探索基因功能的生物“醫(yī)師”

魯長國

20世紀(jì)中葉，生物醫(yī)學(xué)走上了歷史的舞臺。它是一門前沿交叉學(xué)科，由醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)和生物學(xué)三者結(jié)合而咸，是解決生命科學(xué)，尤其是醫(yī)學(xué)問題的“利刃”，也是各國競爭的主要研究領(lǐng)域之一。

自上世紀(jì)五十年代DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)以來，人們對基因的認(rèn)識在不斷深化?；蚬δ芤踩找娉蔀樯镝t(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在這一領(lǐng)域中，52歲的他已經(jīng)默默行進(jìn)了20余載。他就是吳力釗博士，中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室主任。

兩登《自然》

吳力釗曾在美國留學(xué)工作了20多年。1993年，他跨進(jìn)俄亥俄州立大學(xué)的大門，在這里從博士讀到博士后。這期間，他獲得了美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所頒發(fā)的HowardTemin職業(yè)發(fā)展獎和腫瘤學(xué)博士后獎。更值得一提的是，他有兩個研究成果被刊登在國際頂尖雜志Nature上。

2003年，Nature以雜志封面特寫及專家專稿點(diǎn)評的方式，刊登了一個關(guān)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制因子（RB）的重要文章。這篇文章的作者吳力釗博士發(fā)現(xiàn)了RB基因敲除小鼠在胚胎發(fā)育中期死亡的主要原因，解決了這個困擾科學(xué)界10多年的難題。

RB基因是第一個被克隆的人類抑癌基因。因此，多年來它一直是一個科研熱點(diǎn)。RB基因敲除小鼠在胚胎發(fā)育中期死亡，但其死亡的原因困惑了科學(xué)家們多年。終于，吳力釗博士在一個不太引人注意的組織中找到了問題的關(guān)鍵。

“我們首先發(fā)現(xiàn)RB基因敲除小鼠的胎盤在胚胎死亡前兩天出現(xiàn)異常。于是，我們就假設(shè)胎盤中的RB缺失是RB基因敲除小鼠胚胎死亡的問題所在?！睘榱蓑?yàn)證這一假設(shè)，吳力釗首先利用高難度的小鼠胚胎體外遺傳操作技術(shù)將功能正常的胎盤和RB基因敲除小鼠胚胎結(jié)合成一個嵌合子試驗(yàn)品?！罢Ｇ闆r下，小鼠在19天左右出生。盡管RB基因敲除了的小鼠胚胎一般都活不過13天，我們的試驗(yàn)品卻能存活到18天。這說明我們的思路是正確的?！?/p>

順著這個思路，吳力釗的團(tuán)隊(duì)使用條件性基因敲除小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)，僅僅通過糾正胎盤中的RB基因缺陷，就可讓RB基因敲除的小鼠胚胎活到出生。這一結(jié)果首次證明胎盤中的RB缺失是RB基因敲除小鼠胚胎死亡的主要原因。

吳力釗的研究成果還有另一層重要意義。在生物學(xué)領(lǐng)域，以前大家認(rèn)為一個細(xì)胞的表型都是由細(xì)胞自身的基因型或DNA所控制的。這一現(xiàn)象被稱作細(xì)胞自主性（cell，autonomous）調(diào)控。但吳力釗的研究結(jié)果卻證明了另一種可能?！氨M管胚胎中的RB基因被敲除了，胎盤細(xì)胞的RB基因卻可以使沒有RB基因的胚胎存活下來。換句話說，胎盤細(xì)胞的基因型可以非細(xì)胞自主性（non-cellautonomous）地控制胚胎細(xì)胞的表型?！眳橇︶摰陌l(fā)現(xiàn)提示，RB也許可以非細(xì)胞自主性地控制腫瘤的發(fā)生。

吳力釗的這項(xiàng)成果自發(fā)表以來就得到了同行的極大關(guān)注和稱贊。美國哈佛大學(xué)一名資深教授Nicholas Dyson博士在Nature上對吳力釗的研究成果進(jìn)行了特別點(diǎn)評。他寫道：“RB缺失小鼠的表型已經(jīng)研究了10多年了，我們以為這個領(lǐng)域已沒有什么值得研究的了，這是一個多么大的錯誤啊，吳力釗的研究成果迫使我們從一個全新的角度來認(rèn)識RB基因缺失小鼠的異常發(fā)育表型?！?/p>

這并非是吳力釗第一次登上Nature。在2001年，他的另一研究成果就已發(fā)表在Nature上。E2f1、E2f2和E2f3轉(zhuǎn)錄子一直被認(rèn)為是促進(jìn)細(xì)胞生長的關(guān)鍵因子。但是，早期基因敲除動物模型試驗(yàn)并不完全支持這一想法，這是因?yàn)镋2f1、E2f2或E2f3單基因敲除小鼠可以完成正常的發(fā)育過程。“我們推測，拿掉E2f1、E2f2和E2f3其中的任何一個基因，剩下的E2f基因仍然足以促進(jìn)細(xì)胞生長及維持正常發(fā)育。而把這三個基因都拿掉，小鼠的發(fā)育可能會出現(xiàn)問題?！眳橇︶摻忉尩?。

果然，E2f1、E2f2和E2f3三基因敲除小鼠在胚胎發(fā)育早期死亡。它們的胚胎成纖維細(xì)胞不能激活E2f靶基因，也不能進(jìn)行細(xì)胞分裂。這些結(jié)果首次證明，盡管缺失任何一個激活型E2f轉(zhuǎn)錄子對細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖并沒有太大的影響，但它們作為一個整體卻是細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖所必需的。

基因“達(dá)人”

2006年，吳力釗完成博士后培訓(xùn)后，來到美國羅格斯大學(xué)新澤西醫(yī)學(xué)院工作，任腫瘤研究中心助理教授并組建了自己的科研團(tuán)隊(duì)。這時的他，在美國已經(jīng)生活了13年。吳力釗說：“生命和崇高的責(zé)任始終聯(lián)系在一起。社會責(zé)任是一個科學(xué)探索者不斷超越自我的原點(diǎn)。當(dāng)個人利益與社會利益發(fā)生沖突時，絕大多數(shù)科學(xué)家會義無反顧地選擇社會利益?！?/p>

帶著深深的社會責(zé)任感，吳力釗在新澤西醫(yī)學(xué)院兢兢業(yè)業(yè)地工作，不久前在探索基因的功能方面又有了新的突破。RB的抑癌功能在很大程度上取決于它與帶有RB結(jié)合域的E2fs（E2f1，E2f2，E2f3，E2f4和E2f5）的實(shí)體結(jié)合。吳力釗介紹說，“使用條件性基因敲擊小鼠模型，我們發(fā)現(xiàn)盡管RB不能與沒有RB結(jié)合域的E2f8實(shí)體結(jié)合，但它可在功能上與E2f8協(xié)同促進(jìn)紅細(xì)胞的終端分化”。進(jìn)一步的研究表明，RB和E2f8協(xié)同促進(jìn)紅細(xì)胞的終端分化是通過協(xié)同下調(diào)E2f2介導(dǎo)的異常轉(zhuǎn)錄活性、促進(jìn)DNA復(fù)制來完成的。他們的研究成果先后發(fā)表在血液學(xué)的權(quán)威雜志Blood上以及細(xì)胞生物學(xué)的核心刊物Molecular and CellularBiology上，并在近期得到了國家自然基金的資助進(jìn)行更深層次的探索。

除了研究RB/E2f信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道對細(xì)胞周期及個體發(fā)育的調(diào)控以外，吳力釗在腫瘤生物學(xué)方面也有所成就。他近期發(fā)現(xiàn)，不同的激活型E2f轉(zhuǎn)錄子對MYC-及ERBB2-介導(dǎo)的乳腺腫瘤形成有不同的影響：E2f1和E2f3在MYC-及ERBB2-介導(dǎo)的乳腺腫瘤中有致癌作用，而E2f2在MYC-介導(dǎo)的乳腺腫瘤中有抑癌作用。這一研究成果去年發(fā)表在Oncogene上。

2015年11月，吳力釗回到中國，在中國醫(yī)科大學(xué)任病理生理學(xué)教研室教授。除了繼續(xù)過去的研究領(lǐng)域外，吳力釗還準(zhǔn)備與臨床醫(yī)生合作，在未來開展宮頸癌和胃癌的研究。他認(rèn)為中國醫(yī)科大學(xué)的臨床醫(yī)學(xué)及實(shí)驗(yàn)動物的研究平臺都非常好。同時，吳力釗也坦言，雖然現(xiàn)在中國對科研方面的支持力度很大，但是有些制度還有待完善。

回國之前，吳力釗與美國南卡羅來納州醫(yī)學(xué)院的研究者們合作，建立并鑒定了一個新型的、前列腺特異性的四環(huán)素誘導(dǎo)小鼠品系（Probasin-rtTA）。“這種獨(dú)特的轉(zhuǎn)基因小鼠品系使我們能夠隨時在前列腺上皮細(xì)胞中啟動或關(guān)閉一個特定的基因，從而為前列腺研究領(lǐng)域，特別是前列腺癌研究領(lǐng)域提供了一個非常寶貴的研究資源?！眳橇︶摻忉屨f。

除了在科研方面有一股認(rèn)真勁兒外，吳力釗對于教師工作也很是用心。“我們退休以后，看病的醫(yī)生很可能是我們這輩教師培養(yǎng)起來的。所以我們現(xiàn)在認(rèn)真做好教育工作，不僅是對學(xué)生負(fù)責(zé)，對社會負(fù)責(zé)，而且也是對我們教師自己負(fù)責(zé)?！?/p>

而今邁步從頭越。吳力釗這位基因功能的探索者，新時代的生物“醫(yī)師”，將在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一往直前，為生命科學(xué)夯實(shí)基礎(chǔ)，為人類健康孜孜以求！