李青上，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病的診斷進(jìn)展

李青上，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的診斷主要包括病理診斷、影像學(xué)診斷和血清學(xué)診斷等?，F(xiàn)有診斷工具各有利弊，傳統(tǒng)B超技術(shù)可通過(guò)深入挖掘突破局限；MR優(yōu)化后費(fèi)用降低，應(yīng)用將更加廣泛；CK-18具有遠(yuǎn)景診斷價(jià)值；其他生物標(biāo)記物和不同方法的排列組合亮點(diǎn)更加突出。本文對(duì)NAFLD診斷的相關(guān)進(jìn)展作一概述。

非酒精性脂肪性肝??；診斷；進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)起病隱匿，通過(guò)早期診斷將預(yù)后更差的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)患者區(qū)分開(kāi)，并對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行分級(jí)至關(guān)重要。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)NAFLD的診斷方法進(jìn)行闡述。

1 NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD的診斷首先建立在排除其他肝病尤其是酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的基礎(chǔ)上，各國(guó)指南對(duì)ALD的酒精攝入量規(guī)定不一，如日本指南規(guī)定酒精攝入量男性>30 g/d，女性>20 g/d即可發(fā)生ALD[1]。美國(guó)規(guī)定男性>210 g/周，女性>140 g/周為過(guò)量飲酒[2]。我國(guó)規(guī)定為：男性>140 g/周，女性>70 g/周為過(guò)量飲酒[3]。而世界胃腸病學(xué)會(huì)未給出明確標(biāo)準(zhǔn)。此外，其他肝臟疾病如病毒性肝炎、血色病和藥物性肝炎等并發(fā)NAFLD會(huì)加重肝細(xì)胞的損傷。否定式排除診斷太過(guò)寬泛，不如關(guān)注NAFLD的高危人群，如肥胖、血脂紊亂、2型糖尿病和代謝綜合征等對(duì)診斷更有幫助。

2 病理學(xué)診斷

肝穿活檢是明確診斷和判斷預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及竇周纖維化。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)多僅有大泡為主的肝脂肪變，肝病進(jìn)展緩慢，并發(fā)肝纖維化和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)低；NASH指肝脂肪變合并炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變，伴或不伴有肝纖維化，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。NASH是NAFL進(jìn)展至肝硬化和肝癌的中間階段，在廣大NAFLD患者中識(shí)別10%～25%的NASH更具臨床意義，也更有難度[4]。

半定量的組織學(xué)評(píng)分方法可以用于判斷治療反應(yīng)或疾病進(jìn)展情況[5]，歐洲脂肪肝協(xié)作組提出的SAF積分[6]與美國(guó)的NAFLD活動(dòng)性積分(NAS)均可提高NASH的病理診斷水平。但NASH的確診并非總是與NAS平行相關(guān)。盡管存在一定局限性，但肝活檢至今仍是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其是推薦在高風(fēng)險(xiǎn)的NASH進(jìn)展期，以及懷疑共病狀態(tài)，NASH與其他慢性肝病鑒別時(shí)均需應(yīng)用肝活檢。

3 影像學(xué)診斷

3.1超聲超聲仍是臨床診斷肝脂肪變性最常用的手段，且其敏感性隨著脂肪肝嚴(yán)重程度的增加而增加[7]。但當(dāng)肝臟脂肪含量<20%時(shí)或?qū)τ谥囟确逝只颊?，超聲檢查的靈敏度大幅度降低。為了更好地診斷NAFLD，國(guó)際上建立了超聲診斷半定量分級(jí)系統(tǒng)，應(yīng)用較多的是脂肪變?cè)u(píng)分，Liang脂肪得分及Ballestri超聲脂肪肝指標(biāo)，這些分級(jí)系統(tǒng)的診斷結(jié)果和肝臟病理學(xué)診斷有較好的一致性[8]。

超聲瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)是一類(lèi)建立在超聲診斷基礎(chǔ)上的新技術(shù)，可通過(guò)測(cè)量肝臟硬度來(lái)評(píng)估肝臟纖維化程度，其靈敏度為88.9%～100%，特異度為75%～100%[9]。肝臟彈性值(LSM)可以區(qū)分輕度與進(jìn)展期纖維化，但不足以精確檢出中度纖維化患者。LSM判斷各期纖維化的閾值需要與肝病病因相結(jié)合；顯著肝脂肪變、明顯的肝臟炎癥、肝臟淤血和淤膽等因素都影響LSM對(duì)纖維化程度的準(zhǔn)確判斷。受控衰減參數(shù)(CAP)是彈性超聲儀器使用的另一種算法，可以定量檢測(cè)肝脂肪變，受操作者的影響較小，客觀(guān)性好。一項(xiàng)薈萃分析顯示，CAP診斷>5%肝臟脂肪變的靈敏度和特異度為78%和79%，診斷>33%和>66%肝臟脂肪變的靈敏度和特異度均>80%。但在肥胖患者中不能得到有價(jià)值的結(jié)果。兩者均不能完全取代肝組織活檢，但對(duì)NAFLD患者初次診斷及隨訪(fǎng)均具有較高的應(yīng)用價(jià)值，其重復(fù)性好、價(jià)格低廉，值得全面推廣應(yīng)用。

3.2CT對(duì)于肝臟脂肪變>30%，CT可以作為一個(gè)很好的診斷手段，它的靈敏度可達(dá)82%，特異度達(dá)100%[7]。但在檢測(cè)1級(jí)脂肪變上準(zhǔn)確性欠佳，并且肝實(shí)質(zhì)CT值可能受到多種因子的影響(血色病和鐵沉積等)[10]。CT檢查具有輻射性，不適宜作為肝臟脂肪變普查及多次隨訪(fǎng)的檢查方法。這些原因都限制了CT廣泛用于診斷肝臟脂肪變。

3.3磁共振技術(shù)(MR) MR是最為準(zhǔn)確的非侵襲性診斷和評(píng)估肝臟脂肪變性的影像學(xué)技術(shù)?？梢詸z測(cè)到<3%的脂肪變[11]。一些新的磁共振成像(MRI)技術(shù)不僅能定性還能夠定量判斷脂肪肝的脂肪變和纖維化程度。磁共振波譜成像(MRS)可以定量計(jì)算出較小的脂肪含量，可用于所有程度的肝脂肪變性的診斷和隨訪(fǎng)，其檢測(cè)結(jié)果與肝活檢結(jié)果有良好的相關(guān)性，因此，MRS被認(rèn)為是評(píng)估肝臟甘油三酯含量最佳的影像學(xué)方式之一[12]。磁共振彈性成像(MRE)是一種能直觀(guān)顯示和量化組織彈性的新型無(wú)創(chuàng)性成像技術(shù)，不僅能區(qū)分NASH和NAFL，還可以量化纖維化程度。MRE可能比TE更加可靠,但由于設(shè)備昂貴，檢測(cè)耗時(shí)，尚未常規(guī)應(yīng)用于臨床。

4 血清學(xué)診斷

4.1單一生物標(biāo)志物臨床上NAFLD患者往往有血清學(xué)生化指標(biāo)異常，如ALT和AST等肝酶升高時(shí)，易想到NAFLD的診斷。但診斷NASH敏感性過(guò)低，有一半以上NASH確診時(shí)肝酶正常。除轉(zhuǎn)氨酶外，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、血糖和血脂等這些常規(guī)生化指標(biāo)的組合構(gòu)成了間接血清標(biāo)記物。常用的直接血清標(biāo)記物主要指細(xì)胞外基質(zhì)合成或降解產(chǎn)物及各種調(diào)控酶類(lèi)，如透明質(zhì)酸、血清膠原酶及其抑制劑和細(xì)胞因子。這些標(biāo)記物不僅存在于肝臟組織中，它們反映的是全身各器官的纖維化。所以，對(duì)于有伴隨疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、慢性肺疾病的老年患者，這種方法的診斷價(jià)值就存在爭(zhēng)議。此外，來(lái)自Capase-3介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的細(xì)胞角蛋白18(CK-18)在診斷NASH上有一定的準(zhǔn)確性[13]。CK-18和另一個(gè)生物標(biāo)志物的組合模型正在進(jìn)一步驗(yàn)證[14]。N2末端Ⅲ型前膠原肽(PⅢNP)是一種可以區(qū)分SS和NASH的潛在生物標(biāo)記物[15]。

4.2聯(lián)合診斷模型由于單一血清學(xué)標(biāo)志物易受混雜因素干擾，各種直接或間接的標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可能提高診斷準(zhǔn)確性。因此，囊括多個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物的NAFLD模型和評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。脂肪肝指數(shù)(FLI)是目前應(yīng)用較為廣泛的一個(gè)脂肪肝預(yù)測(cè)模型，包含甘油三酯、體質(zhì)量指數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和腰圍4個(gè)指標(biāo)，其診斷NAFLD的靈敏度為87%，特異度為86%。這種算法簡(jiǎn)單易行，可用于脂肪肝臨床篩選及流行病學(xué)研究。NASH指數(shù)(ION)>22分診斷NAFLD的特異度為82%，ION<11分時(shí)排除NAFLD的敏感度為81%，同時(shí)ION對(duì)總體死亡、心血管死亡和糖尿病死亡均顯示出較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。NAFLD纖維化積分(NFS)和FIB4這兩種評(píng)分系統(tǒng)都有雙重截止線(xiàn)，下限敏感性高，而上限特異性高。臨床上主要應(yīng)用其下限值來(lái)排除肝活檢患者[17]。此外還有APRI指數(shù)[18]等。這些預(yù)測(cè)體系或繁或簡(jiǎn)，或靈敏或特異，各有所長(zhǎng)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

由于NAFLD顯著的臨床多樣性和個(gè)體差異性，導(dǎo)致其早期診斷具有一定的隱匿性和混淆性，需要臨床醫(yī)師掌握合理的NAFLD篩查技巧、及時(shí)鑒別NASH、果斷開(kāi)展肝活檢。

總之，NAFLD作為一個(gè)困擾全球數(shù)億人的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題，迫切需要發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證有潛在價(jià)值的新的無(wú)創(chuàng)性標(biāo)記物。本文復(fù)習(xí)了診斷的關(guān)鍵因素及現(xiàn)有診斷工具的局限和優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為CK-18潛能獨(dú)樹(shù)一幟，有遠(yuǎn)景價(jià)值；B超技術(shù)的深入挖掘，可突破局限；MR的優(yōu)化費(fèi)用可觀(guān)，將會(huì)改變社會(huì)效益和診斷格局；其他生物標(biāo)記物和不同方法的排列組合更是亮點(diǎn)紛呈。這些都需要未來(lái)大數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究驗(yàn)證[19]。

[1] Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis [J]. J Gastroenterol, 2015, 50(4): 363-377.

[2] Hagstr?m H. Alcohol consumption in concomitant liver disease: How much is too much? [J]. Curr Hepatol Rep, 2017, 16(2): 152-157.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì). 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年1月修訂)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2010, 49(3): 275-278.

[4] Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review [J]. JAMA, 2015, 313(22): 2263-2273.

[5] Vilar-Gomez E, Yasells-Garcia A, Martinez-Perez Y, et al. Development and validation of a noninvasive prediction model for nonalcoholic steatohepatitis resolution after lifestyle intervention [J]. Hepatology, 2016, 63(6): 1875-1887.

[6] Bedossa P, FLIP Pathology Consortium. Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2014, 60(2): 565-575.

[7] Benedict M, Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: an expanded review [J]. World J Hepatol, 2017, 9(16): 715-732.

[8] Ballestri S, Romagnoli D, Nascimbeni F, et al. Role of ultrasound in the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease and its complications [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(5): 603-627.

[9] Orlacchio A, Bolacchi F, Antonicoli M, et al. Liver elasticity in NASH patients evaluated with real-time elastography (RTE) [J]. Ultrasound Med Biol, 2012, 38(4): 537-544.

[10] Noureddin M, Khoyilar C, Palmer SL. MRI, CT scan, and ultrasound in the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Clin Gastroenterol, 2015, 49(4): 351-352.

[11] Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal [J]. J Hepatol, 2013, 58(5): 1007-1019.

[12] Chen J, Talwalkar JA, Yin M, et al. Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease by using MR elastography [J]. Radiology, 2011, 259(3): 749-756.

[13] Kwok R, Tse YK, Wong GL, et al. Systematic review with meta-analysis: non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease--the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39(3): 254-269.

[14] Ajmal MR, Yaccha M, Malik MA, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in patients of cardiovascular diseases and its association with hs-CRP and TNF-α [J]. Indian Heart J, 2014, 66(6): 574-579.

[15] Tanwar S, Trembling PM, Guha IN, et al. Validation of terminal peptide of procollagen Ⅲ for the detection and assessment of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Hepatology, 2013, 57(1): 103-111.

[16] Otgonsuren M, Estep MJ, Hossain N, et al. Single non-invasive model to diagnose non-alcoholic fatty 1iver disease(NAFLD)and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(12): 2006-2013.

[17] Calès P, Halfon P, Batisse D, et al. Comparison of liver fibrosis blood tests developed for HCV with new specific tests in HIV/HCV co-infection [J]. J Hepatol, 2010, 53(2): 238-244.

[18] Kessoku T, OgawaY, Yoneda M, et al. Simple scoring system for predicting cirrhosis in nonalcoholic fatty liver disease [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(29): 10108-10114.

[19] Darmawan G, Hamijoyo L, Hasan I. Association between serum uric acid and non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis [J]. Acta Med Indones, 2017, 49(2): 136-147.

(責(zé)任編輯：王全楚)

《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》2016年審稿專(zhuān)家名單

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錢(qián)家鳴 楊盛力 袁 媛

Thediagnosticprogressofnon-alcoholicfattyliverdisease

LI Qingshang, WANG Quanchu

Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

The diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) mainly includes pathological diagnosis, imaging diagnosis and serological diagnosis. The existing diagnostic measures have different advantages and disadvantages. Through in-depth study, the traditional B-ultrasonic technology can make a breakthrough to beyond its limitations. The optimized MR technology with affordable prices will be widely used. The CK-18 has a potential diagnostic value for future. Other biomarkers and combination of different methods are playing more prominent roles. This paper summarized the progress of NAFLD diagnosis.

Non-alcoholic fatty liver disease; Diagnosis; Research progress

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1088-03

2017-08-15

李青上，醫(yī)師，研究方向：各型肝病的臨床診療。E-mail： lqs6008@163.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師,研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail： a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.003