ANP及其受體NPR-A與腫瘤關系的研究進展

劉 曼，李春輝

·綜 述·

ANP及其受體NPR-A與腫瘤關系的研究進展

劉 曼，李春輝

近年來心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)及ANP受體(natriuretic peptide receptor A, NPR-A)在腫瘤研究中廣受關注。ANP及其受體NPR-A的研究為腫瘤的治療提供新思路，NPR-A有望成為腫瘤治療的藥物作用靶點。該文將對ANP及NPR-A在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

腫瘤；心房鈉尿肽；心房鈉尿肽受體-A；文獻綜述

1 ANP及NPR-A的分子結構

ANP是一種主要由心房肌細胞合成并貯存的活性多肽。在合成細胞中，ANP基因編碼含126個氨基酸的激素原，經(jīng)蛋白酶水解形成4種心臟激素，而ANP包括激素原氮端99-126位的氨基酸分子，為28肽心臟激素[1]，且多肽鏈中7位和23位氨基酸為半胱氨酸，之間形成二硫鍵，構成含17個氨基酸的環(huán)形結構。NPR-A主要有兩種：鳥苷酸環(huán)化酶(GC)受體及清除受體(NPR-C)。GC受體包含NPR-A和NPR-B。NPR-A是ANP的主要受體。NPR-A含有1 030個氨基酸，其中包含441個氨基酸的多肽延伸于胞外，21個氨基酸形成的多肽橫跨細胞膜，568個氨基酸形成蛋白激酶區(qū)和鳥苷酸環(huán)化酶區(qū)位于胞質內，其中胞外多肽負責與ANP結合，而受體的鳥苷酸環(huán)化酶區(qū)能夠催化三磷酸鳥苷形成細胞內第二信使環(huán)磷鳥苷[2-3]。NPR-A主要存在于心血管系統(tǒng)、腎臟組織及胚胎組織中，與ANP的心血管和腎臟作用及成骨和解脂作用有關。

2 ANP及NPR-A的生物學功能

NPR-A是ANP的主要受體，鳥苷酸催化酶是NPR-A的一部分，ANP通過與NPR-A結合增加胞質內cGMP的含量，從而激活cGMP依賴蛋白激酶(PKG)，上調與轉錄和翻譯相關基因的表達水平，影響細胞的生長、增殖、凋亡和免疫等各種生理功能。

目前，關于ANP和NPR-A與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體機制尚未明確，但有研究表明ANP的合成異常與腫瘤的發(fā)生有關，NPR-A相較于人體正常的血管內皮細胞，在肺癌、皮膚癌、卵巢癌、前列腺癌等細胞系中高表達，且NPR-A的缺失能夠使實驗動物避免罹患腫瘤。表明ANP和NPR-A在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的生物學功能。

3 ANP及NPR-A與腫瘤

3.1 ANP與腫瘤 Baeyens等[4]通過測定腎內腎外嗜鉻細胞瘤患者術前、術中和術后3個時期血漿中ANP濃度，首次發(fā)現(xiàn)血漿中ANP的濃度與腫瘤的發(fā)生有著密切聯(lián)系。Li等[5-6]通過免疫電鏡觀察，證實在大鼠正常胃黏膜組織中腸嗜鉻細胞神經(jīng)內分泌顆粒能夠合成分泌ANP，并且認為ANP合成細胞的突變和胃神經(jīng)內分泌瘤關系密切。說明ANP異常表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

近年來，眾多體內外實驗表明ANP可以多途徑抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移，減輕常見化療藥物的副作用，協(xié)同治療腫瘤，從而使得ANP有望作為一種新的抗癌藥物。

3.1.1 體內試驗 Vesely等[7-8]以無胸腺小鼠作為實驗對象，研究多種類型腫瘤，證明ANP能夠抑制腫瘤生長的同時還能夠清除腫瘤組織。在實驗過程中，其分別接種人類的胰腺癌細胞、小細胞肺癌細胞、乳腺癌細胞，建立無胸腺小鼠人類胰腺癌、小細胞肺癌、乳腺癌模型，對造模成功的無胸腺小鼠連續(xù)皮下注射ANP 28天后，發(fā)現(xiàn)ANP對各小鼠腫瘤模型中腫瘤組織的清除率分別為80%、43%、33%；而在人類小細胞肺癌模型小鼠的研究中，ANP處理組未被激素清除的腫瘤組織，相較于對照組，生長速度降低約40%。說明ANP能夠清除腫瘤的同時，也能抑制腫瘤的生長。

Subramanian等[9]選取瑞士白化小鼠，用二甲基苯并蒽/巴豆油制作皮膚癌小鼠模型，對造模成功的皮膚癌小鼠，定期定量皮下注射ANP，藥物處理組皮膚癌發(fā)展較對照組明顯被抑制；藥物處理組小鼠皮膚癌組織中NF-κB、MMP-2/-9的表達水平降低，且浸潤性肥大細胞數(shù)目減少，血漿中LDH-4、CRP量及SOD、CAT的活性接近正常水平。結果顯示，ANP可以抑制炎癥的發(fā)生和MMPs的表達來抑制皮膚癌的侵襲和轉移。Nojiri等[10]在研究ANP對腫瘤侵襲和轉移的影響時，創(chuàng)建了LPS致炎腫瘤小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，ANP通過NPR-A即鳥苷酸環(huán)化酶受體-A(GC-A)影響腫瘤細胞與炎癥細胞之間的黏附，即減少腫瘤血管內皮分泌E-選擇素，減少其炎癥反應，來抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移。

藥物的副作用和術后并發(fā)癥的出現(xiàn)往往會限制腫瘤的治療。順鉑作為腫瘤治療的一線藥物，由于腎臟損傷和粒細胞減少等藥物副作用的產生，在臨床應用時因不能適用合理的劑量甚至會導致停用。Nojiri等[11-12]的研究表明，ANP能夠清除化療藥物所帶來的副作用。其先創(chuàng)建了順鉑損傷小鼠模型，進而輸注一定劑量的ANP，保護小鼠免受順鉑引起的腎臟損傷和粒細胞減少癥。Nojiri等[13-14]探索了ANP對肺癌術后并發(fā)癥的預防。課題組在日本針對接受手術治療的肺癌患者進行大規(guī)模的臨床觀察性研究結果顯示：圍手術期持續(xù)輸注低劑量ANP可對并發(fā)慢性阻塞性肺氣腫(chronic obstructive polmonary diseases, COPD)的肺癌患者術后發(fā)生心肺并發(fā)癥起到預防作用；對術前提升腦尿鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)水平的肺癌切除患者術后發(fā)生房顫具有預防作用；對老年肺癌患者肺切除術后心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有預防作用。

通過體內實驗可以證實ANP除具有清除腫瘤組織、抑制腫瘤生長的作用，還能夠抑制腫瘤轉移；能夠和其它化療藥物合用，有效避免其它化療藥物的副作用，協(xié)同治療腫瘤；還能夠有效減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，為腫瘤的治療提供新思路。

3.1.2 體外實驗 ANP激素最大能夠清除97%的體外培養(yǎng)的腫瘤細胞，但是ANP對腫瘤細胞的具體作用機制尚未得到明確闡釋[15]。在針對不同細胞系的研究中，ANP對腫瘤細胞的作用機制被不斷探索。

在胃癌細胞系AGS中，Zhang等[16]的研究結果顯示：高濃度ANP抑制AGS細胞的增殖，低濃度ANP促進增殖。并對機制進行進一步的探索，低濃度ANP作用于AGS細胞，影響細胞cGMP的表達，高濃度則不影響cGMP的表達水平。文獻顯示，鉀離子通道在細胞增殖中起重要作用，不同濃度ANP對AGS細胞增殖的兩種效應皆通過293B-敏感性鉀離子通道(KCNQ1)起作用，影響著KCNQ1蛋白的表達水平。

在對人類結腸癌、胰腺癌、腎癌細胞的研究中，Skelton等[17-18]的研究結果表明，ANP能夠抑制Wnt/β-caterin信號通路的傳導及改善腫瘤微環(huán)境來抑制腫瘤細胞的增殖。研究中，ANP對人類結腸癌、胰腺癌、腎癌細胞系中AKT的抑制率分別為31%、52%、64%，對β-caterin抑制率分別為83%、88%、73%；對分泌型卷曲相關蛋白3(secreted frizzled related protein3, SFRP3)的抑制率分別為77%、84%、68%[8]。酸性微環(huán)境及Wnt/β-caterin信號通路的激活被認為是與癌癥發(fā)生至關重要的兩個因素。Serafino等[19]研究表明AKT作為NHE-1調節(jié)細胞間酸堿度與Wnt/β-caterin通路之間的橋梁分子，為pH與Wnt信號通路在癌癥細胞中的作用提供了連接點。Wnt/β-caterin信號通路的激活能夠抑制β-caterin的泛素化和降解，從而使得β-caterin進入核內，激活轉錄因子，誘導大量與細胞生長增殖相關的基因表達，促進細胞增殖，同時其靶基因的表達產物中有很多誘導上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的轉錄因子，從而促進腫瘤的轉移。ANP能夠抑制AKT在結直腸癌細胞、人類胰腺癌、腎癌系中的表達，從而抑制腫瘤生長的同時，ANP抑制腫瘤細胞生長和轉移的作用部分取決于對β-caterin的有效抑制；SFRP拮抗Wnt與卷曲蛋白的結合，從而抑制Wnt信號通路的激活，抑制腫瘤的發(fā)生，但是有研究顯示，SFRP3可促進腫瘤的發(fā)生。上述結果說明ANP能夠通過抑制SFRP3表達來抑制腫瘤細胞的增殖，但是具體作用機制尚不明確。

在多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的研究過程中，袁利亞等[20]發(fā)現(xiàn)ANP能夠阻滯MM細胞增殖周期G1期從而干擾細胞DNA的合成，抑制MM細胞增殖。RAS-MEK1/2-ERK1/2信號通路能夠誘導腫瘤生長相關基因的轉錄來影響腫瘤細胞的增殖。Ding等[21]的研究表明，通過有效增加ANP的量來抑制RAS-MEK1/2-ERK1/2信號通路治療MM。說明ANP能夠通過阻滯細胞增殖周期和抑制RAS-MEK1/2-ERK1/2信號通路抑制與腫瘤生長相關基因的轉錄，從而發(fā)揮明顯的抗腫瘤作用。

凋亡是細胞發(fā)生的程序性死亡，促進腫瘤細胞的凋亡抑制腫瘤的發(fā)展，在治療腫瘤的過程中占據(jù)重要地位。JAK/STATs信號傳導通路中，STAT3可通過影響細胞周期來影響細胞增殖，抑制細胞凋亡，與腫瘤的發(fā)展密切相關。Lane等[22]研究表明ANP能夠抑制STAT3的表達，且在人類小細胞肺癌、人類胰腺癌細胞系中抑制率分別為65%、77%。JNK信號通路可被細胞因子、生長因子等多種因素激活，參與細胞增殖與分化及細胞凋亡，JNK信號通路異?？稍斐赡[瘤的發(fā)生。Lane等[23]在人類小細胞肺癌、胰腺癌細胞的研究中，發(fā)現(xiàn)ANP對JNK2的抑制率為28%。說明ANP能夠抑制JAK/STATs信號通路中STAT3的激活影響細胞周期及抑制JNK信號通路中JNK2的表達水平抑制腫瘤細胞增殖與分化，促進細胞的凋亡來抑制腫瘤生長。

VEGF和VEGF-2為血管內皮生長因子，在腫瘤細胞系中高表達，影響腫瘤新生血管的形成，在腫瘤的生長和轉移過程中發(fā)揮重要作用。在對人類胰腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌細胞系的研究中，Nguyen等[24]發(fā)現(xiàn)ANP對VEGF-2和VEGF的抑制率分別為83%、67%、71%以及40%、23%、24%，所以ANP可能會通過抑制新生血管的形成來抑制腫瘤的生長和轉移。

通過對多種腫瘤細胞的研究表明，ANP能夠通過影響與腫瘤生長增殖相關分子，如KCNQ1、AKT、β-caterin、SFRP3、STAT3、JNK2、VEGF、VEGF2的表達，或者影響腫瘤細胞增殖周期，促進腫瘤細胞凋亡，調節(jié)多種信號通路的傳導來清除腫瘤細胞，影響腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。

3.2 NPR-A與腫瘤 Ohsaki等[25]首次發(fā)現(xiàn)NPR-A表達于非小細胞肺癌和Hela細胞系。后來研究發(fā)現(xiàn)NPR-A表達于多種腫瘤，并且NPR-A信號通路在眾多實驗中被驗證與腫瘤的發(fā)生存在影響。

3.2.1 體內試驗 通過C57BL/6小鼠腫瘤模型的建立，發(fā)現(xiàn)NPR-A基因敲除鼠(NPRA-/-鼠)具有肺癌、皮膚癌和卵巢癌的低發(fā)生率和低增長率。NP73-102為ANP激素原的氨基末端肽，構建編碼NP73-102的質粒異位表達，特異性下調NPR-A蛋白的表達，可以抑制肺癌細胞A549在裸鼠中的肺部轉移。合成針對NPR-A納米顆粒級miRNA，可清除小鼠的黑色素瘤組織。實驗表明通過一些方法的應用，如敲除以編碼NPR-A的基因等，使得NPR-A少量表達甚至不表達，能夠有效清除腫瘤組織，說明NPR-A可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在相關性，而成為治療腫瘤的新靶點。關于NPR-A缺失或者表達量下調后，腫瘤低發(fā)生率機制的研究，存在不同的研究結果。

NF-κB信號通路與細胞的生存、增殖、炎癥反應和免疫調節(jié)有關，NF-κB信號通路的激活能夠促進腫瘤發(fā)展，相較于野生型小鼠，在NPRA-/-小鼠肺組織總蛋白的檢測中，NF-κB總量并無明顯差異，但是pNF-κB水平顯著降低；pRb參與控制細胞的生長、凋亡、分化和再生。pRb失活被認為在腫瘤發(fā)生中起重要作用，肺免疫組化分析結果顯示，相較于野生型小鼠C57BL/6，NPRA-/-表現(xiàn)為磷酸化的pRb高表達；另外，通過提取肺組織蛋白，Western blot分析顯示NPRA-/-小鼠VEGF的表達水平明顯低于野生型小鼠，且差異有統(tǒng)計學意義。NPRA-/-小鼠可通過抑制NF-κB信號通路的激活，促進抑癌基因的表達來抑制腫瘤增殖，還可以通過抑制VEGF表達來抑制腫瘤血管的生成從而抑制腫瘤的侵襲、轉移[26]。

3.2.2 體外實驗 Lin等[27]的研究認為在胃組織中存在NPR-A。Zhang等[28]在研究胃癌細胞系AGS時發(fā)現(xiàn)，NPR-A缺失的細胞中，電壓門控鉀離子通道蛋白KCNQ1的表達水平降低，抑制腫瘤細胞的增殖。鉀離子通道在調節(jié)腫瘤細胞增殖中發(fā)揮重要作用，而NPR-A的缺失抑制AGS細胞的增殖，說明編碼NPR-A的基因在胃癌的發(fā)生中扮演抑癌基因的角色。近期，Li等[29]的研究表明，NPR-A抑制劑能夠通過活性氧介導的G2/M細胞周期阻滯有效抑制胃癌的發(fā)展，并促進胃癌細胞的死亡。

Mallela等[30]針對干細胞的研究表明，NPR-A參與信號傳導能夠調節(jié)干細胞的募集和血管形成，從而導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。同時，Zhao等[31]的實驗結果驗證，NPR-A在食管鱗狀細胞癌中高表達，且NPR-A可能會通過影響基質金屬酶MMP-2和MMP-9的表達來促進食管鱗狀細胞癌細胞株Eca119的侵襲和轉移。

在對NPR-A的體外研究過程中，可以發(fā)現(xiàn)，抑制NPR-A的表達，可以通過調節(jié)電壓門控鉀離子通道和活性氧介導的G2/M細胞周期阻滯，來影響腫瘤細胞的生長和促進細胞的死亡；NPR-A在腫瘤細胞中高表達，且能夠多途徑如調節(jié)干細胞的募集和血管的生成，調節(jié)基質金屬酶的表達水平，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。這些研究表明，NPR-A能夠作為新的靶點，在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。

4 結語

ANP及NPR-A與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。兩者皆可以通過多因子多途徑影響腫瘤的發(fā)展和預后，作為新的小分子靶向藥物及作用靶點，ANP及NPR-A的作用機制尚不明確，但上述研究結果將為進一步研究ANP及NPR-A與腫瘤的關系提供新思路。

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河北省醫(yī)學科學研究重點課題及河北省政府資助臨床優(yōu)秀人才基金(ZL20140103)

承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院病理科，承德 067000

劉 曼，女，碩士研究生，醫(yī)師。E-mail: sdliuman@163.com 李春輝，男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，通訊作者。Tel: (0314)2279446，E-mail: chli612@126.com

時間：2017-8-20 15:27 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170820.1527.015.html

R 730

A

1001-7399(2017)08-0900-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.08.015

腫瘤治療主要分為手術治療、放療、化療及其相關治療，其預后與多種因素有關，包括手術刺激及對化療藥物的耐受等，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，藥物作用靶點的研究就顯得越來越重要。心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)及ANP受體(natriuretic peptide receptor A, NPR-A)作為潛在的藥物作用靶點，近年來引起國內外學者的重視。本文現(xiàn)對ANP及NPR-A在腫瘤發(fā)生機制及潛在藥物作用靶點方面作一綜述。

接受日期：2017-03-26