謝利芳，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

謝利芳1，王全楚2

解放軍第153中心醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.感染科，河南 鄭州 450042

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是西方國(guó)家最常見的一種慢性肝病，有證據(jù)支持NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)之間的相關(guān)性。實(shí)際上，NAFLD被認(rèn)為是MetS在肝臟的表現(xiàn)。胰島素抵抗(insulin resistance, IR)越來越多地被認(rèn)為是連接MetS和NAFLD的關(guān)鍵因素。本文詳述了NAFLD和MetS之間的相互關(guān)系及其可能的干預(yù)策略。

非酒精性脂肪性肝病；代謝綜合征；胰島素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)生與內(nèi)分泌系統(tǒng)關(guān)系密切，特別與代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)的發(fā)生互為因果[1]。隨著全世界肥胖患病率的增加、糖尿病的流行，NAFLD已成為全球重要的流行性疾病，極大增加了各國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。本文圍繞NAFLD及MetS相互關(guān)系作一概述。

1 NAFLD概述

自1980年Ludwig首次提出NAFLD的概念以來，一般認(rèn)為NAFLD是良性的，但最近的隊(duì)列研究顯示，5年內(nèi)連續(xù)肝活檢發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為NASH的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%[2]，后者可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。自2000年以來，NAFLD的住院率已經(jīng)上升至97%[3]，在大多數(shù)接受評(píng)估的患者中，放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果足以證實(shí)NAFLD，然而，肝活檢仍是NASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

早期多數(shù)專家采用“二次打擊”學(xué)說來解釋從非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的進(jìn)展，但新的研究[4]表明,“多重打擊學(xué)說”似乎更為合理。1998年Day等[5]描述了“雙重打擊學(xué)說”。第一次打擊繼發(fā)于肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯(TG)和游離脂肪酸(FFA)積累結(jié)果。如果存在不平衡，過量FFA攝入和積累會(huì)導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗(insulin resistance, IR)。一旦肝脂肪變性產(chǎn)生，進(jìn)展到“第二次打擊”的脂肪性肝炎所導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷和纖維化，而脂肪肝易氧化損傷和脂質(zhì)過氧化。2010年，Tilg等[6]引入了“多重打擊”假說來解釋NAFLD的發(fā)病機(jī)制，強(qiáng)調(diào)促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化的腸衍生和脂肪組織衍生因子的重要性。這個(gè)假說是基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞因子介導(dǎo)的應(yīng)激誘導(dǎo)脂肪變性和壞死性炎癥的報(bào)道，表明多發(fā)性“打擊”在NASH發(fā)展中起作用。

2 MetS概述

IR不僅是糖尿病的特征，同時(shí)也普遍存在于人類多種疾病和病理狀態(tài)中，例如存在于發(fā)病率日益增加的MetS中。迄今，人們對(duì)于MetS的病因及病理生理機(jī)制尚不明確，比較趨向性的觀點(diǎn)是由于某些原因?qū)е赂箖?nèi)脂肪增多，形成腹型肥胖(中心性肥胖)，因此它也被認(rèn)為是核心環(huán)節(jié)，而IR在MetS中的地位被認(rèn)為繼發(fā)于中心性肥胖所產(chǎn)生的一種病理生理變化。MetS的診斷多采用2005年IDF標(biāo)準(zhǔn)—中心性肥胖加高血糖、高血脂、高血壓中的任意兩項(xiàng)。此外，有MetS的非糖尿病患者發(fā)生2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的風(fēng)險(xiǎn)較非MetS患者增高5倍，降低MetS的組成成分是降低心血管疾病及T2DM發(fā)生率和死亡率的關(guān)鍵措施之一[7]。

3 NAFLD與MetS

隨著肥胖的增加，肥胖相關(guān)性疾病，如MetS和T2DM脂肪肝等發(fā)病率也逐年上升，成年人NAFLD的患病率高達(dá)25%[8]。NAFLD患者?；加蠺2DM，反之亦然。另一方面，這兩種疾病常常相互影響。NAFLD可以增加T2DM患者的死亡率，而T2DM也可以增加肝纖維化、HCC的發(fā)生，是NAFLD病因和肝臟死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。而IR在這兩種疾病中起關(guān)聯(lián)作用，NAFLD被稱為MetS的肝臟表現(xiàn)。雖然NAFLD的自然病程尚未完全明確，但可導(dǎo)致一系列的臨床結(jié)局如肝硬化、肝癌、早期T2DM和心血管疾病。

NAFLD與糖尿病有密切聯(lián)系。研究[10]表明，在大多數(shù)人群中，升高的肝轉(zhuǎn)氨酶與T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外，大多數(shù)T2DM患者都有脂肪肝，約50%T2DM可能有NASH，而在T2DM患者中NASH診斷經(jīng)常被忽視，因?yàn)槟壳皼]有明確的指南可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)這種情況進(jìn)行篩選。升高的肝轉(zhuǎn)氨酶可能是NASH的強(qiáng)烈指標(biāo)，并且數(shù)值越高患病的風(fēng)險(xiǎn)更大。但大多數(shù)糖尿病患者都有正常肝轉(zhuǎn)氨酶且臨床醫(yī)師不懷疑存在NAFLD的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)當(dāng)對(duì)正常ALT水平的糖尿病患者進(jìn)行脂肪肝的篩查。而當(dāng)用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)進(jìn)行糖代謝篩查時(shí)，約70%的NASH患者空腹血糖受損、葡萄糖耐量異?；騎2DM[11]。對(duì)NAFLD患者進(jìn)行糖尿病的早期篩查和診斷可早期干預(yù)并預(yù)防糖尿病并發(fā)癥[12]。此外，T2DM和NASH患者肝臟IR和進(jìn)展性肝病更為嚴(yán)重[13]。晚期肝纖維化與肥胖、IR、肝細(xì)胞脂毒性、高胰島素血癥和葡萄糖代謝異常有關(guān)[14-15]。

T2DM與NAFLD的關(guān)系已經(jīng)確立并得到認(rèn)可。內(nèi)分泌軸的功能異常與NALFD發(fā)病有關(guān)，包括性腺功能減退、甲狀腺功能減退、生長(zhǎng)激素缺乏和高皮質(zhì)醇血癥等。在某些情況下，已證明這些功能失調(diào)的糾正可使機(jī)體獲益，但仍需較多的研究去證實(shí)[16]。而NAFLD與MetS和肥胖的關(guān)系將NAFLD與心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)聯(lián)系了起來。脂肪組織功能不全、IR在超重和肥胖者中常見，這導(dǎo)致肝臟中過量的游離脂肪酸(FFA)產(chǎn)生，促進(jìn)TG積聚、肝細(xì)胞脂肪毒性、壞死、炎癥和最終的纖維化。而血脂異常、高血糖癥、高胰島素血癥和亞臨床炎癥均是早期CVD的危險(xiǎn)因素，而降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)促使廣大醫(yī)師在防治措施方面不懈努力。

4 代謝醫(yī)師的定義與作用

肥胖或代謝醫(yī)師是指專注于管理肥胖人群的一個(gè)罕見群體。雖然在大多數(shù)國(guó)家，代謝醫(yī)師還沒有明確的定義，然而2011年成立的美國(guó)肥胖醫(yī)學(xué)委員會(huì)(ABOM)建立了一個(gè)用于評(píng)估和認(rèn)證候選醫(yī)師標(biāo)準(zhǔn)的資格認(rèn)證方案，ABOM將肥胖醫(yī)師定義為：(1)具有肥胖醫(yī)學(xué)亞專業(yè)專長(zhǎng)的醫(yī)師，需要有對(duì)肥胖癥及導(dǎo)致肥胖癥的遺傳、生物、環(huán)境、社會(huì)和行為因素進(jìn)行治療和透徹理解的能力。(2)可應(yīng)用包括飲食、鍛煉、生活方式改變和藥物治療等多種干預(yù)手段。(3)使用一種綜合的方法，該方法可能包括進(jìn)一步的資源，如營(yíng)養(yǎng)師、運(yùn)動(dòng)生理學(xué)家、精神衛(wèi)生專業(yè)人員和減肥外科醫(yī)師，以獲得最佳結(jié)果。(4)此外，肥胖治療師具有對(duì)肥胖外科手術(shù)患者在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后處理的能力，提倡預(yù)防肥胖并且同情那些患有肥胖癥的人[17]。

代謝醫(yī)師的作用是全面評(píng)估患者的診斷、與肥胖有關(guān)的疾病或由肥胖引起的疾病，并作為多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的一部分進(jìn)行協(xié)調(diào)管理。世界范圍內(nèi)越來越多減肥手術(shù)的實(shí)施對(duì)代謝醫(yī)師提出了更高的要求。雖然不同專業(yè)醫(yī)師(例如呼吸醫(yī)師和阻塞性睡眠呼吸暫停、內(nèi)分泌學(xué)家和T2DM、肝病學(xué)家和NAFLD)在處理臨床疾病時(shí)都會(huì)遇到肥胖相關(guān)的問題，但很少有這樣的專業(yè)人員參與治療。一項(xiàng)對(duì)298名醫(yī)師調(diào)查顯示，雖然89%的人認(rèn)為他們有責(zé)任幫助超重或肥胖患者減肥，但72%的人承認(rèn)在實(shí)踐中沒有人接受過處理與體質(zhì)量相關(guān)問題的訓(xùn)練[18]。我們期待未來世界范圍內(nèi)更多的國(guó)家能認(rèn)識(shí)到代謝醫(yī)師的重要作用。

5 展望

總之，NAFLD的疾病譜廣泛，患者眾多，已成為世界公共經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。不幸的是，雖然持續(xù)減肥可以改變疾病的自然病史，但目前的治療效果有限。目前，一批新型治療藥物正在研究中，預(yù)計(jì)未來NASH治療策略將是多管齊下，治療靶點(diǎn)包括胰島素敏感性、脂肪酸合成和氧化、減少炎癥等的各種機(jī)制。這是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，期待更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果用于治療NAFLD。

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《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》編輯部

Therelationshipbetweennon-alcoholicfattyliverdiseaseandmetabolicsyndrome

XIE Lifang1, WANG Quanchu2

1.Department of Endocrinology; 2.Department of Infectious Diseases, the 153 Hospital of PLA, Zhengzhou 450042, China

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in clinical practice in Western country. Some evidences support an association between NAFLD and metabolic syndrome (MetS). Indeed, NAFLD is recognized as the liver manifestation of MetS. Insulin resistance (IR) is increasingly recognized as a key factor linking MetS and NAFLD. This article defined the known interrelationships and possible intervention strategies between NAFLD and MetS.

Non-alcoholic fatty liver disease; Metabolic syndrome; Insulin resistance

R575.5

A

1006-5709(2017)10-1110-03

2017-08-15

謝利芳，博士，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病與代謝綜合征的臨床診療。E-mail：751970158@qq.com

王全楚，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：慢性肝病的臨床診治。E-mail：a414073680@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.010