王 雨，牛春燕

1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

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共識(shí)解讀

2016馬斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告及其更新點(diǎn)解讀

王 雨1，牛春燕2

1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

自1996年荷蘭馬斯特里赫特(Maastricht)舉行第一次幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染處理概念共識(shí)會(huì)議并于1997年發(fā)布Maastricht/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告以來(lái)，全球?qū).pylori的研究不斷深入，認(rèn)識(shí)不斷更新，相繼又公布了Maastricht Ⅱ(2000)/Ⅲ(2005)/Ⅳ(2011)共識(shí)報(bào)告。2015年10月8日-9日，歐洲幽門螺桿菌工作組組織來(lái)自24個(gè)國(guó)家的43位專家舉行面對(duì)面會(huì)議，再次就H.pylori感染處理進(jìn)行評(píng)估及討論，形成了最新的第五次共識(shí)(Maastricht Ⅴ共識(shí)報(bào)告)并于2016年9月及2017年1月發(fā)表于Gut雜志。

馬斯特里赫特；幽門螺桿菌；共識(shí)；馬斯特里赫特Ⅴ

自1982年幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，全球?qū)W者一直在致力于H.pylori及其相關(guān)疾病的研究，取得了巨大成就。繼2011年Maastricht Ⅳ共識(shí)發(fā)布以來(lái)，新的研究結(jié)果不斷公布，國(guó)際上相繼發(fā)表了《京都共識(shí)》、《多倫多共識(shí)》及Maastricht Ⅴ共識(shí)。Maastricht Ⅴ報(bào)告的目標(biāo)是使之成為體現(xiàn)最高水平的針對(duì)H.pylori感染及其相關(guān)臨床表現(xiàn)的指南，以及在這一領(lǐng)域內(nèi)新的臨床研究的啟示。主要內(nèi)容包括：(1)適應(yīng)證/相關(guān)(工作組1完成)；(2)診斷(工作組2完成)；(3)治療(工作組3完成)；(4)預(yù)防/公共衛(wèi)生(工作組4完成)；(5)H.pylori與胃生物群(工作組5完成)?，F(xiàn)將Maastricht Ⅴ與Maastricht Ⅳ比較的更新點(diǎn)作初步解讀。

1 關(guān)于共識(shí)報(bào)告形成的專家同意率

Maastricht Ⅳ歐洲H.pylori研究組和專家共識(shí)小組要求專家支持率達(dá)到70%或以上即可被定義為共識(shí)[1]。而Maastricht Ⅴ則為：需(a)強(qiáng)烈同意或(b)有保留同意的一致意見(jiàn)達(dá)到80%方可認(rèn)為達(dá)成共識(shí)[2]。體現(xiàn)了制定過(guò)程的質(zhì)量和嚴(yán)謹(jǐn)性，以及“使之成為體現(xiàn)最高水平的針對(duì)H.pylori感染及其相關(guān)臨床表現(xiàn)的指南”的目標(biāo)。

2 H.pylori概述及適應(yīng)證/相關(guān)方面的更新點(diǎn)(工作組1)

2.1H.pylori胃炎是傳染病 首次在本共識(shí)中提出H.pylori胃炎是一種傳染性疾病，無(wú)關(guān)癥狀及并發(fā)癥(陳述1，證據(jù)水平：1B；推薦等級(jí)：A)。因?yàn)镠.pylori是一種由人向人傳播的病原體，導(dǎo)致慢性活動(dòng)性胃炎、萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌、MALT淋巴瘤，而根除H.pylori則可治愈胃炎甚至改變向遠(yuǎn)期并發(fā)癥或疾病復(fù)發(fā)的進(jìn)程[3]。相同觀點(diǎn)曾在《東京共識(shí)》中第一次提及，在本共識(shí)中得到進(jìn)一步確認(rèn)。

2.2H.pylori胃炎是一種獨(dú)特殊性的疾病 首次提出H.pylori胃炎是一種獨(dú)特的疾病(陳述5，證據(jù)水平：中等；推薦等級(jí)：強(qiáng))，根除H.pylori后消化不良患者獲益比例由Maastricht Ⅳ中的12%更新為10%。流行病學(xué)研究揭示了H.pylori感染與消化不良癥狀之間的關(guān)系[4]，根除H.pylori后消化不良癥狀可獲得顯著、長(zhǎng)期改善[5]。這代表著一種疾病譜的轉(zhuǎn)換，即H.pylori的根除治療適應(yīng)證不再局限于有臨床表現(xiàn)的患者。在《東京共識(shí)》中，H.pylori胃炎合并消化不良癥狀者被指定為功能性消化不良定義范圍以外的一種實(shí)體疾病[6]。

2.3 增加消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)的因素 除阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)外，此次提出抗凝劑(香豆素、新型口服抗凝劑)增加消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)，為新增內(nèi)容(陳述7，證據(jù)水平：高；推薦等級(jí)：強(qiáng))。新的證據(jù)顯示，非阿司匹林類抗血小板藥物或抗凝劑也可導(dǎo)致消化性潰瘍的出血風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。

2.4 血液系統(tǒng)疾病與H.pylori弱化了H.pylori與不明原因缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)及維生素B12缺乏之間的相關(guān)性(陳述10，證據(jù)水平：非常低；推薦等級(jí)：弱)。在Maastricht Ⅳ中為“證據(jù)水平：1a，推薦等級(jí)：A”。本次共識(shí)明確提出：ITP用藥的共識(shí)指南推薦根除治療ITPH.pylori陽(yáng)性的患者。有ITP的患者中應(yīng)該進(jìn)行H.pylori篩查，如果測(cè)試出H.pylori陽(yáng)性[根據(jù)尿素呼氣試驗(yàn)(UBTs)、糞便抗原檢測(cè)試驗(yàn)(SATs)或內(nèi)鏡測(cè)試]，根除療法應(yīng)該應(yīng)用在這些人中[8-9]。

3 H.pylori感染診斷的更新(工作組2)

診斷方面更新主要集中于根除后診斷。

3.1 根除后檢測(cè)方法 主要推薦的非侵入性檢測(cè)方法為尿素呼氣試驗(yàn)和單克隆SAT(糞便抗原試驗(yàn))(陳述1，證據(jù)水平：2a；推薦等級(jí)：B)。不推薦快速尿素酶試驗(yàn)作為根除后一線評(píng)估方法(陳述3，證據(jù)水平：2b；推薦等級(jí)：B)。

3.2 根除后檢測(cè)時(shí)間 強(qiáng)調(diào)H.pylori感染檢測(cè)前PPI至少應(yīng)該停用2周，抗生素和鉍劑化合物應(yīng)該停用至少4周(陳述2，證據(jù)水平2b；推薦等級(jí)：B)。而在Maastricht Ⅳ中提到2周后才能檢測(cè)，并且未提及抗生素及鉍劑應(yīng)用后檢測(cè)時(shí)間[10]。

4 H.pylori根除治療更新(工作組3)

4.1 根除H.pylori的形勢(shì)：耐藥率上升與根除率下降 強(qiáng)調(diào)H.pylori對(duì)抗生素的耐藥率在世界大部分地區(qū)正在上升(陳述1，證據(jù)水平：中等；推薦等級(jí)：強(qiáng))。一個(gè)最近的綜述，對(duì)于全球發(fā)生的H.pylori對(duì)抗生素的耐藥證明，根除率持續(xù)下降，而抗生素的耐藥率持續(xù)上升[11]。證據(jù)來(lái)源于對(duì)歐洲、日本、韓國(guó)、中國(guó)、伊朗、希臘、保加利亞等國(guó)的研究。

4.2 經(jīng)驗(yàn)性治療及個(gè)體化方案 推薦經(jīng)驗(yàn)性治療的個(gè)體化方案，如已知人群中的H.pylori耐藥率及敏感菌株和耐藥菌株根除率，就能預(yù)測(cè)任何方案的根除率。盡管人群中抗菌藥物耐藥率低，但個(gè)體既往應(yīng)用過(guò)任何一種關(guān)鍵抗菌藥物，都有可能造成耐藥?；谒幟粼囼?yàn)的結(jié)果可同時(shí)提供人群和個(gè)體結(jié)果(陳述3，證據(jù)水平：低；推薦等級(jí)：強(qiáng))。人群中H.pylori耐藥率、個(gè)體相關(guān)抗菌藥物應(yīng)用史、H.pylori根除治療史等是經(jīng)驗(yàn)治療抗菌藥物選擇的重要依據(jù)?？死顾亍⒆笱醴承呛图紫踹蛟瓌t上不應(yīng)重復(fù)應(yīng)用[12]。

4.3 治療時(shí)間的延長(zhǎng) 結(jié)合《多倫多共識(shí)》，強(qiáng)調(diào)目前推薦的根除H.pylori方案，療程應(yīng)延長(zhǎng)至14 d，除非更短的療程10 d被證明有效。包括：(1)鉍四聯(lián)方案(陳述5，證據(jù)水平：非常低；推薦等級(jí)：弱)、(2)非鉍四聯(lián)方案(陳述8：證據(jù)水平：非常低；推薦等級(jí)：強(qiáng))、(3)PPI-克拉霉素三聯(lián)方案(陳述11，證據(jù)水平：中等；推薦水平：強(qiáng))。幾個(gè)相似的Meta分析結(jié)果已經(jīng)公開(kāi)[13-15]。這些分析一致表明14 d三聯(lián)療法相比7 d提高了治愈率。10 d療法也優(yōu)于7 d療法。在所有的Meta分析中14 d比10 d療法增加治愈率更加出眾。

4.4 克拉霉素高耐藥降低根除率 強(qiáng)調(diào)了克拉霉素耐藥降低了三聯(lián)療法和序貫療法根除率，甲硝唑耐藥降低序貫療法根除率，克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥降低序貫療法、混合療法和伴同療法根除率(陳述6，證據(jù)水平：中等；推薦級(jí)別：強(qiáng))。新共識(shí)提出當(dāng)雙耐藥菌株率分別>5%、>9%或>15%時(shí)，使用序貫、混合、和伴同療法的治愈率總和<90%[16]。

4.5 伴同療法 目前，伴同療法(PPI、阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑)應(yīng)作為非鉍劑四聯(lián)療法的首選方案，因?yàn)檫@已經(jīng)被證明是克服抗生素耐藥的最有效措施(陳述7，推薦水平：中等；證據(jù)等級(jí)：強(qiáng))。此外，一些Meta分析一致表明伴同療法的療效具有時(shí)間依賴性[17-18]。相似時(shí)間內(nèi)，伴同療法與序貫療法相比明顯更有效。

4.6 一線、二線失敗后治療方法的選擇 新共識(shí)下，鉍劑四聯(lián)成為一線或二線治療失敗后的主要選擇。(1)在PPI-克拉霉素-阿莫西林三聯(lián)療法失敗(陳述13，推薦水平：低；證據(jù)等級(jí)：弱)；(2)非鉍四聯(lián)失敗(陳述14，推薦水平：非常低；證據(jù)等級(jí)：弱)；(3)一線療法(三聯(lián)或非鉍劑四聯(lián)療法)及二線療法(含氟喹諾酮方案)失敗(陳述17，證據(jù)水平：非常低；推薦等級(jí)：弱)；(4)青霉素過(guò)敏的患者，如果在克拉霉素高耐藥地區(qū)(陳述19，推薦水平：非常低；證據(jù)等級(jí)：弱)四種情況均首先考慮使用鉍劑四聯(lián)療法。本次共識(shí)在克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>15%的地區(qū)，不再推薦非鉍劑四聯(lián)方案，推薦的一線、二線和三線經(jīng)驗(yàn)治療均為鉍劑四聯(lián)方案[2]。

4.7 含鉍劑治療失敗后處理方法

4.7.1 含有鉍劑的四聯(lián)療法失敗后，推薦含有氟喹諾酮類的三聯(lián)或四聯(lián)療法(陳述12，推薦水平：非常低；推薦等級(jí)：弱)。對(duì)于喹諾酮高耐藥的地區(qū)，鉍劑與其他抗生素或利福布汀聯(lián)合的伴同療法可以作為一種選擇(陳述16，推薦水平：非常低；證據(jù)等級(jí)：弱)。

4.7.2 一線療法：(含鉍劑的)及二線療法(含氟喹諾酮類治療)失敗后，推薦使用以克拉霉素為基礎(chǔ)的三聯(lián)或四聯(lián)方案。鉍劑與不同抗生素的聯(lián)合治療可以作為另一種選擇(陳述18，證據(jù)水平：非常低；推薦等級(jí)：弱)。

4.8 藥敏試驗(yàn)應(yīng)用

4.8.1 新共識(shí)進(jìn)一步降低了耐藥率的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，提出以15%為高低耐藥率的劃分點(diǎn)，不再是舊共識(shí)的20%。新共識(shí)在此基礎(chǔ)上同時(shí)提出：“當(dāng)?shù)貐^(qū)耐藥率達(dá)到15%時(shí)，未經(jīng)敏感性檢測(cè)的含有PPI-克拉霉素的三聯(lián)方案應(yīng)當(dāng)被摒棄(陳述2，證據(jù)水平：2a；推薦等級(jí)：B)”。

4.8.2 當(dāng)二線治療失敗后，推薦細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)或耐藥基因的分子檢測(cè)以指導(dǎo)治療(陳述15，證據(jù)水平：非常低；推薦等級(jí)：弱)。在克拉霉素高耐藥的地區(qū)，以敏感性為指導(dǎo)的三聯(lián)療法比經(jīng)驗(yàn)行伴同療法獲得了更好的結(jié)果[19]。

5 預(yù)防/公共衛(wèi)生更新(工作組4)

5.1H.pylori是胃癌的主要病因

5.1.1H.pylori感染被公認(rèn)為胃癌的主要治病因子(陳述1，證據(jù)水平：1a；推薦級(jí)別：A)。據(jù)大家公認(rèn)至少90%的胃癌與H.pylori感染有關(guān)，EB病毒和其他罕見(jiàn)原因可能在世界范圍內(nèi)胃癌中占一小部分。

5.1.2 如果能排除食管和胃的連接處的腺癌，H.pylori感染也是近端胃癌(PGC)的危險(xiǎn)因素(陳述2，證據(jù)水平：2c；推薦級(jí)別：B)。近端胃癌(PGC)與非賁門胃癌(NCGC)有相同的正確起因是H.pylori感染的流行[20-21]。

5.1.3 環(huán)境因素的影響低于H.pylori感染的影響(陳述4，證據(jù)水平：2a；推薦級(jí)別：A)。一些作者提出H.pylori是一個(gè)必要但不充分的原因[22]。根據(jù)收集的歐洲和澳大利亞的三個(gè)隊(duì)列研究分析，H.pylori感染發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)最近估計(jì)為89%[23]。但對(duì)于少量案例中H.pylori未檢測(cè)到，是否與其他病原體(如EB病毒)有關(guān)或與錯(cuò)誤方案有關(guān)，目前還不清楚。

5.2 疫苗的進(jìn)展 一個(gè)有效的H.pylori疫苗是最好的對(duì)抗感染的公共衛(wèi)生措施(陳述17，證據(jù)水平：4；推薦級(jí)別：D)。目前中國(guó)已經(jīng)有了疫苗成功的案例[24]。

6 H.pylori與胃微生物群(工作組5)

新共識(shí)首次將胃生物群概念引入這一指南，結(jié)合以往其他的共識(shí)、指南及相關(guān)文獻(xiàn)更全面地將微生物群在胃內(nèi)的生存、微生物群在H.pylori根除療法后的失衡引起的相關(guān)并發(fā)癥、微生物群概念本身衍生出的益生菌治療對(duì)H.pylori根除療法的幫助進(jìn)行了具體闡述。

6.1 胃內(nèi)存在微生物 早年認(rèn)為，由于胃酸的存在，胃內(nèi)幾乎不存在細(xì)菌，但H.pylori的發(fā)現(xiàn)徹底否定了這一觀點(diǎn)?，F(xiàn)已清楚，胃內(nèi)存在幾百種細(xì)菌。胃和其他胃腸道一樣，擁有自己的微生物群，H.pylori就是它已知的成分，但不是唯一的一個(gè)。在健康的環(huán)境中，胃微生物群主要門類有變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌和放線菌門，而胃內(nèi)最常見(jiàn)的種類是鏈球菌[23]。

6.2H.pylori與其他微生物的共生

6.2.1 健康的胃微生物群的構(gòu)成及H.pylori如何影響微生物群尚未完全闡明(陳述2，證據(jù)水平：5；推薦級(jí)別：D)。一些證據(jù)顯示H.pylori減少了胃微生物的多樣性[25]。

6.2.2 胃微生物群的組分可能在H.pylori相關(guān)疾病的發(fā)生中發(fā)揮作用(陳述3，證據(jù)水平：低；推薦級(jí)別：弱)。研究表明，H.pylori很可能代表主要的但不是唯一的引發(fā)不同胃疾病的微生物，H.pylori以外的其他微生物也可能在H.pylori相關(guān)胃炎并發(fā)癥的發(fā)展中扮演一定的角色[26]。

6.2.3 非H.pylori族螺桿菌能引起人類胃病(陳述4，證據(jù)水平：2c；推薦級(jí)別：B)。人體中也查出了非H.pylori族螺桿菌，據(jù)報(bào)道這些患者患過(guò)胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織瘤[27]。

6.3 根除H.pylori治療的抗菌藥物會(huì)使胃腸道微生物群發(fā)生改變

6.3.1H.pylori根除治療可以損害健康的腸道微生物群，導(dǎo)致短暫的臨床后果(陳述5，證據(jù)水平：2c；推薦級(jí)別：B)。抗生素相關(guān)的胃腸道最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹和腹痛[28]。涉及到的最相關(guān)的改變分別是擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌和乳酸桿菌。益生菌能夠抵消抗生素對(duì)腸道微生物群的有害影響[29]。

6.3.2 為避免長(zhǎng)期臨床后果，胃腸道微生物群不成熟或不穩(wěn)定者行根除H.pylori治療需謹(jǐn)慎(陳述6，證據(jù)水平：2c；推薦級(jí)別：B)。一些流行病學(xué)研究已表明，生命早期應(yīng)用抗生素與體質(zhì)量和肥胖增加的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[30-31]。當(dāng)然，對(duì)一些胃腸道微生物群不成熟(嬰幼兒)或不穩(wěn)定者(老年人、免疫缺陷者等)，根除H.pylori治療需謹(jǐn)慎。

6.3.3 根除H.pylori應(yīng)用的抗菌藥物可使腸道微生物群的部分細(xì)菌產(chǎn)生選擇性耐藥(陳述7，證據(jù)水平：2c；推薦級(jí)別：B)。不同的根除H.pylori的三聯(lián)療法包括奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林、甲硝唑或克拉霉素，導(dǎo)致鏈球菌和葡萄球菌耐藥增強(qiáng)以及腸球菌、腸桿菌擬桿菌的耐藥增強(qiáng)[32]。

6.3.4 對(duì)健康胃的微生物群的構(gòu)成以及H.pylori如何影響微生物群還沒(méi)有完全確定(陳述2，證據(jù)水平：5；推薦級(jí)別：D)。盡管還沒(méi)有充分的證據(jù)證明，但是有證據(jù)顯示H.pylori減少了胃微生物的多樣性[26]，表明H.pylori在其他微生物群中處于優(yōu)勢(shì)地位。

6.3.5 只有部分益生菌已被證實(shí)可以減少H.pylori根除治療引起的不良反應(yīng)。應(yīng)該選擇只有在臨床有效的特定的菌株(陳述9，證據(jù)水平：中等；推薦級(jí)別：強(qiáng))。某些益生菌可能對(duì)H.pylori根除產(chǎn)生有益的影響(陳述10，證據(jù)水平：很低；推薦級(jí)別：弱)。一些關(guān)于隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析已經(jīng)評(píng)估了補(bǔ)充益生菌在減少以抗生素為基礎(chǔ)的H.pylori根除療法所致的不良反應(yīng)方面的功效[33-34]。益生菌可以通過(guò)幾種機(jī)制抑制H.pylori，包括釋放抗菌產(chǎn)物或與H.pylori競(jìng)爭(zhēng)定殖和生存。大量隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析評(píng)估了益生菌對(duì)H.pylori根除治療效果增加的能力和積極效果。

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(責(zé)任編輯：李 健)

2016 Maastricht Ⅴ/Florence Consensus Report and the interpretation of it’s update points

WANG Yu1, NIU Chunyan2

1.Xi’an Medical University, Xi’an 710021; 2.The First Affiliated Hospital of Xi’an Medical University, China

Since 1996 the management of Helicobacter pylori (H.pylori) infection consensus conference was held in Hollan Maastricht and Maastricht Ⅰ/Florence Consensus Report was published in 1997, global research onH.pylorihad been becoming increasingly intensive, understanding ofH.pyloriconstantly updated, the Maastricht Ⅱ (2000)/Ⅲ (2005)/Ⅳ (2011) consensus reports had been published in succession. In Oct.8, 9 2015, the EuropeanH.pyloriworking group organized a face-to-face meeting with 43 experts from 24 countries, who re-evaluated and discussed the management ofH.pyloriinfection, formed the latest fifth consensus, and the consensus was published in Sep. 2016 and Jan. 2017 issue of the Gut magazine.

Maastricht; Helicobacter pylori; Consensus; Maastricht Ⅴ

陜西省普通高等學(xué)校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(陜教位[2014]3號(hào)文件)

王雨，在讀碩士研究生，E-mail：18700456791@163.com

牛春燕，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail：nchy69@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.004

R378

A

1006-5709(2017)06-0633-04

2017-04-09