其必然存在較高的NAFLD患病率。

關(guān)于非洲地區(qū)NAFLD的患病率數(shù)據(jù)目前很少，尼日利亞的NAFLD患病率約為9%[13]，考慮到埃及丙型肝炎相關(guān)性脂肪肝和糖尿病的高發(fā)病率，NAFLD可能也很常見。

2 相關(guān)危險因素

盡管NAFLD在世界范圍內(nèi)普遍流行，其流行病學(xué)和人口統(tǒng)計學(xué)特征仍然在不同人群中存在差異。在歐洲和美國，NAFLD多數(shù)情況下與肥胖和IR相關(guān)；然而在亞洲國家，盡管NAFLD最常見于肥胖，但較低BMI的人群中也會存在。年齡、性別、BMI、腰圍、TG、高密度脂蛋白、膽固醇、尿酸、血紅蛋白和血小板計數(shù)等都與NAFLD的存在和發(fā)展獨(dú)立相關(guān)，其中最為重要的是肥胖、Mets和遺傳因素。

2.1肥胖截至2008年，全世界超過14億成年人BMI超標(biāo)，其中2億多男性和近3億女性過度肥胖[12]。兒童和青少年肥胖人數(shù)也顯著增加，2013年發(fā)達(dá)國家兒童約23%超重或肥胖，發(fā)展中國家兒童中有13%。目前肥胖已經(jīng)成為全球健康的重大威脅，但似乎所有國家在解決這個問題上都沒有行之有效的措施。因此可以預(yù)見，除非在控制肥胖方面取得重大進(jìn)展，否則NAFLD及其并發(fā)癥將在全世界繼續(xù)擴(kuò)散。

2.2Mets亞洲人患NAFLD、IR、2型糖尿病和Mets的風(fēng)險更高，而且與其他種族群體相比，發(fā)病種群的BMI水平更低。對IR和Mets易感性的種族差異導(dǎo)致在南亞和東亞中患NAFLD的“瘦”人比在其他種族更多見，像這樣身體瘦弱但存在IR的情況被定義為“代謝性肥胖”。因此，在亞洲人群中，伴發(fā)IR、糖尿病和NAFLD的較低BMI水平導(dǎo)致亞洲人肥胖的BMI閾值需要進(jìn)行修正，研究[14]表明，患Mets的人群NAFLD危險率是正常人的4～11倍，而NASH比NAFLD更常合并Mets。

2.3遺傳傾向全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)等在內(nèi)的多項遺傳研究，已經(jīng)識別出了越來越多不同種族NAFLD和/或疾病嚴(yán)重性的高風(fēng)險相關(guān)遺傳單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)(SNPs)。迄今為止，NALFD最廣泛研究和確認(rèn)的遺傳修飾劑是在脂肪滋養(yǎng)蛋白或PNPLA3基因中的多態(tài)位點(diǎn)。目前對于Mets基因研究較為深入，且NAFLD常與Mets并存，發(fā)病機(jī)制均與IR相關(guān)，故理論上Mets及IR相關(guān)的基因都可能與NAFLD有關(guān)。如肥胖和IR相關(guān)基因：脂聯(lián)素、胰島素受體、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)等；脂肪酸代謝相關(guān)基因：肝脂肪酶、瘦素、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞色素酶2E1和4A(CPY2E1、CYP4A)等；相關(guān)細(xì)胞因子基因：腫瘤壞死因子-α等；NAFLD肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)基因：轉(zhuǎn)化生長因子等。這些基因的SNPs均可能影響NAFLD的發(fā)病易感性，其中TNF-α、PPAR-γ、瘦素、脂聯(lián)素等基因文獻(xiàn)報道較多，由于研究對象和方法不同，各組報告的結(jié)果并不完全一致[15-16]。

而在GWAS的研究中，這種多態(tài)性顯示也充分解釋了居住在美國的西班牙裔、白種人和非裔美國人之間NAFLD流行的種族差異[17]，這些研究無疑將增加我們對個體和人群NAFLD易感性差異的理解，有助于高風(fēng)險個體的識別，并可能促進(jìn)新興治療方法的發(fā)展。

3 不足與展望

由于Mets和肥胖水平的上升，NAFLD的發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)增加。對NAFLD及其并發(fā)癥(門靜脈高壓、肝衰竭和肝細(xì)胞癌)重要性的認(rèn)識體現(xiàn)在各國臨床指南的不斷修訂中，包括美國[4]和歐洲[17]肝病學(xué)會、NAFLD亞太工作組[18]，NAFLD在某些種族群體中更普遍，而且識別遺傳多態(tài)位點(diǎn)有助于促進(jìn)對易感性差異的認(rèn)識。對于NAFLD明確的發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制目前尚未完全了解，并且由于遺傳學(xué)、飲食、肝內(nèi)脂代謝、微生物和環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用等多種因素均可能導(dǎo)致不同的群體之間存在差異[19]。

目前，NAFLD的治療策略主要針對改變生活方式和控制代謝危險因素，尚無特效藥物。在未來應(yīng)研究改進(jìn)無創(chuàng)性檢查，用以替代肝活檢來診斷NAFLD和確定分期。然而，最為基礎(chǔ)的仍然是改善促進(jìn)NAFLD發(fā)病率迅速增長的不良現(xiàn)象：全球性肥胖、不良生活習(xí)慣及不健康飲食結(jié)構(gòu)。這都將需要在個人和群體層面進(jìn)行教育和公共衛(wèi)生干預(yù)[20]。

[1] Farrell GC, Wong VW, Chitturi S. NAFLD in Asia-as common and important as in the West [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(5): 307-318.

[2] Singh S, Kuftinec GN, Sarkar S. Non-alcoholic fatty liver disease in South Asians: a review of the literature [J]. J Clin Transl Hepatol, 2017, 5(1): 76-81.

[3] Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008 [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(6): 524-530.

[4] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology [J]. Gastroenterology, 2012, 142(7): 1592-1609.

[5] Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S [J]. Hepatology, 2014, 59(6): 2188-2195.

[6] Eguchi Y, Hyogo H, Ono M， et al. Prevalence and associated metabolic factors of nonalcoholic fatty liver disease in the general population from 2009 to 2010 in Japan: a multi-center large retrospective study [J]. J Gastroenterol, 2012, 47(5): 586-595.

[7] Issa D, Wattacheril J, Sanyal AJ. Treatment options for nonalcoholic steatohepatitis-a safety evaluation [J]. Expert Opin Drug Saf, 2017, 16(8): 903-913.

[8] Sanchez-Torrijos Y, Ampuero J, Romero-Gómez M. Cardiovascular assessment in liver transplant for non-alcoholic steatohepatitis patients: What we do, what we should do?[J]. World J Hepatol, 2017, 9(15): 697-703.

[9] Okanoue T, Umemura A, Yasui K, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in Japan [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(Suppl 1): 153-162.

[10] Gao X, Fan JG, Study Group of Liver and Metabolism, et al. Diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease and related metabolic disorders: consensus statement from the Study Group of Liver and Metabolism, Chinese Society of Endocrinology [J]. J Diabetes, 2013, 5(4): 406-415.

[11] Doulberis M, Kotronis G, Gialamprinou D, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: an update with special focus on the role of gut microbiota [J]. Metabolism, 2017, 71: 182-197.

[12] Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 [J]. Lancet, 2014, 384: 766-781.

[13] Onyekwere CA, Ogbera AO, Balogun BO. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome in an urban hospital serving an African community [J]. Ann Hepatol, 2011, 10(2): 119-124.

[14] WHO. Obesity and Overweight: World Health Organisation Fact sheet N0311. 2014.

[15] Liu W, Baker RD, Bhatia T, et al. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis [J]. Cell Mol Life Sci, 2016, 73(10): 1969-1987.

[16] Povero D, Feldstein AE. Novel molecular mechanisms in the development of non-alcoholic steatohepatitis [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 1-11.

[17] Dongiovanni P, Valenti L. A nutrigenomic approach to non-alcoholic fatty liver disease [J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(7): E1534.

[18] Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference [J]. J Hepatol, 2010, 53(2): 372-384.

[19] Loomba R, Sanyal AJ. The global NAFLD epidemic [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(11): 686-690.

[20] Hoffmann A, Müller HL. Novel perspectives on hypothalamic-pituitary dysfunction as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease [J]. Minerva Endocrinol, 2017, 42(2): 132-144.

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Progressoftheepidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdisease

LI Shengpeng, WANG Quanchu

Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a complication of over-nutrition, being closely associated with obesity, diabetes and insulin resistance (IR), dyslipidaemia and hypertension. Therefore, it is recognized to represent the hepatic manifestation of the metabolic syndrome (Mets). The incidence and prevalence of NAFLD is increasing worldwide as a consequence of the rising levels of obesity, IR and Mets, driven by the trend of post-industrialised countries towards urban and inactive life styles. The epidemiology and demographic characteristics varying in different populations were reviewed above problems in this article.

Non-alcoholic fatty liver disease; Epidemiology; Risk factors; Diagnosis

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1085-03

2017-08-15

李生鵬，醫(yī)師，研究方向：各型肝病的臨床診療。E-mail：spielbird@126.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail： a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.002