金佳佳，呂鏜烽綜述，宋 勇審校

間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS作用機(jī)制的研究進(jìn)展

金佳佳，呂鏜烽綜述，宋 勇審校

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal/stem cells, MSCs)在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)中有著潛在的治療作用，現(xiàn)在認(rèn)為主要的機(jī)制在于MSCs通過旁分泌可溶性生物活性因子與受損組織相互作用。文章著重介紹MSCs如何通過旁分泌作用減輕ARDS肺損傷嚴(yán)重程度及增強(qiáng)肺組織修復(fù)，同時對MSCs在ARDS疾病治療的最新研究進(jìn)行綜述。

間充質(zhì)干細(xì)胞；治療；作用機(jī)制；旁分泌

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是心源性因素以外的各種原因?qū)е碌姆闻?毛細(xì)血管膜屏障受損為主要特點(diǎn)的一類呼吸重癥，目前仍無特異有效的治療方法[1]{Matthay, 2012 #5}。近年來諸多研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal/stem cells, MSCs)在ARDS中主要通過旁分泌途徑減輕肺損傷，發(fā)揮潛在的治療作用[2]。因此，文章對MSCs在ARDS中的作用及其機(jī)制作一綜述。

1 MSCs的生物學(xué)特性

MSCs最初從骨髓組織中分離出，即骨髓來源MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs)[3]。MSCs黏附性強(qiáng)，呈現(xiàn)類成纖維細(xì)胞的長梭形[3]。MSCs能自我增殖和分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞等；MSCs穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)志物包括CD73，CD90和CD105，不表達(dá)CD45，CD34， CD14或CD11b等表面分子[4]。并且由于MSCs低表達(dá)I型主要組織相容性抗原(major histocompatibility complex I, MHC-I)分子，不表達(dá)II型主要組織相容性抗原(major histocompatibility complex II, MHC-II)和T細(xì)胞共刺激分子，因此MSCs無免疫原性[3]。一旦從宿主組織中提取，MSCs在體外迅速增殖，無致瘤作用，在體內(nèi)壽命短，這些特點(diǎn)都有利于MSCs的臨床應(yīng)用[5]。近年來發(fā)現(xiàn)MSCs也能從臍帶和羊水等組織中分離得到[6-7]。例如，人臍帶血來源的MSCs(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)具有很多優(yōu)點(diǎn)，它容易獲得，一根臍帶相較于一次骨髓穿刺能產(chǎn)生10倍多的早期傳代MSCs，且獲得的MSCs“年齡”一致，同質(zhì)性好[8]。

大量研究發(fā)現(xiàn)MSCs在各種疾病中都發(fā)揮潛在的治療作用，如缺血性心肌病[9]，慢性阻塞性肺疾病[10]，急性神經(jīng)損傷[11]，移植物抗宿主病[12]，膿毒癥和ARDS[13]。在內(nèi)毒素(lipopolysaccharide, LPS)、細(xì)菌和機(jī)械通氣等導(dǎo)致的ARDS模型中，MSCs能發(fā)揮保護(hù)作用[14]。其中，MSCs強(qiáng)大的旁分泌能力被認(rèn)為是減輕組織損傷的最主要機(jī)制[2]。這篇綜述旨在討論MSCs的旁分泌作用如何調(diào)節(jié)ARDS疾病重要的病理生理過程，從而發(fā)揮疾病的保護(hù)作用。

2 MSCs旁分泌作用的肺保護(hù)性效應(yīng)

2.1抗炎作用 炎癥的紊亂和失衡在ARDS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)MSCs對于各種致病因素誘導(dǎo)的ARDS模型均能發(fā)揮顯著的抗炎作用，旁分泌因子的釋放部分介導(dǎo)了MSCs的抗炎作用。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)數(shù)個MSCs分泌的抗炎因子。MSCs分泌的白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra)能抑制IL-1ra依賴的輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生[15]。腫瘤壞死因子α刺激基因/蛋白(tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein, TSG-6)是一種抗炎因子，也是一種重要的旁分泌因子。在LPS誘導(dǎo)的ARDS模型中，MSCs上調(diào)TSG-6的表達(dá)，降低肺泡灌洗液中細(xì)胞因子水平和炎癥性細(xì)胞浸潤，而將MSCs內(nèi)的TSG-6基因沉默表達(dá)后，MSCs的抗炎作用明顯削弱[16]。MSCs分泌的胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1, IGF1)也是重要抗炎因子。最新研究發(fā)現(xiàn)在誤吸致大鼠肺損傷的模型中，發(fā)現(xiàn)MSCs通過分泌旁分泌因子15-脫氧-Δ-12,14-前列腺素J2(15-Deoxy-Δ-12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)后者活化過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated recetpors, PPAR-γ)，介導(dǎo)了MSCs減輕肺損傷的作用[17]。經(jīng)氣管給予人臍帶來源MSCs(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)同樣能顯著減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS的肺部炎癥，提高小鼠生存率，其抗炎作用主要是通過分泌前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)完成[18]。hUC-MSCs還分泌諸多因子包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)，白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)，IL-13等，共同介導(dǎo)對肺損傷的保護(hù)作用[18]。多篇研究發(fā)現(xiàn)在正常培養(yǎng)條件下，BM-MSCs、hUC-MSCs等組成性表達(dá)IL-6等細(xì)胞因子[4, 19]。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化等過程，在免疫和炎癥應(yīng)答中發(fā)揮重要角色[20]。有研究報道IL-6能延遲人CD11b+外周血單核細(xì)胞的壽命，誘導(dǎo)產(chǎn)生M2型巨噬細(xì)胞[21]。在體外灌流人肺的模型中，旁分泌因子角化細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor, KGF)在MSCs的抗炎效應(yīng)中發(fā)揮重要作用[22]。

2.2調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞通透性的作用 肺泡內(nèi)皮細(xì)胞由I型肺泡上皮細(xì)胞和II型肺泡上皮細(xì)胞組成。肺泡上皮損傷通過多個損傷通路介導(dǎo)ARDS疾病的進(jìn)展，包括肺泡血管膜屏障完整性缺失，肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和肺泡表面活性蛋白分泌障礙等[23]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)MSCs分泌的血管生成素1(angiopoietin 1, Ang-1)對于MSCs對上皮屏障的保護(hù)發(fā)揮重要作用[24]。在刺激混合物和低氧共同刺激大鼠肺泡上皮細(xì)胞的體外模型中，MSC條件培養(yǎng)基有效促進(jìn)了損傷導(dǎo)致的上皮屏障功能的修復(fù)，此時培養(yǎng)上清中IL-1ra和PGE2顯著上調(diào)，提示兩者對肺泡上皮的保護(hù)作用[25]。

2.3調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞通透性的作用 ARDS的顯著特點(diǎn)為肺組織通透性增加，肺組織水腫和彌漫性炎癥[1]。而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致內(nèi)皮屏障通透性增加是ARDS發(fā)病機(jī)制的重要組成部分。因此，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞屏障對于ARDS的治療發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在體外實(shí)驗(yàn)中，MSCs或MSCs條件培養(yǎng)基與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，給予內(nèi)皮細(xì)胞一定刺激后，MSCs通過動員黏著鏈接至內(nèi)皮細(xì)胞膜限制炎癥性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的連接，降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性，保護(hù)內(nèi)皮屏障[26]。Yang等[27]發(fā)現(xiàn)在LPS體外刺激內(nèi)皮細(xì)胞模型中，MSCs分泌的肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)降低LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，并且MSCs分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能與HGF產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)HGF對內(nèi)皮屏障功能的保護(hù)作用。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過建立大鼠失血性休克致ARDS模型，發(fā)現(xiàn)MSCs通過保護(hù)黏著連接和緊密連接穩(wěn)定肺部血管內(nèi)皮屏障[26]。在體外灌流人肺的模型中，經(jīng)支氣管滴注MSCs或MSCs條件培養(yǎng)基能夠促進(jìn)肺內(nèi)皮細(xì)胞屏障的修復(fù)。

2.4提高肺泡液清除率的作用 肺泡液清除率(alveolar fluid clearance, AFC)是指肺泡上皮細(xì)胞通過Na+通道，水通道蛋白和Na+-K+-ATP酶清除肺泡內(nèi)水腫液的過程。在炎癥刺激條件下，AFC往往受損，且AFC受損對于ARDS患者有顯著的預(yù)后價值[28]。因此，肺泡上皮細(xì)胞AFC過程對于肺泡水腫液的清除具有重要意義。

在H5N1病毒感染肺泡上皮細(xì)胞體外模型中，MSCs能顯著降低病毒誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞通透性增加，炎癥應(yīng)答的增強(qiáng)，顯著抑制AFC的降低，并且MSCs顯著抑制病毒刺激導(dǎo)致的Na+和Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白下調(diào)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)MSCs處理病毒刺激的肺泡上皮細(xì)胞后，上清中Ang-1和KGF水平顯著上調(diào)，而將MSCs中Ang-1和KGF沉默表達(dá)后，MSCs介導(dǎo)的上皮細(xì)胞通透性及AFC的保護(hù)作用顯著受損，且Ang-1與KGF發(fā)揮協(xié)同作用[29]。

在大腸桿菌內(nèi)毒素刺激體外灌流人肺的模型中，人MSCs處理后同樣能顯著降低肺泡水腫程度，維持肺內(nèi)皮細(xì)胞通透性和AFC能力。而通過小干擾RNA沉默MSCs KGF表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，上述效應(yīng)消失。因此，KGF對于MSCs發(fā)揮肺泡上皮細(xì)胞液體清除發(fā)揮重要作用[30]。在活細(xì)菌刺激體外灌流人肺的模型中，也發(fā)現(xiàn)KGF部分介導(dǎo)MSCs對AFC的增強(qiáng)作用[22]。

2.5抗微生物作用 微生物病原的感染是ARDS最常見的病因，因此抗微生物作用是治療ARDS的重要一步[1]。研究發(fā)現(xiàn)，人骨髓來源MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs)在ARDS體外及體內(nèi)模型中，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對大腸桿菌的吞噬能力，降低肺泡灌洗液中細(xì)菌數(shù)量、炎癥因子濃度、蛋白滲出水平及炎癥細(xì)胞浸潤程度，發(fā)揮對ARDS的保護(hù)作用[31]。Krasnodembskaya等[32]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)人BM-MSCs或MSCs條件培養(yǎng)基顯著抑制細(xì)菌生長，且MSCs表達(dá)抗菌肽LL-37水平顯著增加。體內(nèi)小鼠肺部感染模型同樣證實(shí)MSCs的抗菌能力，并且LL-37中和抗體處理后導(dǎo)致肺內(nèi)細(xì)菌清除能力下降。Gupta等[33]發(fā)現(xiàn)小鼠鼠BM-MSCs通過分泌抗菌肽Lipocalin 2也能介導(dǎo)MSCs對小鼠肺內(nèi)革蘭氏陰性菌的清除能力。β-防御素(β-defensin, BD2)能夠通過破壞微生物細(xì)胞膜完整性，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成從而有效殺滅細(xì)菌[34]。最新研究發(fā)現(xiàn)MSCs能通過TLR4通路表達(dá)、分泌BD2，介導(dǎo)肺內(nèi)大腸桿菌的清除和細(xì)菌誘導(dǎo)的肺損傷的保護(hù)[35]。

2.6抗凋亡作用 免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等的凋亡是ARDS發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分[36]。MSC治療的一個潛在作用便是其能夠抑制宿主細(xì)胞的凋亡。在體外實(shí)驗(yàn)中，MSCs和MSCs上清抑制中性粒細(xì)胞ROS的產(chǎn)生從而抑制呼吸爆發(fā)，同時抑制中性粒細(xì)胞凋亡，抗凋亡效應(yīng)部分由MSCs分泌的IL-6介導(dǎo)中性粒細(xì)胞內(nèi)Stat3等信號通路完成[37]。。有研究報道IL-6可被MSCs表達(dá)及分泌[4, 19]，IL-6可發(fā)揮抑制中性粒細(xì)胞凋亡的作用[38- 39]。因此該研究提示在骨髓微環(huán)境中MSCs維持中性粒細(xì)胞的效應(yīng)功能，防止過度或不適當(dāng)?shù)幕罨痆37]。MSCs分泌的KGF能通過AKT磷酸化抑制單核細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)其細(xì)菌清除能力[22]。MSCs通過該通路發(fā)揮肺損傷保護(hù)作用的深入機(jī)制和重要意義需要進(jìn)一步的深入研究。

3 MSCs最新治療進(jìn)展

迄今為止，所研究的MSCs主要為BM-MSCs，越來越多的研究評估其他組織來源MSC的可行性。已有研究發(fā)現(xiàn)hUC-MSCs在大腸桿菌誘導(dǎo)的大鼠ARDS、LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS等模型中能夠顯著減輕肺組織水腫，減輕肺部炎癥，提高生存率[18]。并且，hUC-MSCs分泌的旁分泌因子PGE2在其中發(fā)揮重要作用[18]。在LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS模型中，月經(jīng)血來源干細(xì)胞(menstrual blood-derived stem cells, MenSCs)亦能減輕肺損傷，同時KGF釋放增加，提示MenSC對于ARDS發(fā)揮重要的保護(hù)作用[40]。Xu等[41]發(fā)現(xiàn)小鼠ARDS模型中，人羊水來源干細(xì)胞(human amniotic fluid stem, hAFS)保護(hù)肺泡毛細(xì)血管膜完整性，抑制白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞遷移，下調(diào)促炎因子和趨化因子。然而，也有越來越多的證據(jù)證實(shí)MSC來源囊泡(MSC-derived vesicles, MV)通過其包含的各種蛋白，micro-RNA和線粒體發(fā)揮治療效益。例如，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中，MSC MVs能降低肺部炎癥，抑制肺組織通透性增加，防止肺水腫的形成。并且MVs中KGF被敲除后，MSC MVs減輕肺損傷的效應(yīng)削弱，說明KGF在MVs減輕肺損傷的機(jī)制中發(fā)揮重要作用[42]。Monsel等[43]將人BMSC來源的MVs和MSC的治療效能進(jìn)行比較。在大腸桿菌誘導(dǎo)的ARDS模型中，兩者均顯著增加小鼠生存率和細(xì)菌清除能力，降低肺損傷嚴(yán)重程度，即兩者治療作用相似。因此，需要更多的科學(xué)研究探討不同來源的MSCs和MSC來源的MV的作用、相關(guān)機(jī)制及其臨床價值。

除了旁分泌作用，最新研究發(fā)現(xiàn)MSCs還可通過其他機(jī)制發(fā)揮其對ARDS的治療作用。例如，Jackson等[31]在大腸桿菌致小鼠肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，MSCs轉(zhuǎn)運(yùn)線粒體至巨噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，可能成為MSCs抗炎減輕肺損傷的新的機(jī)制。此外，MSCs在LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS中，MSCs能顯著減輕肺部炎癥和氧化應(yīng)激損傷，降低中性粒細(xì)胞外捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)的釋放，并首次報道MSCs可能通過抑制NETs的形成達(dá)到減輕肺損傷，促進(jìn)小鼠生存率的作用[44]。然而，還有很多關(guān)于MSCs的問題需要更深入的探究，如MSCs發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制并不詳盡和清楚，MSCs如何和肺組織細(xì)胞相互接觸，如何發(fā)揮血管內(nèi)皮和肺泡上皮的修復(fù)依然不清楚。盡管MSCs的行為無疑要受局部微環(huán)境的影響，但MSCs的效應(yīng)我們還不能進(jìn)行量化和預(yù)測[45-46]。

當(dāng)今，MSCs的臨床研究數(shù)量依然有限。Zheng等[47]最早探究了MSCs在ARDS患者中的安全性。在這項(xiàng)I期，單中心，雙盲和安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，12個ARDS患者分別接受等滲鹽水或脂肪組織來源MSCs處理，初步證實(shí)了MSCs的安全性。Wilson等[48]通過一項(xiàng)臨床I期研究，START(NCT01775774),選取中到重度ARDS患者，評估不同劑量的BM-MSCs(1×106, 5×106, 及10×106個細(xì)胞/kg)，發(fā)現(xiàn)患者對不同劑量的MSCs均耐受良好，沒有發(fā)生MSCs相關(guān)不良事件，每個隊(duì)列里ARDS患者血漿IL-6、IL-8、血管生成素2等無顯著差異。Simonson等[49]探究2個重度ARDS患者接收BM-MSCs干預(yù)后的臨床結(jié)局，發(fā)現(xiàn)2個患者血漿和肺泡灌洗液中內(nèi)皮凋亡標(biāo)志物，肺泡-毛細(xì)血管膜液體滲漏，促炎因子水平、趨化因子水平都明顯下調(diào)。然而，探究MSCs在ARDS患者中的安全性及治療作用需要更大樣本量的臨床研究。

4 結(jié) 語

綜上，MSCs能顯著減輕ARDS嚴(yán)重程度，提高生存率，可能為ARDS的治療提供新的選擇，其中MSCs的旁分泌作用在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文著眼于其旁分泌機(jī)制的總結(jié)，可能為進(jìn)一步研究MSCs在ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用奠定一定基礎(chǔ)。而MSCs在成為ARDS的一種常規(guī)治療選擇還需要大量的臨床前期及臨床研究。

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2017-08-13；

2017-09-10)

(本文編輯：左 琦)

R641

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10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.014

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宋 勇，E-mail: yong_song6310@yahoo.com

金佳佳，呂鏜烽，宋 勇.間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(6):615-619.