張曉迪 陳嘉璐 高靜東

蘇州市中醫(yī)醫(yī)院 江蘇，蘇州 215009

溫經(jīng)化瘀方外治化療相關(guān)性手足綜合征的臨床觀察

張曉迪 陳嘉璐 高靜東

蘇州市中醫(yī)醫(yī)院 江蘇，蘇州 215009

[目的]觀察溫經(jīng)化瘀方外治化療后手足綜合征的臨床療效。[方法]選取口服卡培他濱化療后出現(xiàn)手足綜合征的61例患者，隨機分為治療組（31例）和對照組（30例）。其中卡培他濱為1250mg/m2，2次/日，第1～14天，休息7天，21天為一個周期。治療組在服用卡培他濱化療期間，使用溫經(jīng)化瘀方溫水稀釋浸洗，從化療第1天開始，每天早晚各1次，20min/次，連用21天為一個觀察周期；對照組在服用卡培他濱化療期間，采用尿素霜外涂，從化療第1天開始，每天早晚各1次，連用21天為一個觀察周期。兩組在治療2周期后進行療效評價及生活質(zhì)量評價。[結(jié)果]手足綜合征治療治療組有效率為67.7%、對照組為36.7%，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；生活質(zhì)量QOL評分情況，治療組提高及穩(wěn)定率為83.9%，對照組為56.7%，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。[結(jié)論]溫經(jīng)化瘀方外用浸洗，可有效改善因卡培他濱化療所致的手足綜合征，同時可提高患者生活質(zhì)量。

溫經(jīng)化瘀方；手足綜合征；外治法；腫瘤；卡培他濱；化療

手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)，是手掌-足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑，是一種皮膚毒性，主要發(fā)生于受壓區(qū)域。HFS主要臨床手掌和腳掌皮膚發(fā)紅，腫脹、刺痛或灼熱感，觸痛及皮疹，出現(xiàn)行走及抓物困難，嚴重時可出現(xiàn)水泡，皮膚皸裂，潰瘍、糜爛、全層皮膚壞死。HFS的發(fā)生與化療藥物及部分分子靶向藥物如舒尼替尼、索拉菲尼的使用相關(guān)。目前引起HFS最多的化療藥物與5-FU相關(guān)，Lin[1]等報道5-FU引起的HFS的發(fā)生率為6%～67%，卡培他濱引起HFS總發(fā)生率為44%～68%。HFS的出現(xiàn)通常是在化療后第3天～10個月，中位發(fā)生時間為79天，范圍從11到360天。HFS反應(yīng)呈自限性，停止用藥后癥狀可消退，但再次用藥后會再次出現(xiàn)。課題組針對卡培他濱所致HFS的特點，采用本院臨床驗方溫經(jīng)化瘀方結(jié)合卡培他濱聯(lián)合性應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)化瘀方可明顯改善卡培他濱所致HFS的癥狀?，F(xiàn)報道如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科2013 年4月至2016年7月收治的61例診斷為胃癌或結(jié)直腸癌的患者為研究對象?；颊唠S機分為治療組31例和對照組30例，治療組中男15例，女16例，年齡44～80歲，平均61.29±8.423歲，胃癌12例，結(jié)直腸癌19例；對照組中男17例，女13例，年齡50～72歲，平均60.60±8.958歲，胃癌14例，結(jié)直腸癌16例。兩組性別、年齡、病種相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），二組具有可比性。

1.2 診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)：使用加拿大國立癌癥研究所CTG常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[2]進行HFS分級。1級：感覺遲鈍、麻木、無痛性腫脹和/或紅斑，對日常生活不影響。2級：痛性腫脹和/或紅斑，影響日常生活。3級：潰瘍、水泡和/或疼痛、慢性脫屑。4級：疼痛劇烈、脫指甲、脫皮。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)細胞學(xué)或病理明確診斷為胃癌或結(jié)直腸癌；(2)接受化療后出現(xiàn)1級或以上HFS者；(3)卡氏評分 ≥60；(4)年齡 18～80歲；(5)生存期預(yù)計≥3個月；(6)同意進行該項治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；(2)妊娠和準(zhǔn)備妊娠的婦女，哺乳期婦女；(3)存在手足皮膚病變或有藥物接觸過敏史者；(4)嚴重心肝腎腦功能障礙及智力精神障礙，無法正常表達語言，不能合作評價癥狀者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)患者在研究期間無法配合繼續(xù)本治療者；(2)患者在研究期間病情發(fā)生突然變化，干擾和影響本研究者；(3)研究期間患者皮膚出現(xiàn)嚴重過敏。

2 治療方法

兩組均為卡培他濱口服化療患者，使用劑量為1250mg／m2，每日2次，服用時間為早餐與晚餐后30分鐘內(nèi)。連用14天，休息7天，1個療程為21天。治療組：患者從化療第1天開始，使用溫經(jīng)化瘀方外用洗/浸患部。溫經(jīng)化瘀方主要組成為：桂枝10g,當(dāng)歸20g,紅花10g,附子10g,老鸛草20g,黃芪20g。藥方由蘇州市天靈中藥飲片有限公司提供。使用時用武火煮沸后改用文火，煎煮20min后自行冷卻。后加入溫開水將藥物稀釋，每次用量為1000mL?；颊邚幕煹?天開始，外用洗/浸患部，溫度控制在30~40℃，20分鐘/次。對照組：患者從化療第1天開始，外用尿素霜（蘇州市中醫(yī)醫(yī)院自制品種，批號：130511），2次／d，連用21d為1個觀察周期。二組均每天早晚各使用一次，治療2周期后進行療效評價。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)

3.1 療效評價 (1)治愈：治療后與治療前相比，等級降至 0級或癥狀及體征基本消失；（2）有效：治療后與治療前相比，等級下降 ≥1級；（3）無效：癥狀、體征均無明顯改善或癥狀較治療前有改善但體征無改善。[3]

3.2 生活質(zhì)量QOL評分 生活質(zhì)量滿分為60分，良好的為51~60分，較好的為41~50分，一般為31~ 40分，差的為21~30分，生活質(zhì)量極差的為<20分。(1)提高：生活質(zhì)量用藥后較用藥前增加≥10分；（2）穩(wěn)定：生活質(zhì)量用藥后較用藥前增加或減少＜10分；（3）降低：生活質(zhì)量用藥后較用藥前減少≥10分。[4]

4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用獨立t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，當(dāng)P＜0.05時，被認為有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 治療結(jié)果

5.1 兩組治療HFS有效率的比較 結(jié)果顯示治療2周期后治療組有效率為67.7%，明顯高于對照組有效率36.7%，二組比較，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），說明溫經(jīng)化瘀方可有效改善HFS的癥狀。見表1。

表1 兩組手足綜合征治療有效率比較[例（%）]

5.2 治療后兩組生活質(zhì)量改善情況比較 結(jié)果顯示對照組與治療組在生活質(zhì)量改善方便有明顯差異（P<0.05），提示溫經(jīng)化瘀方可有效改善腫瘤患者生活質(zhì)量。見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量改善情況比較[例（%）]

6 討論

HFS主要變現(xiàn)為手足疼痛、紅斑、腫脹、滲液、脫屑、潰瘍等癥狀，雖不至危及生命，但會影響患者的日常生活，很多患者面臨選擇化療藥物減量，嚴重者甚至停止化療，無法正常完成化療周期，降低療效，或可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，降低生存期。

目前HFS的發(fā)病機制尚不明確，討論主要集中在“炎癥學(xué)說”和“直接損傷學(xué)說”。它的主要病理表現(xiàn)是皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、皮膚水腫、基底角質(zhì)細胞空泡變性和角質(zhì)細胞凋亡，而在組織學(xué)上HFS沒有特異性。有學(xué)者認為，化療藥物是通過外分泌腺(汗腺)排泄的，由于手和足部的血運豐富以及局部壓力、溫度較高，遂導(dǎo)致HFS的發(fā)生[5]。另外，也有學(xué)者認為HFS的發(fā)生和環(huán)氧合酶(Cox-2)過度表達有關(guān)。臨床上采用Cox-2特異性抑制劑塞來昔布口服治療HFS[6]。但也有很多學(xué)者提出質(zhì)疑，認為塞來昔布雖然有效，但有增加心血管事件（心肌梗塞，心力衰竭，休克等）及胃粘膜損傷的風(fēng)險，在臨床使用中會因此受限，難以推廣。維生素B6也是很多學(xué)者提倡預(yù)防HFS的藥物之一，李昌林[7]等通過觀察大劑量VitB6預(yù)并治療卡培他濱所致HFS的療效，結(jié)果顯示卡培他濱同時服用大劑量維生素B6可能降低HFS的發(fā)生及減輕HFS的發(fā)生程度，是較理想的預(yù)防用藥；對發(fā)生HFS的患者給予大劑量維生素B6為主的治療減輕癥狀是有效的。雖然VitB6可有效預(yù)防及治療HFS，但尚缺乏隨機對照、多中心對比的臨床研究。除了內(nèi)服藥物預(yù)防治療HFS之外，許多學(xué)者采用外用藥物防治HFS的發(fā)生，尿素霜是一種角質(zhì)層分離劑，可深入皮膚內(nèi)部，促進血液循環(huán)，梁琳春[8]等采用尿素乳膏聯(lián)合口服大劑量VitB6(300 mg/d)作為治療組,對照組僅給VitB6(300 mg/d)口服對HFS患者進行臨床研究，結(jié)果顯示治療組HFS的發(fā)生率為21.7%,較對照組HFS發(fā)生率47.8%明顯降低,認為尿素乳膏聯(lián)合口服大劑量VitB6預(yù)防卡培他濱所致HFS療效確定,是較理想的預(yù)防治療方案。

中醫(yī)藥在有效預(yù)防和治療手足綜合征方面具有獨特的作用。中醫(yī)強調(diào)辨證論治和整體觀念。手足綜合征出現(xiàn)的麻木，疼痛屬于中醫(yī)學(xué)中“痹證”的范疇。《素問·五臟生成》曰：“血凝于膚者為痹。”《素問·痹論》曰：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不通；皮膚不營，故為不仁。”認為病機多屬于脾腎陽虛，寒凝血瘀，脈絡(luò)瘀阻。治法采用健脾益腎，溫經(jīng)通絡(luò)。既往文獻中報道內(nèi)服使用的方劑多集中在補陽還五湯、黃芪桂枝五物湯、當(dāng)歸四逆湯等方藥上，除了臨床病例采集觀察HFS的發(fā)生率及治療有效率之外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也指出補陽還五湯、當(dāng)歸四逆湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛、對微循環(huán)具有改善作用。除此之外，“內(nèi)病外治”是中醫(yī)傳統(tǒng)的診療方式，外用中藥其優(yōu)勢在于可直接接觸患處，避免內(nèi)服帶來的一些消化道反應(yīng)。臨床所見手足綜合征患者出現(xiàn)手足麻木、疼痛、感覺遲鈍、水泡，嚴重者可出現(xiàn)潰瘍，同時可伴有氣短乏力、納差、便溏、畏寒等全身癥狀的表現(xiàn)。舌苔脈象多表現(xiàn)舌淡苔薄白，脈沉細。辨證認為“陽氣不足、淤血阻絡(luò)”，其中陽虛為本，瘀毒為標(biāo)，血瘀絡(luò)阻，不榮四末而見皮膚紅斑、潰破。對此本研究采用“溫經(jīng)化瘀”之法，起到通過溫經(jīng)活血、化瘀通絡(luò)的作用，使“血足痹自舒，氣暢痛自止”[9]，臨床選用當(dāng)歸、桂枝、附子、紅花、老鸛草、黃芪為組方。方中當(dāng)歸甘溫，養(yǎng)血和血，具有抗炎，增強機體免疫功能，其中所含有效成分當(dāng)歸多糖及阿魏酸鈉均含有鎮(zhèn)痛作用；桂枝辛溫，溫經(jīng)散寒，二者合用可溫經(jīng)通脈，桂枝所含揮發(fā)油主要成分為桂皮醛，具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用；附子溫補脾腎，且所含有效成分烏頭堿具有鎮(zhèn)痛效果；紅花活血通經(jīng)，去瘀止痛，其中紅花黃色素具有抗炎，抑制腫脹及鎮(zhèn)痛作用；黃芪甘溫益氣，補在表之衛(wèi)氣；老鸛草具有祛風(fēng)通絡(luò)，清熱解毒，主要成分鞣質(zhì)老鸛草素(G素)具有免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，柯里拉京具有良好的透皮性[10]。本課題通過集合諸藥，形成溫經(jīng)化瘀湯，浸洗手足患部，可有效改善HFS的癥狀，特別是在抗炎止痛、減輕腫脹方面癥狀緩解明顯，與對照組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），同時在患者生活質(zhì)量方面也得到明顯改善，可以有效提高患者對卡培他濱化療的耐受性。溫經(jīng)化瘀方浸洗治療HFS具有一定療效，簡單方便，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性良好，顯示出中醫(yī)外治法在腫瘤治療中的優(yōu)勢，與內(nèi)服法相結(jié)合達到相得益彰的效果。但由于引起HFS的藥物不是單一的，部分化療藥物及靶向藥物種類不同，其形成HFS的發(fā)病機制不盡相同，所以運用各種手段預(yù)防HFS的發(fā)生，將癥狀和體征的發(fā)生率降低到最少是日后研究的重點。

[1] LIN E,MORRIS S,AYERS GD.Effect of celecoxib on capecitabine-induced hand-foot syndrome and antitumor activity[J].Oncology(Williston Park),2002,16(12):31-37.

[2] Nagore E,Insa A,Sanmartín O.Antineoplastic therapyinduced palmar plantar erythrodysesthesia('hand-foot') syndrome.Incidence,recognition and management[J].American journal of clinical dermatology,2000,1(4):225-234.

[3] 婁燕妮，陳信義，田愛平，等.通絡(luò)活血法外用治療化療性手足綜合征臨床研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，15(4): 68-70.

[4] 陳州華，周勝漣.芪歸通絡(luò)湯浸泡治療化療后手足綜合征30例[J].陜西中醫(yī)，2012，33(1):32-34.

[5] JANSSEN I,MARK AE．Elevated body mass index and mortality risk in the elderly[J]．Obes Rev,2007,8(1):49-56.

[6] 丁琴，邢月明.塞來昔布預(yù)防希羅達所致手足綜合征的療效分析[J].中外醫(yī)療，2010，29(11):113-114.

[7] 李昌林，蒙榮欽，王陽，等.維生素B6預(yù)防及治療卡培他濱相關(guān)手足綜合癥的療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(2):354-355.

[8] 梁琳春,褚斌斌.尿素乳膏聯(lián)合VitB6防治手足綜合征的臨床觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2015，27(3):397.

[9] 張衛(wèi)平，冉冉，王玨，等.加味桂枝湯熏洗防治卡培他濱所致手足綜合征的臨床研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，35 （2）:195-197.

[10]田鑫，賈立群.老鸛草人體透皮吸收的吸收實驗[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2005，11(3)：201-203．

Clinical Observation of Wenjing Huayu Decoction for Chemotherapy-Induced Hand-Foot Syndrome

ZHANG Xiaodi，CHEN Jialu，GAO JingdongSuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Suzhou(215009)

[Objective]To observe the curative effect of Wenjing Huayu Decoction for chemotherapy-induced hand-foot syndrome.[Methods]A total of 61 cases of patients with hand-foot syndrome induced by the oral administration of capecitabine were incorporated in the study,and further randomly divided into the treatment group(31 cases)and the control group(30cases).Capecitabine’s dosage was 1250mg/m2，twice in one day，from the first day to the fourteen days，7 days of rest，with an observational period of 21 days.In the treatment group,patients were immersed with warm-water diluted Wenjing Huayu Decoction,from the first day of chemotherapy，once in the morning and once at night,20 minutes a time,with an observational period of 21 days;besides,external application of urea cream was used for patients in the control group;patients in both groups applied corresponding treatment schemes twice a day,once in the morning and once at night,with an observational period of 21 days.The therapeutic effects in both groups were evaluated after 2 cycles of treatment.[Results]The effective rate of HFS was 67.7%in the treatment group and 36.7%in the control group.The results showed that the curative effect in the treatment group was significantly more efficient than that in the control group,with a statistical difference(P<0.05);according to the quality of life(QOL)scoring,there was an obvious difference in improving patients’quality of life between the two groups(P<0.05).[Conclusion]An immersion treatment applying Wenjing Huayu Decoction can be an effective regimen for the treatment of hand-foot syndrome induced by the administration of capecitabine,associated with improvement of patient’s life quality.

Wenjing Huayu Decoction；hand-foot syndrome；external treatment；tumor；Capecitabine；chemotherapy

R658

：A

1005-5509（2017）02-0142-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.02.013

2016-09-10)

蘇州市“科教興衛(wèi)”青年科技項目（KJXW2013031）

Fund project:The youth science and technology project of science and education for health in Suzhou（KJXW2013031）

陳嘉璐，E-mail:c20009@126.com