李坤華，李巍

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由組織細(xì)胞葡萄糖代謝障礙引起的以高血糖為主要特點的全身代謝性疾病。當(dāng)前，中國成年人糖尿病的整體患病率已達(dá)11.6%[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占到90%以上，并呈逐年上升趨勢。認(rèn)知損害是T2DM的常見并發(fā)癥之一，多項研究表明T2DM會增長罹患腦血管性病變的風(fēng)險，對認(rèn)知造成嚴(yán)重?fù)p害，并使認(rèn)知損害進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險升高1.5～2.5倍[2]。早期發(fā)現(xiàn)與診斷以及適宜的臨床干預(yù)是改善患者生活質(zhì)量與預(yù)后的重要保障[3]。

但由于T2DM早期認(rèn)知損傷缺乏宏觀結(jié)構(gòu)改變，因此常規(guī)影像學(xué)對其診斷及預(yù)后的評估價值極為有限。功能磁共振成像新技術(shù)的不斷發(fā)展使T2DM早期認(rèn)知損害的檢出成為可能，其中基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)成像的靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)具有非侵入性、無電離輻射且時空分辨率較高等優(yōu)勢，是研究認(rèn)知損害神經(jīng)生理機(jī)制的有效手段，其早期發(fā)現(xiàn)功能性認(rèn)知損害的可行性已得到廣泛證實，能夠以全腦或局部感興趣區(qū)的視角反映腦活動情況。筆者將從T2DM認(rèn)知功能損害的發(fā)病機(jī)制、T2DM認(rèn)知功能損害與rs-fMRI成像原理的相關(guān)性及rs-fMRI主要分析方法及其在臨床中的應(yīng)用予以綜述。

1 T2DM認(rèn)知損害的發(fā)病機(jī)制

T2DM是一種復(fù)雜性代謝性疾病，多種因素可能導(dǎo)致其認(rèn)知損害，但確切機(jī)制尚不明確。當(dāng)前，認(rèn)為T2DM發(fā)生認(rèn)知損害的可能機(jī)制主要包括高胰島素血癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激、低血糖及腦血管病變等對神經(jīng)的損傷。

1.1 高胰島素血癥

高胰島素血癥是T2DM出現(xiàn)認(rèn)知損傷的獨立危險因素，β淀粉樣蛋白含量升高是引起遲發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)鍵因素，而腦內(nèi)胰島素可促進(jìn)上述進(jìn)程[4]，其可能的主要機(jī)制如下：①外周胰島素透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液使β42淀粉樣蛋白的水平升高[5]。②由于外周高胰島素血癥使胰島素出現(xiàn)飽和，血腦屏障中的胰島素攝入減少，從而造成腦內(nèi)胰島素水平的下降，反饋性引起胰島素降解酶的低表達(dá)以及由胰島素降解酶介導(dǎo)的β淀粉樣蛋白清除減少[6]。

1.2 晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積

晚期糖基化終末產(chǎn)物是蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等與糖的聚合物，高血糖會引起晚期糖基化終末產(chǎn)物的聚積及其受體的上調(diào)[7]，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，造成內(nèi)皮下脂類物質(zhì)的聚積。此外，晚期糖基化終末產(chǎn)物可作用于血小板表達(dá)CD62分子，促成血小板粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血栓形成、動脈粥樣硬化及腦內(nèi)微血管管腔狹窄，相應(yīng)供血區(qū)缺氧，無氧酵解增加，局部乳酸增多，最終引起細(xì)胞毒性水腫甚至死亡。

1.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指當(dāng)機(jī)體遭遇各種有害刺激時，體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧自由基超過了抗氧化物質(zhì)的清除作用，導(dǎo)致氧化與抗氧化作用失衡，過多的活性氧自由基的蓄積會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大分子如糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA的不可逆變性，造成細(xì)胞的急、慢性損傷，炎性細(xì)胞在組織間浸潤。此外，氧化應(yīng)激可引起細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷[8]，造成細(xì)胞利用血液中葡萄糖的能力下降，最終導(dǎo)致胰島素分泌功能減退，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，因此氧化應(yīng)激也是T2DM的重要致病因素。

1.4 低血糖

糖尿病患者常伴有低血糖事件的發(fā)生，中度低血糖可引起神經(jīng)功能損傷，而嚴(yán)重低血糖時則可選擇性地作用于易損腦區(qū)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡從而加速認(rèn)知功能損害的進(jìn)程[9]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，低血糖可能通過破壞海馬CA1區(qū)、顆粒細(xì)胞區(qū)的神經(jīng)元受體而損傷學(xué)習(xí)和記憶功能。而對于血管內(nèi)皮損傷的患者，低血糖還可以通過促成血小板聚集和纖維蛋白原形成并最終導(dǎo)致腦血管性病變而損害認(rèn)知功能[10]。

1.5 腦血管病變

上述高胰島素血癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激及低血糖等因素均會不同程度地造成腦血管損傷，誘發(fā)神經(jīng)性炎癥反應(yīng)和神經(jīng)退行性改變，是引起認(rèn)知功能障礙的直接原因。此外，T2DM還會引發(fā)神經(jīng)血管偶聯(lián)機(jī)制的損傷，致使神經(jīng)元的損傷和凋亡，引發(fā)認(rèn)知功能障礙[11]。綜上，T2DM出現(xiàn)認(rèn)知損害的機(jī)制復(fù)雜，可能與多種因素有關(guān)，而腦血管損傷是T2DM誘發(fā)認(rèn)知損害甚至癡呆的關(guān)鍵因素，明顯增加血管源性癡呆、阿爾茨海默病的患病風(fēng)險。

2 T2DM認(rèn)知功能損害與rs-fMRI成像原理的相關(guān)性

BOLD-MRI的成像理論基礎(chǔ)是基于血流動力學(xué)變化引起的血紅蛋白氧飽和度的改變而間接反映腦活動的變化情況。腦認(rèn)知活動時耗氧增加，導(dǎo)致脫氧血紅蛋白含量增加但同時也會反射性引起局部腦血流量的增加，導(dǎo)致氧合血紅蛋白含量增加，且屬于抗磁性物質(zhì)的氧合血紅蛋白增加量占優(yōu)勢，引起局部磁場性質(zhì)發(fā)生改變，延長了T2*的弛豫時間。T2DM出現(xiàn)認(rèn)知功能損害與腦活動異常密切相關(guān)，大量研究表明，rs-fMRI能發(fā)現(xiàn)T2DM患者靜息狀態(tài)下的異常腦活動，并與其認(rèn)知功能損害有密切關(guān)系。下文將按不同的分析方法介紹rs-fMRI在T2DM認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用進(jìn)展。

3 rs-fMRI的主要分析方法及其在T2DM中的應(yīng)用

rs-fMRI的計算方法主要分為功能分離和功能整合兩類。功能分離主要研究單個體素或局部區(qū)域信號的特點；而功能整合則強(qiáng)調(diào)不同腦區(qū)之間的相關(guān)性，通過研究多個時間序列信號之間的相互關(guān)系反映不同腦區(qū)之間的相互作用。

3.1 功能分離

當(dāng)前，普遍應(yīng)用的功能分離分析法主要包括低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、比率低頻振幅法(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)和局域一致性(regional homogeneity，ReHo)等。ALFF側(cè)重于單個體素水平的腦活動強(qiáng)度的研究[12]，而ReHo則計算的是某一體素與其相鄰體素間的腦活動同步性[13]。ReHo對局部神經(jīng)異?；顒痈`敏，而ALFF則對ReHo起到補充的作用[14]。

3.1.1 ALFF

2007年Zang等[12]選取0.01～0.08 Hz的低頻段信號，對全腦體素的時間序列逐個進(jìn)行傅里葉變換，再開方得到BOLD信號相對基線變化的幅度，即ALFF，間接反映各腦區(qū)自發(fā)的能量代謝強(qiáng)度。Xia等[15]研究表明，T2DM患者雙側(cè)顳中回、左側(cè)梭狀回及枕中回、右側(cè)頂下小葉的ALFF值顯著減小，而小腦后葉和右側(cè)山頂?shù)腁LFF值增大，且顳中回的ALFF值與糖化血紅蛋白水平和連線測試量表-B得分呈負(fù)相關(guān)，與C肽水平和胰島β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，由此可知，T2DM患者的顳頂枕葉部分腦區(qū)出現(xiàn)了神經(jīng)活動下降，而小腦部分腦區(qū)神經(jīng)活動增強(qiáng)，并且顳中回的神經(jīng)活動下降對2型糖尿病認(rèn)知功能損傷起重要作用。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)T2DM患者額頂葉、雙側(cè)丘腦ALFF值明顯減小，但小腦后葉及枕葉視覺皮層的改變與Xia等的研究[15]相反。此外，左側(cè)胼胝體下回的ALFF值與踝臂指數(shù)呈正相關(guān)，雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)回與尿清蛋白/尿肌酐、視覺皮層的大部分腦區(qū)與MoCA呈負(fù)相關(guān)，提示ALFF的異常改變與糖尿病血管病變和認(rèn)知下降有關(guān)；上述兩位學(xué)者部分結(jié)果不一致可能與T2DM患者入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異，出現(xiàn)血管性病變的嚴(yán)重程度不一致有關(guān)。Zhou等[17]將輕度認(rèn)知障礙患者按是否伴有T2DM進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙伴T2DM患者的額葉、顳葉、海馬、杏仁核及楔前葉ALFF值的異常改變較單純認(rèn)知障礙患者明顯，且明顯和認(rèn)知評分相關(guān)，提示T2DM是認(rèn)知損傷的危險因素，促進(jìn)認(rèn)知損傷進(jìn)程。除了全腦體素的分析外，因為后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，秦冬雪等[18]選取左側(cè)PCC作為感興趣區(qū)發(fā)現(xiàn)T2DM伴認(rèn)知障礙患者自發(fā)腦活動下降，并與MoCA呈正相關(guān)，提示左側(cè)PCC異常自發(fā)腦活動與認(rèn)知損傷有密切關(guān)系。

3.1.2 fALFF

Zou等[19]基于ALFF提出了fALFF，將其定義為特定頻段與整個頻段上ALFF值的比值，能有效降低腦室和動靜脈系統(tǒng)的噪聲，更真實地反映腦內(nèi)靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)[20]。劉代洪等[21]發(fā)現(xiàn)T2DM伴輕度認(rèn)知功能障礙患者fALFF值顯著增高的腦區(qū)位于左側(cè)顳下回、雙側(cè)前扣帶回，且MoCA評分與左側(cè)顳下回fALFF值呈顯著負(fù)相關(guān)，而右側(cè)舌回fALFF值明顯減低，推測可能是由于左側(cè)顳下回對右側(cè)舌回腦活動下降的代償程度與認(rèn)知損傷有密切關(guān)系造成的。為了提高對特定異常活動腦區(qū)的探測，劉代洪等[22]又用亞頻段fALFF分析方法，發(fā)現(xiàn)T2DM患者在0.010～0.027亞頻段的部分默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)和0.027～0.073亞頻段負(fù)責(zé)語義認(rèn)知、視覺信息處理的相關(guān)腦區(qū)存在異常自發(fā)性活動，提示不同亞頻段fALFF對不同功能的腦區(qū)探測靈敏度也不一樣。

3.1.3 ReHo

由Zang等[13]首先提出，通過計算腦內(nèi)每一個體素與其相鄰27個體素之間肯德爾和諧系數(shù)，得到該體素的ReHo值，反映局部腦區(qū)神經(jīng)活動的同步性。陳志曄等[23]發(fā)現(xiàn)，在早期尚未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的T2DM患者，位于皮層下和邊緣葉的右側(cè)嗅皮質(zhì)、海馬、丘腦及左側(cè)殼核ReHo已出現(xiàn)顯著減低，提示T2DM患者在尚未出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀時，其局部腦區(qū)神經(jīng)元活動同步性已出現(xiàn)下降，即ReHo的異常改變早于認(rèn)知功能的下降，且這些腦區(qū)主要位于皮層下結(jié)構(gòu)和邊緣葉，大腦皮層受累并不顯著。劉代洪等[21]發(fā)現(xiàn)T2DM伴輕度認(rèn)知損害患者存在多個右側(cè)額上回亞區(qū)、部分小腦ReHo值明顯升高，雙側(cè)額上回內(nèi)側(cè)眶額部、左側(cè)枕中回、右側(cè)額中回、顳下回及舌回ReHo值顯著減低，與陳志曄等[23]研究不同，這些腦區(qū)主要位于大腦皮層，而皮層下和邊緣葉受累并不顯著。綜上，提示T2DM患者認(rèn)知水平不同，出現(xiàn)局部腦活動同步性改變的腦區(qū)亦不同。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)T2DM患者右側(cè)中央前回ReHo值減低并與數(shù)字廣度評分呈明顯正相關(guān)，推測T2DM患者出現(xiàn)了短時記憶力下降并且與中央前回的神經(jīng)元活動同步性下降有密切關(guān)系。Cui等[14]、Peng等[25]以及林錢森等[26]均發(fā)現(xiàn)T2DM患者枕葉ReHo值下降，提示枕葉神經(jīng)活動的局部一致性在T2DM認(rèn)知障礙中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。Peng等[25]按是否伴有微血管病變分組后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)伴有微血管病變組左側(cè)楔狀葉及枕上回的ReHo值較無微血管病變組減低，提示T2DM伴血管病變患者負(fù)責(zé)視覺處理和記憶的腦區(qū)局部一致性下降，對應(yīng)的腦功能出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷。

3.2 功能整合

與功能分離研究不同，功能整合側(cè)重于分析多個時間序列信號間的相關(guān)性，反映病理或生理情況下信息傳送和交流的特點。當(dāng)前最常用的功能連接分析方法主要包含線性相關(guān)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和圖論法(graph theory)[27]。

3.2.1 線性相關(guān)

線性相關(guān)是當(dāng)前使用最廣泛的功能連接分析法，主要包括基于種子點相關(guān)、感興趣區(qū)相關(guān)兩種。線性相關(guān)的優(yōu)點是方法簡單、可操作性強(qiáng)，但缺點是難以確定確切的異常腦區(qū)。Zhou等[28]以海馬為種子點發(fā)現(xiàn)T2DM雙側(cè)海馬-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連接減低并與認(rèn)知損傷關(guān)系密切。T2DM常合并血脂異常，Xia等[29]發(fā)現(xiàn)血脂控制不達(dá)標(biāo)的T2DM患者雙側(cè)海馬-額中回功能連接始終存在異常，并且與連線實驗-B及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)/高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)指數(shù)相關(guān)，提示血脂控制不達(dá)標(biāo)的T2DM患者出現(xiàn)了注意及執(zhí)行認(rèn)知功能的損傷，而且可能與海馬-額中回功能連接異常有關(guān)，LDL/HDL比值下降可以作為認(rèn)知功能下降的預(yù)警信號。除了雙側(cè)海馬，PCC也常被選為種子點進(jìn)行功能連接分析，多項研究[30-32]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者PCC-默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接減弱與胰島素抵抗關(guān)系密切，提示胰島素抵抗在T2DM認(rèn)知損害中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。此外，Chen等[33]以丘腦為種子點，發(fā)現(xiàn)T2DM患者丘腦-皮質(zhì)功能連接出現(xiàn)異常，并與詞語流暢度測驗、復(fù)雜圖形測試及連線實驗-B的評分相關(guān)，提示丘腦-皮質(zhì)功能連接異常在認(rèn)知損傷中扮演著重要的作用。鄧靈靈等[34]還以下丘腦為種子點，發(fā)現(xiàn)T2DM患者左側(cè)下丘腦-左背外側(cè)前額葉間連接強(qiáng)度的下降并與糖化血紅蛋白值存在負(fù)相關(guān)性，由此提示T2DM損傷了同側(cè)下丘腦與背外側(cè)前額葉間的功能連接并與糖尿病嚴(yán)重程度相關(guān)。除了利用腦模板直接選擇腦區(qū)作為種子點外，也可以利用ALFF、ReHo等功能分離指標(biāo)先找到異常的腦區(qū)，再將其定義為種子點。例如，Liu等[24]用ReHo發(fā)現(xiàn)T2DM患者前扣帶回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)中央前回及右側(cè)額上回內(nèi)側(cè)眶部局部一致性異常，并以此為種子點進(jìn)行功能連接分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)T2DM功能連接異常主要位于額頂葉，如此不僅能觀察局部腦區(qū)的情況，還能分析不同腦區(qū)間的功能連接。上述研究提示T2DM存在以海馬、PCC、丘腦、下丘腦等多個腦區(qū)的功能連接異常，但部分結(jié)果不一致，主要與不同學(xué)者選取的種子點不同有關(guān)；其次由于不同研究中T2DM患者的認(rèn)知水平不同，功能連接存在代償?shù)绞Т鷥數(shù)淖兓^程，例如部分腦區(qū)出現(xiàn)連接增強(qiáng)可能是由于患者腦損害尚處于早期，由于腦網(wǎng)絡(luò)代償性功能重建或抑制性中間神經(jīng)元的減少造成的[35]。

3.2.2 ICA

ICA的理論基礎(chǔ)為：靜息態(tài)BOLD信號的時間序列相互獨立，通過計算將包括各功能網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)信號以及生理、系統(tǒng)噪聲等在內(nèi)的原始信號的多個成分逐個分離并提取出來，定位于解剖結(jié)構(gòu)上。ICA的優(yōu)點是純數(shù)據(jù)驅(qū)動，無需自定義感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，有效克服線性相關(guān)功能連接的缺點，能有效去除噪聲干擾，主要用于靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)分析[36]。但I(xiàn)CA也有其局限性：①其結(jié)果的可靠性受自定義的成分個數(shù)影響；②各腦功能網(wǎng)絡(luò)相互獨立是ICA的理論前提，但事實上腦網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，存在部分重疊，導(dǎo)致無法完全分離；③部分獨立成分不易合理解釋。Cui等[37]利用ICA法提取出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)T2DM患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)后群的扣帶回后部皮層連接減弱并與復(fù)雜圖形測試評分呈顯著正相關(guān)、與連線實驗-B及胰島素抵抗水平呈負(fù)相關(guān)，提示胰島素抵抗與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)后群腦網(wǎng)絡(luò)異常密切相關(guān)，并在T2DM注意、執(zhí)行等認(rèn)知損傷方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，王曉陽等[38]發(fā)現(xiàn)T2DM患者右側(cè)前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉皮層功能連接減低，而灰質(zhì)體積無明顯差異，由此可知，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的異常改變早于灰質(zhì)體積的變化，為T2DM認(rèn)知損傷早期預(yù)警提供了可能。Xia等[39]利用ICA發(fā)現(xiàn)T2DM患者出現(xiàn)了注意網(wǎng)絡(luò)的損害，并與高血糖及注意力下降有關(guān)。Chen等[40]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降的T2DM，同時出現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)和感覺運動網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常，并且與空腹血糖水平相關(guān)，由此可見，T2DM患者腦網(wǎng)絡(luò)連接異常隨認(rèn)知損害的進(jìn)展而增多。

3.2.3 圖論法

目前，基于圖論分析的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論已在神經(jīng)精神疾病研究中逐步流行起來，用于評估患者腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦?。圖論法最早用于健康人腦的研究，大量研究表明正常人腦是具有小世界屬性的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，它具有較高的網(wǎng)絡(luò)效率、優(yōu)化的連接結(jié)構(gòu)以及較高的拓?fù)浞€(wěn)定性等特征[41]。而疾病狀態(tài)下人腦網(wǎng)絡(luò)屬性改變，使網(wǎng)絡(luò)效率和代價減低或升高[42]。圖論法可以檢查整個系統(tǒng)屬性，對基于ROI和ICA的分析方法起到很好的補充作用。目前，基于圖論法的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)已成功用于阿爾茨海默病、帕金森、精神分裂等神經(jīng)精神疾病認(rèn)知功能障礙時腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩愿淖兊难芯縖43-45]，而在T2DM中的應(yīng)用鮮見報道，是今后T2DM靜息態(tài)功能磁共振研究的方向。

綜上所述，除了基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在T2DM中的應(yīng)用鮮見報道外，大量rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在功能分離和整合方面的腦功能異常改變，多集中在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、海馬及顳中回等腦區(qū)，且與認(rèn)知損害相關(guān)，提示rs-fMRI可作為早期發(fā)現(xiàn)T2DM認(rèn)知損傷的有力工具。但目前研究中主要存在如下兩方面問題：①部分研究結(jié)果一致性不高。推測主要與T2DM本身就是一個復(fù)雜性的全身性疾病，不同試驗間患者的入組標(biāo)準(zhǔn)不一致，病情復(fù)雜程度也不一樣有關(guān)，因動物實驗變量更容易被嚴(yán)格控制，所以今后可以多從動物實驗入手進(jìn)一步驗證。同時與rs-fMRI目前尚無統(tǒng)一的技術(shù)操作指南，不同學(xué)者掃描參數(shù)、數(shù)據(jù)預(yù)處理等存在不一致有關(guān)，因此盡早統(tǒng)一序列參數(shù)及數(shù)據(jù)處理，建立規(guī)范化的篩查體系十分必要；②對于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)功能整合方面的研究較少，有待深入。

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