張 潔，楊 春綜述，徐 軍審校

PPIs對(duì)心血管系統(tǒng)的影響及作用機(jī)制

張 潔，楊 春綜述，徐 軍審校

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)是目前最有效的抑酸藥，也是消化科的常用藥?？傮w來(lái)說(shuō)，PPIs的使用是非常安全的，但長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，仍需要重視其潛在風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林或氯吡格雷與PPIs之間的藥物相互作用曾是心內(nèi)科醫(yī)師非常關(guān)注的問(wèn)題。然而目前，長(zhǎng)期單用PPIs制劑對(duì)心血管的影響也逐漸引起重視。文章主要綜述既往無(wú)心臟病史的人群，長(zhǎng)期服用PPIs制劑對(duì)其心血管系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)以及討論其可能的生物學(xué)機(jī)制。

質(zhì)子泵抑制劑；H+/K+—ATP酶；心肌梗死；心律失常

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)是目前抑制胃酸最有效的藥物，也是消化科的常用藥物。PPIs的作用機(jī)理主要是在胃酸產(chǎn)生過(guò)程中不可逆的阻斷H+/K+—ATP酶。總體來(lái)說(shuō)，PPIs的抑酸作用及安全性是可以肯定的[1]。但在大規(guī)模藥物安全監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期口服PPIs還存在一些被忽視的問(wèn)題。許多患者是在無(wú)充足適應(yīng)證的情況下自行且不規(guī)律口服PPIs，而目前獲得PPIs類(lèi)藥物并不需要醫(yī)師處方。PPIs的過(guò)度使用使罹患間質(zhì)性腎炎、感染、腹瀉、骨折、維生素缺乏及低鎂血癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。在心血管方面，以往的研究一直在探討長(zhǎng)期服用氯吡格雷的冠心病患者同時(shí)服用PPIs是否會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。近年，這項(xiàng)研究從冠心病患者擴(kuò)大到了普通人群。PPIs對(duì)于心血管方面的不利影響，其機(jī)制至今尚不清楚。文中主要探討非冠心病患者長(zhǎng)期口服PPIs對(duì)心血管有何潛在的風(fēng)險(xiǎn)以及探討其可能的生物學(xué)機(jī)制。

1 PPIs對(duì)心血管H+/K+—ATP酶的作用

1.1H+/K+—ATP酶的結(jié)構(gòu)和功能 H+/K+—ATP酶主要存在于胃壁細(xì)胞內(nèi)，其主要作用除使胃壁細(xì)胞分泌胃酸外,還催化細(xì)胞外鉀向細(xì)胞內(nèi)流，此過(guò)程消耗ATP。H+/K+—ATP酶由能識(shí)別ATP的含有10個(gè)跨膜螺旋的α亞單位(TM1-TM10)以及含有單個(gè)跨膜區(qū)的高度糖基化的β亞單位組成。α亞單位只有一個(gè)磷酸化位點(diǎn)，β亞單位則含有6-7個(gè)n-聯(lián)-糖基化位點(diǎn)。PPIs結(jié)合在α亞單位的跨膜螺旋上而發(fā)揮其生物學(xué)作用，但β亞單位的作用目前尚不清楚。大多數(shù)PPIs是苯并咪唑化合物，將半胱氨酸813和細(xì)胞間的TM6緊密結(jié)合，形成了供價(jià)二硫鍵并使H+/K+—ATP酶處在開(kāi)放的狀態(tài)，這能夠阻止K+的再攝取，也能夠阻止H+-K+的交換。此外，PPIs也可結(jié)合其他半胱氨酸，如半胱氨酸321、半胱氨酸822、半胱氨酸892。

1.2PPIs對(duì)于血管H+/K+—ATP酶的作用 H+/K+—ATP酶表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞，可維持血清鉀水平及細(xì)胞內(nèi)PH值的穩(wěn)態(tài)。血管的H+/K+—ATP酶對(duì)PPIs也是非常敏感的，可使動(dòng)脈擴(kuò)張。SCH28080——咪唑并吡啶衍生物，作為實(shí)驗(yàn)性的PPI類(lèi)藥物，會(huì)使從人類(lèi)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物身上分離出的血管擴(kuò)張。奧美拉唑同樣可使預(yù)先用苯腎上腺素處理過(guò)的大鼠的動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)張，但其生物學(xué)機(jī)制目前尚未明確。這些PPIs導(dǎo)致的血管舒張效應(yīng)或許可用血管NO的產(chǎn)生來(lái)解釋。一些學(xué)者證實(shí)了清除血管內(nèi)皮細(xì)胞或用N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME，內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶抑制劑)可成功阻斷奧美拉唑的血管舒張作用，但這種阻斷可被預(yù)先用一定量的一氧化氮合酶(eNOS)作用物——L-精氨酸預(yù)處理而恢復(fù)。由此可見(jiàn)eNOS和NO的產(chǎn)生可影響血管的自穩(wěn)態(tài)[3]。然而，在一些相似的研究中卻證實(shí)，L-NAME對(duì)蘭索拉唑?qū)е碌难軘U(kuò)張作用卻無(wú)阻斷作用。因此，蘭索拉唑?qū)е碌难苁鎻堊饔每赡芘cNO的作用并不相關(guān)。此外，PPIs的擴(kuò)血管作用在無(wú)K+的環(huán)境下仍然顯著，這就說(shuō)明血管舒張作用并非依賴(lài)于H+/K+—ATP酶的抑制。后續(xù)的研究還證實(shí)奧美拉唑和蘭索拉唑在缺乏Ca+、K+的環(huán)境下能夠阻斷由Ca+介導(dǎo)的血管收縮現(xiàn)象，這就提示細(xì)胞內(nèi)的Ca+或許參與產(chǎn)生此過(guò)程。通過(guò)增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的水平或抑制電壓依賴(lài)性鈣通可使PPIs抑制血管收縮[4]。

1.3PPIs對(duì)于心肌H+/K+—ATP酶的作用 許多研究都證實(shí)，PPIs對(duì)肌細(xì)胞的電生理方面也有影響。目前已在大鼠的肌細(xì)胞及人的心肌細(xì)胞內(nèi)克隆出H+/K+—ATP酶的蛋白。心肌細(xì)胞的H+/K+—ATP酶主要分布在細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)、肌漿網(wǎng)及肌細(xì)胞的T管處，H+/K+—ATP酶可能是ATP依賴(lài)且對(duì)奧美拉唑敏感的H+-K+交換器。目前認(rèn)為選擇性的心肌細(xì)胞H+/K+—ATP酶抑制劑對(duì)心肌細(xì)胞有變力及變傳導(dǎo)的作用。心肌細(xì)胞的H+/K+—ATP酶抑制劑能夠改變細(xì)胞的電生理，如阻斷H+外流導(dǎo)致細(xì)胞酸中毒，或使細(xì)胞膜去極化阻止K+內(nèi)流。在大鼠的體外心房肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，H+/K+—ATP酶抑制劑還可增加心肌細(xì)胞的收縮幅度、降低心率、發(fā)揮抗心律失常作用。這些正性變力作用和負(fù)性變時(shí)作用是可逆的。顯然，PPIs或許也能在人或大鼠的體外心肌組織產(chǎn)生負(fù)性的變力作用。與大鼠心肌細(xì)胞相比，人類(lèi)的心肌細(xì)胞自律性更低，有更活躍的Na+-Ca+交換活動(dòng)，更長(zhǎng)的動(dòng)作電位時(shí)間，以及更低的靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)的Na+水平[5]?？傊?，這些在體外發(fā)現(xiàn)均提示，H+/K+—ATP酶對(duì)心肌細(xì)胞電生理有重要作用。

然而，活體研究顯示，麻醉后的大鼠，靜脈給予奧美拉唑(7.2 mg/kg)、蘭索拉唑(7.7 mg/kg)、泮托拉唑(9 mg/kg)甚至PPIs的血漿濃度達(dá)到臨床治療量的100倍之后，對(duì)其諸如血壓、心率、心電圖等生命指標(biāo)并無(wú)有意義的影響[6]。這些體內(nèi)和體外完全相反的結(jié)論或許可用高血漿蛋白結(jié)合和活體快速清除率來(lái)解釋?zhuān)侨梭w是否對(duì)PPIs有相同的反應(yīng)，目前尚不清楚。

2 PPIs和心肌梗死

冠心病支架植入術(shù)的患者長(zhǎng)期接受抗血小板治療。目前，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)需要接受抗血小板治療或既往有上消化道出血病史的患者推薦口服PPIs。但氯吡格雷與PPIs之間的相互作用已經(jīng)引起重視。PPIs對(duì)心臟方面的不利影響主要是抑制了由CYP2C19介導(dǎo)的氯吡格雷的作用。如今仍有專(zhuān)家在討論P(yáng)PIs是否會(huì)減弱氯吡格雷對(duì)ACS患者的心血管保護(hù)作用。此外，有心血管病高危因素的患者單獨(dú)應(yīng)用PPIs也會(huì)有不利影響。當(dāng)ACS患者抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)與PPIs合用，包括與其他通過(guò)CYP2C19而發(fā)揮作用的藥物合用時(shí)，前者的治療作用可能會(huì)被減弱。

無(wú)心血管疾病的人群?jiǎn)为?dú)使用PPIs對(duì)心血管系統(tǒng)影響的相關(guān)資料較少。目前，對(duì)PPIs相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的研究已經(jīng)從冠心病患者擴(kuò)大到了未使用氯吡格雷的一般人群。一些研究觀察了單獨(dú)使用PPIs和心肌梗死之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了具有爭(zhēng)論的結(jié)果。在前瞻性的FAST-MI研究中指出，不管有無(wú)使用氯吡格雷，以非ST段抬高性心梗為首發(fā)癥狀的患者，服用PPIs與其再發(fā)心梗和其他不良的心血管事件無(wú)明顯關(guān)系[7]。而另一項(xiàng)研究，基于120d的隨訪發(fā)現(xiàn)，服用PPIs的患者，其心梗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于正常人1.58倍[8]。然而，服用PPIs的好處卻是遠(yuǎn)大于其對(duì)心血管方面的不良影響。在Melloni等[9]的系統(tǒng)性回顧分析中，大多數(shù)的觀察研究均支持PPIs和心梗之間存在相關(guān)性，即使這些研究存在非均質(zhì)性。2015年，Shah等[10]觀察了基于290萬(wàn)人的1600萬(wàn)份數(shù)據(jù)資料，發(fā)現(xiàn)PPIs的使用與一般人群(包括年輕人以及那些沒(méi)有服用抗血小板藥物的人)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)是存在相關(guān)性的。這項(xiàng)研究表明，服用PPIs的患者，會(huì)增加16%的心梗風(fēng)險(xiǎn)，心血管相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加2倍。然而服用H2受體阻斷藥的患者就無(wú)此相關(guān)性。PPIs的使用可能會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與血小板聚集并無(wú)直接相關(guān)性，可能與阻斷二甲基賴(lài)氨酸水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH)所致的對(duì)血管功能的負(fù)性影響及其他未知機(jī)制所致[11]。

Ghebremariam等[12]的研究表明，無(wú)論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者人類(lèi)體外模型試驗(yàn)中，PPIs都可以增加細(xì)胞內(nèi)非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，ADMA)的水平。而DDAH是約80%的ADMA新陳代謝所必須的酶，是阻斷eNOS的內(nèi)源性分子物質(zhì)[13]。由此可見(jiàn)PPIs引起血漿ADMA水平升高似乎是預(yù)測(cè)心血管病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。眾所周知，血漿ADMA水平的增高會(huì)減弱eNOS的作用，增加氧自由基的產(chǎn)生，減少NO的產(chǎn)生，損害血管內(nèi)環(huán)境。eNOS發(fā)揮的血管保護(hù)機(jī)能受損，會(huì)增加血管阻力，促進(jìn)炎癥的發(fā)生及血栓形成[14-16]。PPIs還可增加人血管內(nèi)皮細(xì)胞的ADMA水平。長(zhǎng)期ADMA高水平會(huì)減少NO的產(chǎn)生，心血管病的罹患風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)隨之增加。這項(xiàng)研究為PPIs對(duì)心臟方面的不利影響提供了更深一步的理論基礎(chǔ)。

然而根據(jù)以上研究來(lái)判斷與PPIs相關(guān)的心血管不良風(fēng)險(xiǎn)還有很多不足。Shah等[10]的研究表明，心梗和PPIs之間的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且易受其他混雜因素的影響，如肥胖、吸煙及胃食管反流病等。總的來(lái)說(shuō)，服用PPIs的患者較不服用PPIs的患者更易患病，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。基于此研究，PPIs和心肌梗死之間的因果關(guān)系應(yīng)該以隨機(jī)前瞻性研究來(lái)進(jìn)行更深刻細(xì)致的探索。

3 PPIs與心律失常

鎂是維持細(xì)胞功能不可缺少的微量元素之一，低鎂血癥大多為獲得性。有報(bào)道稱(chēng)，腎功能不全的患者長(zhǎng)期服用PPIs與低鎂血癥之間存在相關(guān)性。PPIs導(dǎo)致低鎂血癥的生物學(xué)機(jī)制可能與抑制瞬時(shí)感受器潛在融合蛋白6有關(guān)。這是一種跨膜受體蛋白通道，其主要作用是在細(xì)胞內(nèi)鎂濃度降低時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)鎂。此外，PPIs還可阻斷腸道對(duì)鎂的吸收[18]。

PPIs所致的低鎂血癥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，如室性心動(dòng)過(guò)速或尖端扭轉(zhuǎn)型室速。2013年，El-Charabaty等[18]首次描述了PPIs與電解質(zhì)紊亂之間的關(guān)系。然而，PPIs是否明確導(dǎo)致心律失常，目前還不確定。可能是因?yàn)樾碾妶D和臨床電生理改變之間缺乏及時(shí)的關(guān)聯(lián)。隨后，Wilson等[19]報(bào)道了一個(gè)案例，一位53歲中年男性，慢性酗酒，出現(xiàn)各種惡性心律失常，這與其長(zhǎng)期服用PPIs導(dǎo)致低鎂血癥有關(guān)。此患者無(wú)任何心臟病史，受試之前也沒(méi)有服用任何藥物。醫(yī)生囑其規(guī)律口服泮托拉唑預(yù)防消化性潰瘍。與此同時(shí)，在服用藥物受試的第1、第8和第12天均發(fā)生了室性心動(dòng)過(guò)速或尖端扭轉(zhuǎn)型室速。當(dāng)停用泮托拉唑及補(bǔ)鎂后，室速及尖端扭轉(zhuǎn)型室速未再?gòu)?fù)發(fā)。且在1年后的隨訪中病人都未再發(fā)生心律失常。因此，在病人服用PPIs期間，一定要警惕是否存在低鎂血癥，尤其是曾有過(guò)心血管不良事件。這會(huì)加重心律失常的發(fā)生，且往往后果嚴(yán)重[20]。臨床醫(yī)生必須警惕PPIs導(dǎo)致的低鎂血癥可能是惡性心律失常的潛在危險(xiǎn)因素。應(yīng)建議長(zhǎng)期口服PPIs 的患者定期檢查血清鎂的水平，尤其當(dāng)出現(xiàn)心慌等臨床癥狀時(shí)。因PPIs導(dǎo)致的低鎂血癥患者，建議適量補(bǔ)鎂以及改為間斷口服PPIs[21-23]。

然而，PPIs是否直接導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，目前尚不清楚。在in vitro(在試管內(nèi))的試驗(yàn)中，PPIs所致的心律失常與自發(fā)性電活動(dòng)增加及鈣調(diào)控異常所觸發(fā)的電活動(dòng)有關(guān)。El-Charabaty等[18]的研究表明，心律失常事件如房性心動(dòng)過(guò)速在服用PPIs的患者中非常普遍。如前文所述，泮托拉唑?qū)е碌呢?fù)性變力作用與細(xì)胞內(nèi)鈣水平及肌絲對(duì)鈣的反應(yīng)性有關(guān)[24]。泮托拉唑會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度增加，且通過(guò)阻斷肌細(xì)胞內(nèi)的Ca+-ATP酶使肌漿網(wǎng)的鈣內(nèi)流減少[24]。奧美拉唑和泮托拉唑還會(huì)通過(guò)阻斷L型電壓門(mén)控通道使跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的鈣內(nèi)流減少[23]。泮托拉唑可完全阻斷由鈣介導(dǎo)的人類(lèi)動(dòng)脈及大鼠輸精管的收縮作用。因此，PPIs基于鈣通道的阻斷作用可能是導(dǎo)致PPIs所致心律失常發(fā)生的原因[25]。被PPIs預(yù)處理過(guò)的細(xì)胞，動(dòng)作電位時(shí)程會(huì)延長(zhǎng)，PPIs使細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度增高，是PPIs所致的心律失常的可能機(jī)制[26]。

4 結(jié) 語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，就現(xiàn)有的研究結(jié)果和流行病學(xué)資料來(lái)看，是否需要對(duì)長(zhǎng)期口服PPIs的患者進(jìn)行規(guī)范管理，目前的證據(jù)支持還不充分。PPIs的使用和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系還需要更深入細(xì)致的觀察及更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)而證實(shí)。但大量研究已證實(shí)，無(wú)論對(duì)于既往有無(wú)ACS病史，需要長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的患者或是無(wú)心血管疾病病史的普通人群，長(zhǎng)期口服PPIs使患心肌梗死及心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前臨床上對(duì)PPIs的使用并不規(guī)范且往往缺乏明確的適應(yīng)證。PPIs和其他的藥物一樣，應(yīng)該在有明確適應(yīng)證及專(zhuān)科醫(yī)生的監(jiān)管下使用。我們應(yīng)權(quán)衡長(zhǎng)期口服PPIs的風(fēng)險(xiǎn)和益處而做出最有益于健康的選擇。

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2017-06-20；

2017-09-21)

(本文編輯：劉玉巧)

R541.7

A

1672-271X(2017)06-0625-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.016

210002 南京,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部心內(nèi)科

徐 軍，E-mail:xxujun305@sina.com

張 潔，楊 春，徐 軍.PPIs對(duì)心血管系統(tǒng)的影響及作用機(jī)制[J].東南國(guó)防醫(yī)藥，2017,19(6):625-628.