于 琳，朱永村，葛文敏

伴有葉狀腫瘤區(qū)域及破骨巨細(xì)胞的乳腺巨大化生性癌1例

于 琳，朱永村，葛文敏

乳腺腫瘤；化生性癌；葉狀腫瘤；破骨巨細(xì)胞

患者女性，48歲，5個月前無意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫物，10 cm×9 cm大小，5個月來腫物明顯增大。體檢：右側(cè)乳腺較左側(cè)乳腺明顯增大，皮溫及張力較高，可見一大小40 cm×30 cm的腫物，幾乎占據(jù)整個乳腺，呈多發(fā)融合，部分區(qū)域凸出皮膚表面。CT示右側(cè)乳腺巨大腫物，其內(nèi)密度不均，可見高密度鈣化及不均質(zhì)低密度壞死，右側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮右側(cè)乳腺惡性腫瘤并右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤。左側(cè)乳腺未捫及明顯腫物。該患者無乳腺癌家族史，育有一女，既往體健。

病理檢查 眼觀：右側(cè)乳腺腫物一個，大小34 cm×22 cm×14 cm。表面皮膚面積29 cm×29 cm，乳頭直徑1.7 cm，高出皮面0.8 cm。腫物多處隆起于皮膚表面，部分區(qū)域糜爛、破潰出血，切面呈灰白色、灰黃色，質(zhì)中，似侵及皮膚。于腋窩脂肪組織內(nèi)查見10余枚結(jié)節(jié)性腫物，直徑0.3～4 cm，似為淋巴結(jié)，部分已相互融合，切面灰白色，質(zhì)中。鏡檢：腫瘤組織由葉狀腫瘤、梭形細(xì)胞肉瘤及上皮樣腫瘤區(qū)域構(gòu)成，可見大片壞死。葉狀腫瘤區(qū)呈分葉狀(圖1)，間質(zhì)細(xì)胞過度生長，內(nèi)可見團(tuán)灶狀、條索狀排列的上皮樣腫瘤細(xì)胞(圖2)。梭形細(xì)胞肉瘤區(qū)(圖3)腫瘤細(xì)胞呈長梭形，胞核長桿狀或橢圓形，呈編織狀排列，間質(zhì)黏液樣變性。上皮樣區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，核圓形或不規(guī)則形，呈彌漫排列。梭形細(xì)胞肉瘤及上皮樣腫瘤區(qū)域胞質(zhì)均略嗜酸，核仁明顯，可見大量病理性核分裂象。其中上皮樣區(qū)域內(nèi)混雜多量多核巨細(xì)胞，多核巨細(xì)胞核呈花環(huán)狀、馬蹄形，或聚集在一起，或雜亂無章排列，胞質(zhì)內(nèi)可見多個空泡，間質(zhì)出血(圖4)。免疫表型：CKpan(圖5)、vimentin(圖6)均陽性，CD34、S-100、CK7、SMA、ER、PR、C-erbB-2、CKH、CKlow、p63、BCL-2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)50～60%。

病理診斷：(右側(cè))乳腺化生性癌(breast metaplastic carcinoma, BMC)，伴有葉狀腫瘤區(qū)域及破骨巨細(xì)胞。

討論 BMC是一組來自于乳腺腺上皮分化的異質(zhì)性腫瘤[1]，占所有乳腺惡性腫瘤不足1%[2]。由Aydiner等[3]于1973年首次描述，可完全由上皮成分構(gòu)成，也可以由上皮和間葉成分混合構(gòu)成。WHO(2012)[4]乳腺腫瘤基于組織學(xué)成分將BMC分為如下亞型：低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、伴間葉分化的化生性癌(軟骨分化、骨分化和其他間葉分化)、混合性化生性癌和肌上皮癌。

BMC真正發(fā)病機(jī)制仍然不明。目前有幾種理論[5-7]來闡述這種腫瘤的形態(tài)多樣性，包括基因和非基因機(jī)制。一些研究認(rèn)為BMC起源于癌干細(xì)胞；另一些研究認(rèn)為起源于肌上皮細(xì)胞或肌上皮干細(xì)胞；還有一些研究認(rèn)為BMC通過上皮向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化途徑將癌組織成分轉(zhuǎn)化為肉瘤成分?；蚪M分析表明：BMC類似于基底樣乳腺癌[8]，但其轉(zhuǎn)錄序列又不同于基底樣乳腺癌，而是與claudin-low腫瘤相關(guān)[9]。

BMC具有獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)：腫瘤通常大于典型的乳腺癌；分級高，Ⅲ級占76.5%～89%；Ki-67增殖指數(shù)高；預(yù)后差；很少通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)報(bào)道[10]約20%的患者通過腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的大多數(shù)為伴有破骨巨細(xì)胞的上皮樣腫瘤，局部可見少許梭形細(xì)胞肉瘤區(qū)；BMC易血道轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移于肺，其次是骨和腦；易復(fù)發(fā)，最易復(fù)發(fā)于胸壁[11]；ER、PR和HER-2在三陰型乳腺癌中比例高，占77%～96%[12]。盡管從受體狀態(tài)而言，BMC類似于三陰型乳腺癌，但是BMC與三陰型乳腺癌分子機(jī)制不同[13]，其預(yù)后比三陰型非特殊型浸潤性乳腺癌差。

眾所周知，BMC與葉狀腫瘤是完全不同的兩種腫瘤。葉狀腫瘤呈明顯的分葉狀結(jié)構(gòu)，其雙層上皮成分形態(tài)學(xué)良性，而間葉成分惡性；化生性癌上皮成分惡性，而間葉成分可呈良性、輕度不典型或完全惡性，上皮成分與間質(zhì)成分可有移行，分界不清。本例為伴有葉狀腫瘤區(qū)域及破骨巨細(xì)胞的BMC，梭形細(xì)胞肉瘤樣區(qū)域、上皮樣區(qū)域CKpan及vimentin均陽性，證實(shí)其診斷BMC是正確的。葉狀腫瘤過度生長的間質(zhì)內(nèi)見上皮樣腫瘤細(xì)胞灶，這說明間質(zhì)可轉(zhuǎn)化為癌組織成分？本例腫瘤是在葉狀腫瘤的基礎(chǔ)上惡變?yōu)锽MC，還是葉狀腫瘤與化生性癌同時發(fā)生需進(jìn)一步探討。伴有破骨巨細(xì)胞的化生性癌也很罕見，由Khong等[14]于1990年首次描述。這種亞型在肉瘤或梭形細(xì)胞背景上混雜非特殊型浸潤性乳腺癌或?qū)Ч軆?nèi)癌，也混雜著包含破骨巨細(xì)胞的細(xì)胞基質(zhì)，常見出血和含鐵血黃素沉著。本例破骨巨細(xì)胞單個散在于上皮樣腫瘤區(qū)域內(nèi)，其周圍無纖維組織增生，亦無肉芽腫結(jié)節(jié)形成。細(xì)胞內(nèi)見數(shù)個至數(shù)十個核，可見胞質(zhì)內(nèi)空泡，但并未見吞噬紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象，伴有間質(zhì)出血，HE形態(tài)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。破骨巨細(xì)胞形成的機(jī)制仍然不明,可能與癌細(xì)胞起源不同，是反應(yīng)性浸潤的結(jié)果，其存在對預(yù)后的影響要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于乳腺癌的組織學(xué)類型。Rakha[15]等研究表明：BMC中梭形細(xì)胞癌、混合梭形細(xì)胞癌和鱗癌預(yù)后較差。本例腫瘤屬于混合梭形細(xì)胞癌，預(yù)后較差。

①②③④⑤⑥

圖1 葉狀腫瘤區(qū)呈分葉狀，間質(zhì)細(xì)胞過度生長 圖2 葉狀腫瘤過度生長的間質(zhì)內(nèi)見上皮樣腫瘤細(xì)胞 圖3 梭形細(xì)胞肉瘤區(qū)腫瘤細(xì)胞長梭形，呈編織樣排列，可見壞死 圖4 上皮樣區(qū)域腫瘤細(xì)胞松散、彌漫排列，內(nèi)見破骨巨細(xì)胞，核聚集在一起或呈花環(huán)狀排列，間質(zhì)出血 圖5 上皮樣腫瘤區(qū)CKpan陽性，SP法 圖6 上皮樣腫瘤區(qū)vimentin陽性，SP法

鑒別診斷：(1)伴異源性成分的惡性葉狀腫瘤(malignant phyllodes tumor, MPT)：通過廣泛取材和免疫組化來識別腫瘤中的惡性上皮成分是鑒別的要點(diǎn)。(2)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤(metastatic malignant melanoma, MMM)：其細(xì)胞形態(tài)多樣，可呈上皮樣、腺樣、梭形、漿細(xì)胞樣、淋巴細(xì)胞樣、痣細(xì)胞樣、透明細(xì)胞樣、多核巨細(xì)胞樣等等，可見色素顆粒及核內(nèi)包涵體。免疫組化表達(dá)S-100、HMB-45、Melan-A，不表達(dá)CKpan。而BMC的免疫組化結(jié)果與之相反。(3)乳腺多形性癌(pleomorphic carcinoma, PC)：PC是高級別非特殊型浸潤性癌的一種罕見變異型。其特征是在腺癌或腺癌伴有梭形細(xì)胞化生/鱗狀細(xì)胞分化的背景上，具有多形性奇異核甚至多核的增生性瘤巨細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞的50%以上。腫瘤為典型Ⅲ級，核分裂象高，具有中心性壞死。可伴有高級別導(dǎo)管原位癌及血管淋巴管浸潤。瘤巨細(xì)胞免疫組化表達(dá)CKpan，而本例BMC的破骨巨細(xì)胞不表達(dá)CKpan。(4)伴有破骨巨細(xì)胞的非特殊型浸潤性乳腺癌：該瘤內(nèi)見非特殊型浸潤性癌，免疫組化表達(dá)CKpan，未見梭形細(xì)胞肉瘤區(qū)，不表達(dá)vimentin。

BMC目前的治療方案通常包括根治性乳腺切除術(shù)、輔助/新輔助化療及術(shù)后放療。一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)BMC對輔助/新輔助化療、常規(guī)化療和放療不敏感，而ER、PR、HER-2均陽性的BMC又使得內(nèi)分泌治療和分子靶向治療無效，因此有效的綜合治療方案需要進(jìn)一步研究。本例患者實(shí)施根治性右側(cè)乳腺切除術(shù)，于術(shù)后15天因呼吸衰竭、心力衰竭死亡。

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山東省威海市立醫(yī)院病理科，威海 264200

于 琳，女，碩士。E-mail: binglikeyl@163.com

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1001-7399(2017)08-0941-03

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接受日期：2017-04-20