張旻，崔亞東，羅曉捷，陳敏*

淀粉樣變性(amyloidosis)是不可溶性淀粉樣物質(zhì)在細(xì)胞外組織中沉積、浸潤引起的系統(tǒng)性疾病，心臟是常見受累器官，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。心內(nèi)膜下心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)是診斷心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為有創(chuàng)檢查，應(yīng)用受到很大限制。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)成像是心臟淀粉樣變性的重要影像學(xué)檢查方法，可以全面評價(jià)心腔大小、房室壁厚度、心肌運(yùn)動及心功能狀態(tài)，延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)有特征性?？v向弛豫時(shí)間定量成像(T1 mapping)技術(shù)是能夠直接進(jìn)行T1定量，無創(chuàng)地評價(jià)心肌纖維化、水腫及異常物質(zhì)沉積(脂肪、鐵、淀粉樣物質(zhì))等改變，尤其對彌漫改變有很好的提示作用，基于T1 mapping技術(shù)的細(xì)胞外容積(extracellular volume，ECV)是較T1 mapping技術(shù)更為穩(wěn)定的參數(shù)指標(biāo)。T1 mapping技術(shù)及ECV是近年來CMR的心肌組織特征評價(jià)的研究熱點(diǎn)，在CA的評價(jià)中也顯示了其價(jià)值。

1 臨床資料

男性，72歲，就診于北京醫(yī)院。慢性心功能不全一年，反復(fù)出現(xiàn)心衰，日常活動受影響，生活自理能力明顯下降，陣發(fā)性夜間呼吸困難，心功能紐約心臟病協(xié)會分級(New York Heart Association，NYHA)Ⅲ級，予以利尿等治療。無高血壓病史。查體：血壓80～110/60～70 mmHg，舌體肥大，頸靜脈無怒張，兩下肺中量濕羅音，肝脾不大，雙下肢水腫。心電圖顯示房顫，QTc 474 ms。3年來多次進(jìn)行超聲心動檢查，提示左心房進(jìn)行性增大，室間隔進(jìn)行性增厚，厚度達(dá)25 mm，左心室舒張功能降低，收縮心功能自65%逐漸下降至25%，診斷為非對稱性肥厚型非梗阻性心肌?。槐敬涡乃ゼ又厝朐?，超聲心動可見左心房血栓。胸片顯示心衰肺水腫，兩側(cè)胸腔積液。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)為0.26，堿性磷酸酶為294 U/L，血肌酐增高，為5715 μmol/L；免疫球蛋白減低，IgA 0.58 g/L及IgM 0.27 g/L；NT-proBNP增高，為25653.4 ng/L；肌鈣蛋白T升高，為0.121 ng/mL，肌紅蛋白103.7 ng/mL，肌酸激酶同工酶4.9 ng/mL，D-二聚體增高，為1071 ng/mL。血清游離輕鏈κ鏈6.92 mg/L，λ鏈535 mg/L，κ鏈/λ鏈0.0129；血清免疫固定電泳為λ鏈；尿輕鏈κ鏈0.92 mg/dl，尿輕鏈λ鏈測定為8.2 mg/dl。

2 CMR檢查

2.1 CMR圖像采集

采用荷蘭Philips ACHIVA 3.0 T超導(dǎo)MR掃描，患者仰臥位，采用32通道表面相控陣線圈，MR兼容的心電向量心電門控R波觸發(fā)成像。采用節(jié)段性填充K空間穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動序列進(jìn)行屏氣的心室短軸電影成像，TR 3.3 ms，TE 1.7 ms，反轉(zhuǎn)角45°，采用并行采集SENCE，加速因子1.6，層厚8 mm，層間距2 mm，覆蓋二尖瓣根部至心尖的整個(gè)心室，共11層。對比劑采用Gd-DTPA，0.15 mmol/kg，注射8 min后進(jìn)行Look IR TFE序列進(jìn)行反轉(zhuǎn)時(shí)間(time of inversed，TI) SCOUT成像，TR 8.0 ms，TE 3.2 ms，反轉(zhuǎn)角7°；延遲10 min進(jìn)行LGE成像，采用心電門控屏氣、快速小角度激發(fā)序列進(jìn)行相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)(phasesensitive inversion recovery，PSIR)成像，TR 6.1 ms，TE 3.0 ms，反轉(zhuǎn)角25°，采用并行采集SENCE，加速因子1.4，于四腔心上自TI=180 ms逐漸遞增20 ms直至TI=320 ms，連續(xù)進(jìn)行四腔心掃描，層厚8 mm，然后設(shè)定TI=280 ms進(jìn)行左心室短軸層面掃描，層厚8 mm，層間距0 mm，覆蓋二尖瓣根部至心尖的整個(gè)心室，共9層，圖像進(jìn)行幅值圖(M)、相位敏感重建。T1 mapping掃描參數(shù)：屏氣狀態(tài)下采用改良的Look-Locker反轉(zhuǎn)恢復(fù)(modified Look-Locker inversion recovery，MOLLI)序列進(jìn)行掃描，掃描層面為選擇基底段、中間段及心尖段與短軸同層的3層及四腔心層面，F(xiàn)OV 300 mm×300 mm，圖像矩陣256×256，層厚10 mm，像素1.17 mm×1.17 mm×10 mm，TR 2.1 ms，TE 0.95 ms，反轉(zhuǎn)角20°，反轉(zhuǎn)脈沖次數(shù)2，初次反轉(zhuǎn)時(shí)間350 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間增量109.9 ms，采用并行采集SENCE，加速因子2；注射對比劑前進(jìn)行初始T1 mapping掃描，LGE掃描完成后，即注射對比劑后20 min進(jìn)行增強(qiáng)T1 mapping掃描。

2.2 CMR數(shù)據(jù)分析

在Philips磁共振掃描儀工作站(Extended MR WorkSpace 2.6.3.4)上進(jìn)行測量。在短軸電影圖像測量舒張末期心肌厚度；手工描記舒張末期及收縮末期左心室心內(nèi)、外膜輪廓，計(jì)算左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏輸出量(stroke volume，SV)、左心室質(zhì)量(left vetricular mass，LV mass) (不包括乳頭肌)等參數(shù)。LGE于PSIR圖像上進(jìn)行評價(jià)。初始及增強(qiáng)后心肌及心腔的T1值分別于增強(qiáng)前后的T1 mapping圖像的四腔心層面測量室間隔中間段的心肌及心腔，分別測量3次取平均值，通過公式計(jì)算ECV，計(jì)算公式為：△R1=強(qiáng)化后1/T1-強(qiáng)化前1/T1，心肌ECV=(1-HCT)×(心肌ΔR1/血液ΔR1)。

2.3 CMR結(jié)果

按照3.0 T MR心功能正常范圍[1]，本例CMR顯示左心室心肌不對稱增厚，厚度約18～27 mm(圖1)，室間隔中間段增厚最為明顯；心肌運(yùn)動彌漫減弱；LVEDV、LVESV正常范圍，LVEDV 100.6 ml，LVESV 65.9 ml，左心室收縮功能減低，LVEF 34.5%，SV明顯減低，SV 18.4 ml，左心室心肌質(zhì)量明顯增加，LV mass 296.6 g，LV indexed mass 182.0 g/m2；右心室受累，心肌增厚約7 mm，右心室收縮功能減低，右心室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)為32.4%，SV明顯減低，為18.4 ml。LGE掃描之前進(jìn)行SCOUT掃描難以尋找適合的TI數(shù)值，心肌較心腔提前抑制，LGE掃描自TI=180～320 ms，每20 ms遞增設(shè)置TI數(shù)值的四腔心層面，TI=280 ms時(shí)左心室短軸連續(xù)層面均不能抑制心肌，并可見心腔對比劑廓清迅速，呈暗血池改變，左心室心肌呈彌漫心內(nèi)膜下異常強(qiáng)化，向肌間延伸，呈斑馬狀(圖2)；右心室、左心房可見LGE強(qiáng)化。心肌初始T1值1424 ms，增強(qiáng)后T1值為450 ms，心腔初始T1值為1747ms，增強(qiáng)后T1值為575 ms，ECV為0.65(圖3、4)；心包少量積液，兩側(cè)中等量胸腔積液，腹腔積液，左心房巨大血栓，延續(xù)至右下肺靜脈，右肺動脈及右上葉肺動脈栓塞。

3 病理結(jié)果

骨髓活檢顯示增生性骨髓象，漿細(xì)胞占6%。舌體活檢顯示黏膜下血管壁顯著增厚，可見大量均質(zhì)粉染無定形物質(zhì)沉積，剛果紅染色呈陽性(圖5)，偏光鏡下呈雙折射蘋果綠(圖6)；免疫組化顯示為克隆性免疫球蛋白，免疫組化：CD31陽性，CD138陰性，IgG陽性，κ鏈陽性，λ鏈陽性。診斷為原發(fā)性免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性(immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL)

4 討論

關(guān)于心肌淀粉樣變性的T1 mapping及ECV的報(bào)道不多，中文文獻(xiàn)以“心肌淀粉樣變性”“縱向弛豫”或“細(xì)胞外容積”為關(guān)鍵詞搜索到報(bào)道一篇，英文文獻(xiàn)在Pubmed以“Cardiac amyloidosis and T1 mapping”為關(guān)鍵詞搜索到15篇，中英文文獻(xiàn)共16篇322例，其中英國皇家自由醫(yī)院及倫敦心臟病院的團(tuán)隊(duì)有8篇文獻(xiàn)，病例數(shù)量不等(20～250例)，16篇文獻(xiàn)中2篇為個(gè)案。

AL患者早期有30%累及心臟，晚期可出現(xiàn)于大多數(shù)患者，預(yù)后差。CA是AL的主要死因，中位生存期為8個(gè)月，目前藥物治療可緩解CA、明顯延長生存期，因此CA的早期診斷很重要。心內(nèi)膜下心肌活檢是診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)，但是僅限于少數(shù)有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，EMB是有創(chuàng)檢查，可能合并嚴(yán)重并發(fā)癥，活檢取樣隨機(jī)及盲目導(dǎo)致敏感性不高，趙蕾等[2]研究發(fā)現(xiàn)，EMB活檢陽性率為60% (3/5)；因CA組織學(xué)上不均質(zhì)、斑片狀分布的特點(diǎn)，EMB后小的病理切片也不能反映淀粉樣物質(zhì)的心肌負(fù)荷。目前，CA的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、心臟超聲及心臟以外的其他部位活檢。生物學(xué)標(biāo)志物如NT-probe和肌鈣蛋白可評估預(yù)后，但是早期升高也缺乏特異性。超聲心動圖顯示左室壁增厚、左房增大，心肌內(nèi)顆粒樣回聲是特征性改變，舒張功能減低，收縮功能可保持或降低；但往往在CA已經(jīng)進(jìn)展到晚期才有以上表現(xiàn)，而且鑒別肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)及CA有困難。而心外組織活檢不能動態(tài)監(jiān)測病程進(jìn)展以及隨訪評價(jià)治療效果。

CMR是無創(chuàng)性檢查方法，較超聲心動圖重復(fù)性好，可提供形態(tài)、功能、組織特征等信息，在CA的診斷中起重要作用。常規(guī)CMR掃描中，CA的突出表現(xiàn)是心肌肥厚、心肌質(zhì)量增加，可表現(xiàn)為向心性肥厚、正常、離心性肥厚，最常見的為向心性肥厚(60%)[3]；不同的疾病階段，LVEF值可從正常進(jìn)展到明顯減低。

Gd-DTPA為非特異性細(xì)胞外間隙對比劑，引起T1弛豫時(shí)間縮短，CA的病理改變?yōu)榈矸蹣游镔|(zhì)沉積于細(xì)胞外間隙，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙容積增大，增強(qiáng)掃描后Gd-DTPA沉積于擴(kuò)大的細(xì)胞外間隙，可出現(xiàn)延遲強(qiáng)化。CA的典型LGE表現(xiàn)為：(1) LGE彌漫全層心內(nèi)膜下或透壁強(qiáng)化；(2)對比劑從血池中廓清迅速，心腔呈暗血池表現(xiàn)；(3) TI SCOUT掃描中，心肌較心腔提前抑制。LGE不但可以用于CA診斷，還可以反映淀粉樣物質(zhì)的分布情況，提示淀粉樣物質(zhì)的心肌負(fù)荷，是獨(dú)立的預(yù)后因素。LGE的特征性強(qiáng)化模式，還可以與缺血性心肌病的瘢痕及非缺血心肌病的心肌纖維化進(jìn)行鑒別。心肌梗死瘢痕LGE表現(xiàn)為心內(nèi)膜下、心內(nèi)膜下至中層或透壁強(qiáng)化，延遲強(qiáng)化心肌節(jié)段與狹窄的冠狀動脈供血區(qū)域?qū)?yīng)，且梗死心肌厚度變??；肥厚型心肌病也表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌質(zhì)量增加，75%的患者出現(xiàn)延遲強(qiáng)化，LGE的典型表現(xiàn)為心肌肥厚區(qū)域肌壁間多發(fā)斑片狀強(qiáng)化，以室間隔及左室游離壁交界處為著；擴(kuò)張型心肌病表現(xiàn)為心室擴(kuò)大，心肌變薄，肌小梁增加，收縮功能顯著降低，LGE表現(xiàn)為肌壁間條狀延遲強(qiáng)化，多出現(xiàn)于室間隔基底段；心肌炎急性期LGE可見心外膜下斑片狀強(qiáng)化，以左心室游離壁最多見；而CA在TI SOUT上心肌較心腔提前抑制及無法確定合適的TI時(shí)間，這一特點(diǎn)不出現(xiàn)在缺血性心肌病及其他非缺血性心肌病。由此可見，LGE在CA的鑒別診斷中也起到重要作用。

圖1 電影序列顯示心室短軸中間段左、右心室心肌增厚，以室間隔明顯，厚度25 mm，右心室心肌厚度7 mm 圖2 LGE示心室短軸中間段可見彌漫心內(nèi)膜下異常強(qiáng)化，向肌間延伸，呈斑馬狀 圖3 初始T1 mapping圖像，心肌初始T1值為1424 ms，心腔初始T1值為1747 ms 圖4 增強(qiáng)后T1圖像，心肌增強(qiáng)后T1值為450 ms，心腔增強(qiáng)后T1值為575 ms 圖5 舌體活檢病理，顯示黏膜下血管壁顯著增厚，可見大量均質(zhì)粉染無定形物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽性(剛果紅染色×50) 圖6 舌體活檢病理，剛果紅染色在偏振光鏡下顯示蘋果綠雙折射Fig.1 Short axis view of cine sequence in the middle segment of left ventricle, shows thickening of myocardium of both left and right ventricular walls with interventricular septum predominance. Fig.2 Short axis view of late gadolinium enhancement in middle segment of left ventricle, shows diffused sub-endocardium LGE expanding to the inter-myocardial spaces presenting as “zebra pattern”. Fig.3 Initial T1 mapping image, shows myocardial T1 value 1424 ms, and cardiac chamber T1 value 1747 ms. Fig.4 With contrast enhance T1 mapping image, shows myocardial T1 value 450 ms, and cardiac chamber T1 value 575 ms. Fig.5 Corpora linguae specimen, shows submucosal vascular wall thickening with accumulation of large quantities of amorphous homogeneous material, presenting congo red stained positive (×50 ). Fig.6 Corpora linguae specimen, shows polarized light apple-green appearance with congo red staining on microscopy.

CA的LGE也有從正常無強(qiáng)化至心內(nèi)膜下強(qiáng)化到透壁性強(qiáng)化發(fā)展的趨勢，因此，強(qiáng)化模式變化很大，典型表現(xiàn)發(fā)生于疾病晚期，早期病變可以無LGE。AL患者很多同時(shí)有腎臟受累，不能進(jìn)行增強(qiáng)掃描；初始T1 mapping技術(shù)不需要對比劑，可以直接測量心肌的T1值，評價(jià)心肌纖維化，用于淀粉樣變性浸潤程度檢測及療效、預(yù)后的評估。但是初始T1 mapping技術(shù)因磁共振掃描儀不同場強(qiáng)等因素影響存在不穩(wěn)定性，而增強(qiáng)后T1值存在更大不穩(wěn)定性。由初始及增強(qiáng)后T1值衍生的ECV值較T1值更加穩(wěn)定。ECV指細(xì)胞外間質(zhì)容積占心肌組織的容積百分比，即不包括心肌組織的體積分?jǐn)?shù)，正常人的ECV為24%～28%[4]。ECV的計(jì)算糾正了技術(shù)因素對T1值的影響，反映了心肌組織的內(nèi)在特征，只與心肌間質(zhì)狀態(tài)改變尤其是膠原心外比例的增加相關(guān)。CA的ECV值顯著高于非CA的心肌病患者及健康志愿者，而且ECV與LGE節(jié)段分布有明顯一致性，在臨床上懷疑CA時(shí)ECV的升高對早期受累較LGE敏感，ECV比T1值的變化更加明顯，可以作為評估CA嚴(yán)重程度的新指標(biāo)[4]。

初始T1值可以對CA進(jìn)行診斷。Karamitsos等[5]研究發(fā)現(xiàn)，AL型CA初始T1值閾值為1020 ms，診斷準(zhǔn)確性為92%，其與收縮及舒張功能障礙有明顯相關(guān)性，提示T1 mapping技術(shù)在CA的診斷上有很高的準(zhǔn)確性，明顯升高的T1值可以反映心臟淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷。在Fontana等[6]的研究中，CA的初始T1值較HCM及正常志愿者高，程召平等[7]研究顯示T1值較正常約增加16%，且與心臟收縮和舒張功能有相關(guān)關(guān)系。初始T1值對疾病的早期改變更敏感[8]，T1值延長、ECV增高先于心肌肥厚、LGE及血液指標(biāo)等改變。T1值增加可以反映病情的嚴(yán)重程度、心肌負(fù)荷[8-9]。T1值還可以用來進(jìn)行治療監(jiān)測[10-11]，Siepen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，7例患者服用綠茶提取物治療12個(gè)月后LV mass下降，伴隨T1值及ECV的下降，提示淀粉樣物質(zhì)的心肌負(fù)荷降低。Banypersad等[12]研究顯示，ECV＞0.45與死亡率有明顯相關(guān)關(guān)系(HR=4.41)，ECV可以作為AL型CA的生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測預(yù)后，初始T1值與ECV有相似的預(yù)測價(jià)值，可以評價(jià)不能應(yīng)用對比劑的患者情況。

AL型和遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型(transthyretin amyloidosis，ATTR)是CA的兩種亞型，對心臟影響的機(jī)制不同，臨床上AL心衰較ATTR嚴(yán)重。AL型及ATTR型的治療方案不同，應(yīng)進(jìn)行亞型鑒別。雖然存在困難及挑戰(zhàn)，T1 mapping及ECV也可幫助鑒別CA亞型。在Fontana等研究中[6，13]，AL型的初始T1值較ATTR型高，有顯著性差異。T1 mapping及ECV研究對揭示CA亞型的發(fā)病機(jī)制也有幫助。Fontana等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AL型及ATTR型的T1值、ECV值均升高，但AL型較ATTR型T1值高，而ATTR型的ECV值較AL型高，提示AATR型的浸潤較AL型廣泛，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大明顯，但ATTR型細(xì)胞內(nèi)容積較AL型高18%，提示ATTR型可能僅有間質(zhì)浸潤，伴細(xì)胞代償肥大增生，而AL的細(xì)胞內(nèi)容積沒有增加，提示AL無細(xì)胞肥大增生，或者細(xì)胞增生與淀粉樣物質(zhì)的心肌細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞減少同時(shí)發(fā)生，推測AL型的致病因素不單純是淀粉樣物質(zhì)沉積，AL型的絲狀纖維還有細(xì)胞毒性，共同作用導(dǎo)致AL型的心臟病生理改變。

由此可見，CMR檢查應(yīng)用T1 mapping與ECV技術(shù)可以提高CA診斷的準(zhǔn)確性、定量淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷、區(qū)分CA類型、預(yù)測預(yù)后，以利于臨床選擇適合的個(gè)體化治療方案，還可以用于隨診患者的治療反應(yīng)。CMR有望成為潛在CA患者的主要診斷方法及淀粉樣變性累及心臟的有效評價(jià)手段。

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