肺切除術(shù)后持續(xù)性肺漏氣治療的研究進(jìn)展

勞深 蔡松旺 李昀 安軍 何錦園 劉立寶 黃邵洪 翁毅敏 張軍航

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肺切除術(shù)后持續(xù)性肺漏氣治療的研究進(jìn)展

勞深 蔡松旺 李昀 安軍 何錦園 劉立寶 黃邵洪 翁毅敏 張軍航

持續(xù)性肺漏氣(prolonged air leak，PAL)是肺切除術(shù)后常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥，現(xiàn)臨床上較為統(tǒng)一地將其定義為肺實(shí)質(zhì)切除術(shù)后肺持續(xù)性漏氣超過(guò)5d，臨床發(fā)生率為8%-26%[1]。據(jù)Sakamoto等[2]的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，即便是手術(shù)損傷相對(duì)較小的胸腔鏡下機(jī)械釘閉合的肺大皰切除術(shù)，其PAL的發(fā)生率也可達(dá)9.5%，故對(duì)于解剖分離更為復(fù)雜的肺段切除術(shù)、選擇性肺葉切除術(shù)、肺癌根治術(shù)等肺實(shí)質(zhì)切除術(shù)，或術(shù)前評(píng)估圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥危險(xiǎn)因素較多的病人而言，PAL的預(yù)防和治療已成為圍術(shù)期肺保護(hù)及肺切術(shù)預(yù)后的重要議題。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新的文獻(xiàn)資料，從PAL的病理生理學(xué)特點(diǎn)開(kāi)始到現(xiàn)階段PAL的多種治療方案，對(duì)PAL的進(jìn)展作出綜述，并展望組織工程學(xué)干細(xì)胞治療或?qū)⒊蔀槲磥?lái)治療PAL的新策略；但不包含臨床常見(jiàn)的肺部手術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥支氣管胸膜瘺。

一、PAL的病理生理學(xué)特點(diǎn)

目前臨床治療PAL及管理的方式多樣，但其高發(fā)病率的病理機(jī)制我們尚不清楚[3]，如能更深入地掌握其病理生理學(xué)特點(diǎn)，必將有助我們制定出更合理有效的治療方式。

PAL的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是支氣管、肺泡、胸膜及胸膜腔，并各具生理學(xué)功能。胸膜和胸膜腔在呼吸運(yùn)動(dòng)中能降低肺組織與胸壁間的相互摩擦力，使得肺組織在胸膜腔內(nèi)能得到廣泛的移動(dòng)和膨脹，其生理功能的實(shí)現(xiàn)與其臟壁層胸膜由單層間皮細(xì)胞排列組成的結(jié)構(gòu)相關(guān)，其中間皮細(xì)胞上均覆蓋有密度不一的微絨毛(Microvillus)，這能最大程度地增加胸膜的表面積，更好地促進(jìn)胸膜腔內(nèi)的液體運(yùn)輸和代謝活動(dòng)；另外壁層胸膜較臟層胸膜還分布有許多微孔結(jié)構(gòu)(stomata)，微孔與周圍淋巴腔隙相連接，通過(guò)胸腔頂層的壁層胸膜產(chǎn)生低滲性的胸液(含蛋白10g/L)，并由橫膈面和縱隔面的壁層胸膜的微孔來(lái)重吸收來(lái)實(shí)現(xiàn)每天人體重要的胸液交換(0.15mL/kg/h)；最后間皮細(xì)胞還可以分泌諸如細(xì)胞外基質(zhì)、巨噬細(xì)胞顆粒、中性粒細(xì)胞趨化因子等有機(jī)活性物質(zhì)，以促自身細(xì)胞基質(zhì)的合成、誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)和纖維化，這或是術(shù)后受損胸膜組織的修復(fù)機(jī)理之一[4]。

目前受損胸膜間皮細(xì)胞的重生機(jī)制仍不清楚，Mutsaers[5]的研究發(fā)現(xiàn)，間皮細(xì)胞的自我修復(fù)廣泛地發(fā)生在受損的胸膜表面，從損傷的邊緣向中心覆蓋，重生細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上呈現(xiàn)為間皮細(xì)胞特有的立方體形，并擁有高爾基體(Golgi apparatus)[6]等典型細(xì)胞器，這項(xiàng)研究同時(shí)佐證了Gotloib等[7]的猜想，即胸膜受損后位于漿膜層下的間充質(zhì)前體細(xì)胞會(huì)向受損面遷移并定向分化為新的間皮細(xì)胞以修復(fù)損傷。另外據(jù)Kim等[8]學(xué)者的觀察，新生的間皮細(xì)胞亦覆蓋有大量的微絨毛，此結(jié)構(gòu)被認(rèn)為對(duì)肺功能的生理學(xué)恢復(fù)具有重要作用。

另外以肺泡為例，Ⅱ型肺泡上皮(alveolar epithelial typeⅡcells, AT2)和Ⅰ型肺泡上皮(alveolar epithelial typeⅠcells,AT1)各具其的生理功能，其中前者雖只占據(jù)5%的肺泡表面積，但其對(duì)維持肺泡結(jié)構(gòu)、生理功能及局部微環(huán)境的穩(wěn)定具有重要作用，功能主要表現(xiàn)為合成分泌肺泡表面物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)[9]及相關(guān)蛋白，作為肺泡上皮前體細(xì)胞具備增值和分化為AT1的能力，并參與多種肺組織損傷修復(fù)的病理過(guò)程，調(diào)節(jié)肺泡內(nèi)液體平衡并參與固有免疫和免疫調(diào)節(jié)。

在病理生理學(xué)方面，肺泡上皮術(shù)后損傷修復(fù)的機(jī)制亦不明確，其中最主要的修復(fù)方式包括AT2向AT1的分化和增值，以修復(fù)肺泡上皮最重要的氣體交換功能[10]。Rafii等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)，肺切術(shù)后病人血液標(biāo)本中血小板來(lái)源的趨化因子CXCL12的表達(dá)水平明顯升高，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明CXCL12其能通過(guò)結(jié)合位于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(pulmonary capillary endothelial cells ,PCECs)上的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)受體CXCR4和CXCR7增加基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-14的表達(dá)，從而有效地刺激肺泡上皮的擴(kuò)張及新生血管化，Kanter等[12]則發(fā)現(xiàn)肺切術(shù)后PAL病人胸液標(biāo)本中趨化因子CXCL12的表達(dá)水平低，其通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)組PAL標(biāo)本加入CXCL12趨化因子，對(duì)比實(shí)驗(yàn)組加入CXCL12及其拮抗劑AMD3100和對(duì)照組進(jìn)行培養(yǎng)觀察，并對(duì)其遷移及增殖數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，證明CXCL12修復(fù)受損細(xì)胞的另一個(gè)機(jī)制在于促肺泡上皮細(xì)胞的遷移而非直接促增殖，盡管許多過(guò)往研究[13]顯示其對(duì)多種細(xì)胞具有促增殖作用。另外Martin等[14]發(fā)現(xiàn)，損傷肺組織內(nèi)巨噬細(xì)胞通過(guò)特殊的胞葬作用也能刺激CXCL12的表達(dá)，在清理凋亡細(xì)胞的同時(shí)也有促組織修復(fù)的作用。

Bharat等[15]在最新的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，PAL病人胸腔內(nèi)CO2水平的升高會(huì)抑制受損肺泡組織的修復(fù)，實(shí)驗(yàn)入組了116名接受常規(guī)肺實(shí)質(zhì)切除術(shù)的病人，通過(guò)Atrium Medical公司生產(chǎn)的數(shù)字式胸腔引流系統(tǒng)和GE公司生產(chǎn)的Datex氣體分析儀收集所有患者第一天胸腔內(nèi)的CO2濃度數(shù)據(jù)，Poisson回歸分析示胸腔CO2的濃度每上升1%，PAL發(fā)生的時(shí)間會(huì)隨之延長(zhǎng)9h(95%CI，7.1-10.8；P<0.01)，線性回歸的數(shù)據(jù)示胸腔CO2的濃度每上升1%，PAL的發(fā)生率將增加10倍(95%CI，2.2-47.8；P=0.03)，另外課題組還將胸腔內(nèi)CO2濃度>6%(大氣CO2濃度0.04%；肺泡內(nèi)CO2濃度4.9%-6.3%)的PAL病人納入治療組，通過(guò)胸管負(fù)壓抽吸降低CO2水平和鼻導(dǎo)管吸O2增加O2濃度等干預(yù)，對(duì)比常規(guī)治療組(胸管置入-20cm的水封瓶、無(wú)額外負(fù)壓吸引及O2吸入)，治療組PAL持續(xù)的天數(shù)明顯減少(6.0±1.2vs3.4±1.1d；P<0.001)。其病理機(jī)制被解釋為高碳血癥上調(diào)肺泡細(xì)胞內(nèi)mRNA-183的表達(dá)，抑制細(xì)胞線粒體內(nèi)異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase 2,IDH2)的合成和對(duì)氧的利用，減少ATP的生成并抑制細(xì)胞修復(fù)，另外高碳酸血癥還會(huì)抑制巨噬細(xì)胞吞噬致病菌和壞死的細(xì)胞碎片的能力，從而減緩細(xì)胞的重生[16]。

二、PAL的治療選擇

1. 手術(shù)一般技術(shù)處理

隨著電視胸腔鏡(VATS)的普及發(fā)展，越來(lái)越多的開(kāi)胸手術(shù)被替代，雖然總體費(fèi)用偏高，但VATS在縮短手術(shù)和住院時(shí)間，術(shù)中出血控制，減少術(shù)后胸管留置時(shí)間、持續(xù)肺漏氣及減少肺部感染并發(fā)癥等多方面具有優(yōu)勢(shì)。這其中很重要的是對(duì)于直線切割吻合器的應(yīng)用，在針對(duì)發(fā)育不全或手術(shù)切除需要的大面積葉間裂的游離解剖，數(shù)據(jù)顯示吻合器應(yīng)用能有效減少術(shù)后創(chuàng)面漏氣的發(fā)生率。Refai等[17]的研究表明，機(jī)械釘閉合組術(shù)后創(chuàng)面PAL的發(fā)生率明顯降低，其胸管的留置時(shí)間和住院時(shí)間都較傳統(tǒng)肺切術(shù)縮短。Ng等[18]的報(bào)告中也得出類似的數(shù)據(jù)，較傳統(tǒng)縫合方式，吻合器術(shù)后PAL的發(fā)生率明顯下降(22.2% (6/27)vs6.5% (3/46),P=0.049)。當(dāng)然對(duì)于小范圍的肺組織損傷，以經(jīng)濟(jì)成本和實(shí)際療效為考量，精細(xì)的分離操作和細(xì)致的縫合結(jié)扎仍是最主要的處理方式。

2. 胸膜固定術(shù)和胸膜粘連術(shù)

胸膜固定術(shù)是目前氣胸或肺囊腫肺大皰切除手術(shù)預(yù)防PAL普遍采用的方法[19]，即卵圓鉗夾持無(wú)菌紗球反復(fù)摩擦壁層胸膜致滲血，利用血液中豐富的纖維蛋白原、凝血酶等凝血、促纖維化成分造成臟壁胸膜間產(chǎn)生無(wú)菌性的炎癥，以達(dá)到粘連臟壁胸膜并消除殘余胸膜腔的目的。臨床數(shù)據(jù)[20]顯示機(jī)械性摩擦胸膜后PAL的發(fā)生率可控制在3.6%-8.6%，但出血和術(shù)后疼痛是其主要的并發(fā)癥。

胸膜粘連術(shù)與胸膜固定術(shù)的本質(zhì)相同，其大多利用化學(xué)性或生物性的材料加固閉合肺實(shí)質(zhì)術(shù)后的殘端和創(chuàng)面，或促進(jìn)臟壁層胸膜間的粘連?，F(xiàn)筆者將目前應(yīng)用的多種粘連劑歸類如下。

(1)抗生素類：四環(huán)素、紅霉素、多西環(huán)素[21]等抗菌藥物都是臨床常用的粘連劑，其中紅霉素較其他抗菌素具有復(fù)發(fā)率低和不良反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)。

(2)化學(xué)藥物：高滲葡萄糖、滑石粉懸濁液、硝酸銀、碘伏等臨床藥物也是常用的化學(xué)粘連劑，其中高滲葡萄糖因相對(duì)易獲取、安全、廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)在臨床上應(yīng)用較多，其原理是通過(guò)其高滲性能造成胸膜間皮細(xì)胞內(nèi)液的滲出受損，以促間皮細(xì)胞纖維化致胸膜粘連。臨床數(shù)據(jù)[22]顯示化學(xué)性胸膜粘連術(shù)的應(yīng)用可將PAL發(fā)生率控制在1.9%-5.7%，其療效確切但仍會(huì)出現(xiàn)諸如胸痛、發(fā)熱和肺功能喪失等并發(fā)癥。

(3)生物材料及制劑：常用的生物粘連劑包括注射用A群鏈球菌、重組人白細(xì)胞介素-2(IL-2)、生物蛋白膠等，另外加固殘端和可疑創(chuàng)面的人造-生物材料也歸納在此。其中生物蛋白膠和人造-生物加固材料的應(yīng)用和發(fā)展最為迅速，但因其高昂的費(fèi)用即便在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的應(yīng)用亦不普遍，在一項(xiàng)歐洲心胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)-歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(EACTS-ESTS)的聯(lián)合調(diào)查[23]中發(fā)現(xiàn)，僅有8%的注冊(cè)醫(yī)師會(huì)常規(guī)使用諸如蛋白膠或加固材料等生物封閉劑(Sealants)，54%的醫(yī)師會(huì)視其術(shù)中必需時(shí)才使用，余下的醫(yī)師會(huì)根據(jù)術(shù)后的具體情況決定是否額外使用。Sakamoto等[24]的資料表明，吻合器閉合殘端吻合不牢、周邊反復(fù)修整、周邊殘存切除不完全的肺大皰組織、肺氣腫的病理基礎(chǔ)是PAL發(fā)生的高危因素，因此，對(duì)可疑的創(chuàng)面進(jìn)行加固處理具有相當(dāng)?shù)呐R床意義，另由其統(tǒng)計(jì)的一組氣胸?cái)?shù)據(jù)表明吻合口殘端覆蓋Vicryl無(wú)紡網(wǎng)布(Ethicon,Somerville,NJ)和蛋白膠水噴灑的治療組術(shù)后PAL發(fā)生率為2.6%，對(duì)比單純肺大皰切除組的發(fā)生率為9.5%。Cho等[25]使用可吸收的Surgicel纖維素網(wǎng)布(Johnson&Johnson,Somerville,NJ)和TISSEAL蛋白膠(Baxter,Deerfield,IL)加固殘端創(chuàng)面，其PAL的發(fā)生率約為4.0%。在最近一項(xiàng)[26]針對(duì)目前應(yīng)用最廣的兩種封閉劑的對(duì)比研究中，TachoSil人凝血酶原-纖維蛋白原海綿(Takeda,Osaka,Japan)和BioGlue白蛋白-戊二醛交聯(lián)生物膠(CryoLife,Surrey,UK)都能有效地降低PAL的發(fā)生率，前者展現(xiàn)出更好的彈性性能且能在4-5月后被重吸收，后者則擁有更強(qiáng)的通氣強(qiáng)度，但其較差的延展性及過(guò)長(zhǎng)的重吸收時(shí)間(>2年)會(huì)影響殘肺實(shí)質(zhì)的膨脹和呼吸運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)時(shí)間觀察下弊大于利，無(wú)論如何其應(yīng)用都還取決于具體的臨床需要。

(4)異體或自體組織材料：Lococo等[27]通過(guò)應(yīng)用附著牛心包纖維的吻合器閉合術(shù)后殘端創(chuàng)面，有效縮短慢阻肺病人術(shù)后引流管留置時(shí)間和住院時(shí)間，另Ikeda等[28]則通過(guò)自體心包外脂肪墊覆蓋創(chuàng)面，2年內(nèi)179例應(yīng)用此法的患者僅有3例發(fā)生PAL，發(fā)生率僅為1.67%。此外，自體靜脈血胸膜粘連術(shù)(autologous blood patch pleurodesis,ABPP)治療PAL的方法很早就被報(bào)道并廣泛應(yīng)用于臨床，是一項(xiàng)操作便利、簡(jiǎn)單有效、副作用小且費(fèi)用較低的治療措施。據(jù)Manley等[29]的總結(jié)，目前臨床推薦的最適胸腔注射量是50mL-120mL。據(jù)Ozpolat等[30]的研究顯示，與胸腔內(nèi)注射高滲葡萄糖對(duì)比，ABPP的PAL治愈率更高(87.5% vs 54.5%,P<0.05)。

3. 胸腔閉式引流的管理

隨著數(shù)字式胸腔引流系統(tǒng)[31]的應(yīng)用發(fā)展，使得臨床操作數(shù)字化管理和學(xué)術(shù)交流的標(biāo)準(zhǔn)化成為可能，其回溯漏氣曲線的趨勢(shì)預(yù)測(cè)給臨床提供了更客觀的臨床依據(jù)，另其選擇性的負(fù)壓引流和便捷的移動(dòng)性能也給臨床提供了更好的引流管理，這使早期發(fā)現(xiàn)并降低PAL的發(fā)生成為可能。

在閉式引流的臨床管理上，關(guān)于術(shù)后是否采取額外負(fù)壓吸引的爭(zhēng)論由來(lái)已久。據(jù)統(tǒng)計(jì)[37]目前大多數(shù)的醫(yī)師還是傾向術(shù)后給予額外的負(fù)壓吸引(-20cmH2O)，但如果同法應(yīng)用在肺減容術(shù)后(LVRS)的病人身上，效果顯然適得其反，額外的負(fù)壓吸引并沒(méi)有能清除殘氣、消滅殘腔，促肺復(fù)張，相反可能造成肺實(shí)質(zhì)的新創(chuàng)面致PAL進(jìn)展，這與肺氣腫的病理基礎(chǔ)相關(guān)。另?yè)?jù)Coughlin等[33]的meta分析，通過(guò)統(tǒng)計(jì)7項(xiàng)RCT的數(shù)據(jù)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)水封引流組和負(fù)壓吸引組對(duì)漏氣持續(xù)時(shí)間的改善并無(wú)差異(ARR 0.04,95% CI -0.01-0.09)，對(duì)于住院時(shí)間的縮短也無(wú)明顯區(qū)別(WMD,2.19,95% CI -0.63-5.01)。此外，Qiu等[34]的meta結(jié)果也有類似結(jié)果，其對(duì)6項(xiàng)RCT進(jìn)行了針對(duì)性的分層處理，以選擇性肺切除術(shù)后發(fā)生PAL的病例為探討對(duì)象，結(jié)果在胸管引流時(shí)間和住院時(shí)間上，水封組和負(fù)壓吸引組無(wú)明顯區(qū)別。故Deng等[35]作出建議，無(wú)論是水封引流還是負(fù)壓吸引都需要結(jié)合具體臨床情況，包括術(shù)前PAL高危因素的評(píng)估、術(shù)中肺實(shí)質(zhì)切割創(chuàng)面的觀察和術(shù)后引流的管理情況，其中以下四種情況建議早期采取負(fù)壓吸引：① 原發(fā)性自發(fā)性氣胸接受常規(guī)肺楔形切術(shù)后的病人；② 接受肺上葉切除術(shù)[36]的病人；③ 術(shù)前有PAL高危因素的病人，包括長(zhǎng)期服用激素、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等；④ 胸膜剝脫術(shù)后促肺復(fù)張。

三、組織工程學(xué)干細(xì)胞治療PAL的展望

隨著對(duì)PAL病理生理學(xué)機(jī)制的研究深入，我們發(fā)現(xiàn)目前大多數(shù)的臨床治療仍處在利用物理或化學(xué)原理對(duì)受損組織進(jìn)行機(jī)械式修補(bǔ)的階段，對(duì)于粘連強(qiáng)度的追求往往會(huì)增加患者的不適感和造成周邊正常肺組織功能的破壞，因此，具備一定粘度強(qiáng)度并能最大程度保留甚至恢復(fù)間皮細(xì)胞/肺泡細(xì)胞功能的組織工程學(xué)干細(xì)胞治療技術(shù)或?qū)⒊蔀镻AL治療的重要研究方向。

Kanzaki等[37]最先嘗試組織工程細(xì)胞片的研究，雖然其獲取的鼠肺細(xì)胞-鼠皮膚纖維母細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，但其在新生鼠PAL模型中的應(yīng)用取得了滿意的效果，這種雙層結(jié)構(gòu)的組織工程細(xì)胞片短期應(yīng)用后即可見(jiàn)漏氣停止，全部實(shí)驗(yàn)鼠無(wú)漏氣復(fù)發(fā)，無(wú)肺部感染、死亡等并發(fā)癥出現(xiàn)，在對(duì)動(dòng)物處死后標(biāo)本的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞片與周圍肺胸膜組織粘連密切，新生血管組織及纖維素的生成連接預(yù)示了持久的封閉能力，另細(xì)胞片組織還展現(xiàn)了極好的彈性，機(jī)械通氣下觀察能承受最大范圍的肺擴(kuò)張；而后的長(zhǎng)期觀察(3個(gè)月后)掃描電鏡(SEM)發(fā)現(xiàn)受損組織內(nèi)有咖啡豆樣的間皮細(xì)胞出現(xiàn)，并覆蓋有大量成熟的微絨毛(Microvilli)，這表明新生組織已具有和天然肺組織相同的表面形態(tài)。

首次的組織工程學(xué)干細(xì)胞治療PAL則由Kim等[9]報(bào)道，人脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells,ADSCs)使用常規(guī)Zuk[38]法獲取，經(jīng)流式細(xì)胞儀鑒定ADSCs與間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)有類似的細(xì)胞表型(CD90+、CD105+、CD13+、CD29+、CD34-、CD45-、HLA-DR-)，后種植于聚乙醇酸(PGA)支架并制備成組織工程干細(xì)胞片覆蓋兔PAL模型的肺表面，全部實(shí)驗(yàn)兔無(wú)感染、排斥、漏氣復(fù)發(fā)，死亡等并發(fā)癥出現(xiàn)，進(jìn)一步解剖示干細(xì)胞片覆蓋區(qū)域與肺胸膜組織粘連無(wú)間隙，需要鈍性甚至銳性分離，另與對(duì)照組的相比，顯微鏡下實(shí)驗(yàn)組可以觀察到大量新生的間皮細(xì)胞，而同時(shí)對(duì)照組的細(xì)胞外基質(zhì)較厚并以纖維素形成連接為主。超微結(jié)構(gòu)分析(ultrastructural analysis)觀察到干細(xì)胞片組的新生細(xì)胞呈典型的單層立方體樣的間皮細(xì)胞形態(tài)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)大量的微絨毛結(jié)構(gòu)存在于新生細(xì)胞的表面。這其中人脂肪干細(xì)胞(ASCs)具備多種優(yōu)秀的生物學(xué)特性：取材便利，來(lái)源廣泛，增殖能力強(qiáng)，不涉及倫理學(xué)問(wèn)題，并具有向多胚層分化的潛能及免疫抑制效應(yīng)[39]，這均有利于異體移植治療，故在組織工程干細(xì)胞治療中ADSCs是一種理想的種子干細(xì)胞。至于ADSCs的修復(fù)機(jī)制目前尚不清楚，直接的間皮細(xì)胞分化還是旁分泌機(jī)制尚存爭(zhēng)議，Shigemura等[40]表示干細(xì)胞肺損傷的修復(fù)或與ADSCs能分泌大量肝細(xì)胞生長(zhǎng)(HGF)相關(guān)，HGF被認(rèn)為是促肺泡/胸膜血管損傷重生的重要細(xì)胞因子。

隨著對(duì)肺切除術(shù)后損傷肺組織病理生理學(xué)和修復(fù)機(jī)制的研究加深，我們相信多形式PAL治療的聯(lián)合應(yīng)用，能滿足日益?zhèn)€體化的臨床需求，我們也相信功能性修復(fù)終將替代機(jī)械式治療，這也體現(xiàn)了我們對(duì)再生醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念追求。

[1] Singhal S, Ferraris VA, Bridges CR, et al. Management of alveolar air leaks after pulmonary resection [J].Ann Thoracic Surg, 2010,89(4):1327-1335.

[2] Sakamoto K, Takei H, Nishii T, et al. Staple line coverage with absorbable mesh after thoracoscopic bullectomy for spontaneous pneumothorax [J].Surg Endosc,2004,18(3):478-481.

[3] Okereke I, Murthy SC, Alster JM,et al . Characterization and importance of air leak after lobectomy [J].Ann Thoracic Surg,2005,79(4):1167-1173

[4] Cecilia Pompili and Giuseppe 1miserocchi. Air leak after lung resection: pathophisiology and patients' implications[J]. 2016,8(Suppl 1):S46-S54.

[5] Mutsasers SE. The mesothelial cells [J].Int J Biochem Cell Biol,2004,36:9-16.

[6] Mutsasers SE. Mesothelial cells: their structure, function and role in serosal repair [J].Respirology,2002,7(3):171-191.

[7] Gotliob L, Wajsbrot V, Shostak A, et al. Repopulation of the mesothelial monolayer during long-term experimental peritoneal dialysis [J].Contrib Nephrol, 2006,150:54-61.

[8] Kim Young-Du, Young Joon Jun, Jeana Kim ,et al. Effects of human adipose-derived stem cells on the regeneration of damaged visceral pleural mesothelial cells: a morphological study in a rabbit model [J].Interact Card Vascul Thorac Surg,2014,19(3):363-367.

[9] Andreeva AV, Kutuzov MA, Voyno-Yasenetskaya TA. Regulation of surfactant secretion in alveolar type Ⅱ cells [J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007,293(2):L259-271.

[10] Sisson TH, Mendez M, Choi K, et al. Targeted injury of type alveolar epithelial cells induces pulmonary fibrosis [J].Am J Respir Crit Care Med, 2010,181(3):254-263.

[11] Rafii S, Cao Z, Lis R, et al. Platelet-derived SDF-1 primes the pulmonary capillary vascular niche to drive lung alveolar regeneration [J].Nat Cell Biol, 2015,17(2):123-136.

[12] Jacob A. Kanter, Haiying Sun, et al. Decreased CXCL12 is associated with impaired alveolar epithelial cell migration and poor lung healing after lung resection[J]. Surgery, 2015,158(4):1073-1080.

[13] Sánchez-Martín L, Estecha A, Samaniego R, et al. The chemokine CXCL12 regulates monocyte-macrophage differentiation and RUNX3 expression [J].Blood, 2011,117(1):88-97.

[14] Martin CJ, Peters KN, Behar SM. Macrophages clean up: efferocytosis and microbial control [J].Curr Opin Microb,2014,17:17-23

[15] Bharat A, Graf N, Mullen A, et al. Pleural Hypercarbia After Lung Surgery Is Associated With Persistent Alveolopleural Fistulae [J].Chest， 2016,149(1):220-227.

[16] Vadász I1, Hubmayr RD, Nin N, et al. Hypercapnia: a nonpermissive environment for the lung [J]. Am J Respir Cell Mol Biol， 2012,46(4):417-421.

[17] Refai M1, Brunelli A, Salati M, et al. Efficacy of anterior fissureless technique for right upper lobectomies: a case-matched analysis [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2011,39(6):1043-1046.

[18] Ng T1, Ryder BA, Machan JT, et al.Decreasing the incidence of prolonged air leak after right upper lobectomy with the anterior fissureless technique [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(4):1007-1011.

[19] Amin R1, Noone PG, Ratjen F. Chemical pleurodesis versus surgical intervention for persistent and recurrent pneumothoraces in cystic fibrosis [J].Cochrane Database Syst Rev, 2012,12(2):CD007481.

[20] Chang YC1, Chen CW, Huang SH, et al. Modified needlescopic video-assisted thoracic surgery for primary spontaneous pneumothorax : the long-term effects of apical pleurectomy versus pleural abrasion [J].Surg Endosc, 2006,20(5):757-762.

[21] Chan JW1, Ko FW, Ng CK, et al. Management and prevention of spontaneous pneumothorax using pleurodesis in Hong Kong [J].Int J Tuberc Lung Dis, 2011,15(3):385-390.

[22] Chen JS1, Hsu HH, Chen RJ, et al. Additional minocycline pleurodesis after thoracoscopic surgery for primary spontaneous pneumothorax[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(5):548-554.

[23] Rocco G, Rendina EA, Venuta F, et al. The use of sealants in modern thoracic surgery: a survey[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2009,9(1):1-3.

[24] Sakamoto K, Takei H, Nishii T, et al. Staple line coverage with absorbable mesh after thoracoscopic bullectomy for spontaneous pneumothorax[J].J Surg Endosc,2004,18(3):478-481.

[25] Cho S1, Huh DM, Kim BH, et al. Staple line covering procedure after thoracoscopic bullectomy for the management of primary spontaneous pneumothorax [J].Thorac Cardiovasc Surg,2008,56(4):217-220.

[26] Zhang R, Bures M, H?ffler K, et al. In vitro comparison of two widely used surgical sealants for treating alveolar air leak [J].Thorac Cardiovasc Surg,2014,62(8):705-709.

[27] Lococo F, Cesario A, Margaritora S, et al. Clinical effect of bovine pericardial strips on air leak after stapled pulmonary resection in “frail” patients: early results [J].Minerva Chir,, 2012,67(1):87-94.

[28] Ikeda T, Sasaki M, Yamada N, et al. Controlling air leaks using free pericardial fat pads as surgical sealant in pulmonary resection [J].Ann Thorac Surg, 2015,99(4):1170-1175.

[29] Manley K, Coonar A, Wells F, et al. Blood patch for persistent air leak: a review of the current literature [J].Curr Opin Pulm Med, 2012,18(4):333-338.

[30] Ozpolat B. Autologous blood patch pleurodesis in the management of prolonged air leak [J].Thorac Cardiovasc Surg, 2010,58(1):52-54.

[31] Brunelli A1, Salati M, Refai M,et al. Evaluation of a new chest tube removal protocol using digital air leak monitoring after lobectomy: a prospective randomised trial [J].Eur J Cardiothorac Surg,2010,37(1):56-60.

[32] Mueller MR, Marzluf BA. The anticipation and management of air leaks and residual spaces post lung resection[J].J Thorac Dis, 2014,6(3):271-284.

[33] Coughlin SM, Emmerton-Coughlin HM, Malthaner R. Management of chest tubes after pulmonary resection: a systematic review and meta-analysis[J].Can J Surg, 2012,55(4):264-270.

[34] Qiu T, Shen Y, Wang MZ, et al. External suction versus water seal after selective pulmonary resection for lung neoplasm: a systematic review[J].PLoS One,2013,8(7):e68087.

[35] Deng B, Tan QY, Zhao YP, et al. Suction or non-suction to the underwater seal drains following pulmonary operation: meta-analysis of randomised controlled trials [J].Eur J Cardiothorac Surg,2010,38(2):210-215.

[36] Brunelli A, Sabbatini A, Xiume' F, et al. Alternate suction reduces prolonged air leak after pulmonary lobectomy: a randomized comparison versus water seal [J].Ann Thorac Surg,2005,80(3):1052-1055.

[37] Kanzaki M, Yamato M, Yang J, et al. Dynamic sealing of lung air leaks by the transplantation of tissue engineered cell sheets [J].Biomaterials, 2007,28(29):4294-4302.

[38] Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies [J].Tissue Eng, 2001, 7(2): 211-228.

[39] McIntosh K, Zvonic S, Garrett S, et al. The immunogenicity of human adipose derived cells: temporal changes in vitro [J].Stem Cells, 2006,24(5):1245-1253.

[40] Shigemura N, Okumura M, Mizuno S, et al. Lung tissue engineering technique with adipose stromal cells improves surgical outcome for pulmonary emphysema [J].Am J Respir Crit Care Med, 2006,174(11):1199-1205.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.044

510630 廣東 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院胸心外科

張軍航, E-mail：zhangjh33@mail.sysu.edu.cn

2016-05-30]