謝羽 侯小龍 伍春蓮

摘要：細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是指細(xì)胞為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)由基因控制的自主有序性死亡。細(xì)胞凋亡主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和死亡受體3種途徑介導(dǎo)。紫草素是一類萘醌類化合物，為中藥紫草的主要有效成分之一，具有多種生理活性，其抗腫瘤功效是目前研究熱點(diǎn)。紫草素抗腫瘤機(jī)制與3種細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑密切相關(guān)。本文就紫草素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：紫草素；細(xì)胞凋亡；信號(hào)途徑；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.031

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）03-0125-05

Research Progress in Cell Apoptosis Induced by Shikonin and Signal Pathway of Apoptosis XIE Yu， HOU Xiao-long， WU Chun-lian （College of Life Science of China West Normal University， Key Laboratory of Southwest China Wildlife Resources Conservation of Ministry of Education， Nanchong， 637009， China）

Abstracts： Apoptosis， also known as programmed cell death， is a gene controlled active cell suicide process in order to maintain balance of organisms. Apoptosis is mainly mediated through three signal pathways， including the endoplasmic reticulum， mitochondria， and death receptor. As a kind of naphthoquinone compounds and one of the main active ingredients of Lithospermum， shikonin has many biological activities， and its anti-cancer research is recent hot spot. The anti-cancer mechanism of shikonin is closely related with apoptosis and three kinds of signaling pathways. This article reviewed the research progress in apoptosis and signal pathways induced by shikonin.

Key words： shikonin； apoptosis； signal pathway； review

紫草Arnebiae Radix為紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma （Royle） Johnst.或內(nèi)蒙紫草Arnebia guttata Bunge的干燥根。紫草素是一類萘醌類化合物，為紫草的主要有效成分之一，具有抗病毒[1]、抗氧化[2]、抗炎[3]、加速傷口愈合和增強(qiáng)免疫[4]等功效。其中紫草素的抗腫瘤作用是目前研究的熱點(diǎn)，而該作用主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。本文就紫草素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的生物學(xué)功能及細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑作一綜述。

1 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是由基因決定的自主性的細(xì)胞死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡與生物的多種生命活動(dòng)都有著十分密切的聯(lián)系。細(xì)胞凋亡異常會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。細(xì)胞凋亡與腫瘤的治療有著密切的聯(lián)系[5]，多種化療藥物的作用機(jī)理都與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[6]。

基金項(xiàng)目：中國(guó)博士后科學(xué)基金（2013M540391）；四川省教育廳重大培育項(xiàng)目（13CZ0029）；三峽庫(kù)區(qū)生態(tài)環(huán)境與生物資源省部共建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題基金項(xiàng)目（SKL-2011-05）

通訊作者：伍春蓮，E-mail：wcl_xj@163.com

細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)會(huì)伴隨相應(yīng)的分子和細(xì)胞結(jié)構(gòu)水平的變化，如DNA的降解，相關(guān)蛋白和酶的異常表達(dá)，并伴Ca2+的釋放，還伴隨有細(xì)胞膜、線粒體膜通透性改變以及細(xì)胞骨架松散等現(xiàn)象[7]。

2 紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

自1999年Hashimoto發(fā)表β羥基異酰紫草素抑制多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)白血病HL60細(xì)胞凋亡研究報(bào)告以來(lái)，出現(xiàn)大量紫草素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)研究成果。Gao D等[8]通過(guò)電子旋轉(zhuǎn)發(fā)現(xiàn)紫草素能與谷胱甘肽和其他氧化脅迫相關(guān)的復(fù)合物相互作用，最終誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡。Hou Y等[9]采用MTT比色法和流式細(xì)胞技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，紫草素可體外誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡。Calonghi N等[10]發(fā)現(xiàn)紫草素可通過(guò)抑制細(xì)胞外表皮生長(zhǎng)因子受體誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。Yeh C C等[11]發(fā)現(xiàn)紫草素能誘導(dǎo)膀胱癌T24細(xì)胞凋亡。Min R等[12]發(fā)現(xiàn)紫草素能抑制口腔鱗癌Tca8113的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。Ying kun N等[13]發(fā)現(xiàn)紫草素能誘導(dǎo)人類肝癌HepG2細(xì)胞凋亡。自2003年起，國(guó)內(nèi)逐步開(kāi)始紫草素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)研究，如王禾等[14]研究紫草素對(duì)細(xì)胞凋亡的影響，表明紫草素是可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成層細(xì)胞的凋亡。2004年，以吳振為代表的學(xué)者們開(kāi)始對(duì)紫草素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的廣譜性進(jìn)行研究，包括角質(zhì)形成層細(xì)胞、黑色素瘤A357-S2、宮頸癌HeLa[15]、膀胱癌細(xì)胞T24[16]、白血病細(xì)胞K562[17]、生殖系腫瘤細(xì)胞[18]、HL60[19]等，表明紫草素能誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞凋亡。

3 紫草素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑

Hsu P C等[20]發(fā)現(xiàn)p53、p27、Bcl-2家族以及細(xì)胞色素c（Cyt c）的釋放，都與紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有聯(lián)系。同年，Wu Z等[15]發(fā)現(xiàn)紫草素通過(guò)Caspase-9參與調(diào)控由p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期的阻斷，引起細(xì)胞凋亡。2007年，Yeh C C等[11]發(fā)現(xiàn)紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與Caspase-3相關(guān)。2008年Mao X等[21]發(fā)現(xiàn)紫草素通過(guò)ROS/JNK通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2009年以后，研究者們開(kāi)始研究其他藥物和紫草素的聯(lián)合作用，以及紫草素會(huì)產(chǎn)生的一些耐藥性，并取得了一些新進(jìn)展。Han D W等[22]發(fā)現(xiàn)Nec-1能夠?qū)⒆喜菟卣T導(dǎo)的壞死性細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)換為細(xì)胞凋亡，用Nec-1處理紫草素作用后的HL60細(xì)胞，細(xì)胞凝結(jié)現(xiàn)象和Caspase活性均增強(qiáng)，表明Nec-1能夠強(qiáng)化由紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Zhang F L等[23]發(fā)現(xiàn)紫草素和拓?fù)涮婵德?lián)合作用，能誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Wu H等[24]發(fā)現(xiàn)紫草素處理后癌細(xì)胞只產(chǎn)生了很低的抗性，并通過(guò)基因表達(dá)分析，紫草素產(chǎn)生較低的抗性和上調(diào)β微管蛋白相關(guān)。Hu X等[25]也發(fā)現(xiàn)凋亡誘導(dǎo)藥物作用在癌細(xì)胞上會(huì)產(chǎn)生一定的抗性，但這些細(xì)胞對(duì)紫草素誘導(dǎo)的壞死性細(xì)胞凋亡十分敏感。他們還提出紫草素與其他抗腫瘤藥物搭配，會(huì)克服單一藥物作用在癌細(xì)胞上產(chǎn)生的抗性。

3.1 經(jīng)線粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

線粒體途徑是細(xì)胞凋亡的三大途徑之一，線粒體膜的通透性降低、線粒體失活都將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。線粒體途徑與Cyt c、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）、ROS、Bcl-2、p53等分子有密切的關(guān)系。紫草素在線粒體途徑中通過(guò)作用于細(xì)胞內(nèi)的Bcl-2、p53，并促使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.1.1 誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧引發(fā)細(xì)胞凋亡 紫草素可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生ROS、谷胱甘肽（GSH），并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)清除細(xì)胞內(nèi)ROS后，紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡受到明顯抑制，這表明ROS的產(chǎn)生與紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。在產(chǎn)生ROS后，進(jìn)一步產(chǎn)生高活性的自由基，使細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA結(jié)構(gòu)、線粒體膜遭到氧化性破壞，促進(jìn)Cyt c的釋放，引發(fā)細(xì)胞凋亡[13]。2011年Gong K等[26]用紫草素處理后的肝癌細(xì)胞中，檢測(cè)到大量ROS，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)清除ROS的化合物也被明顯抑制。2013年Ahn J等[27]發(fā)現(xiàn)紫草素處理后的癌細(xì)胞內(nèi)ROS含量明顯上升，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.1.2 促進(jìn)細(xì)胞色素c釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 Bcl-2家族是線粒體的外膜蛋白，在人的Bcl-2家族中，有些能抑制細(xì)胞凋亡，如Bcl-2和Bcl-XL，但是Bcl-2既屬于線粒體途徑又屬于死亡受體途徑，至今仍沒(méi)有明確的歸屬。

Wu Z等[28]研究發(fā)現(xiàn)紫草素對(duì)Bax、Bcl、Cyt c、p53的基因表達(dá)都有影響。通過(guò)免疫及印跡發(fā)現(xiàn)，紫草素處理A373-S2細(xì)胞后p53的表達(dá)隨之上調(diào)，并且Bax蛋白表達(dá)上調(diào)，而Bcl蛋白表達(dá)下調(diào)。之后，Cyt c大量釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這說(shuō)明，紫草素作用于Bcl-2家族誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一是激活p53的表達(dá)，激活Bax導(dǎo)致Cyt c的釋放和Caspase的激活，引發(fā)細(xì)胞凋亡。2012年Chen C H等[29]利用半定量反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)測(cè)定Bcl-2的表達(dá)，紫草素處理HL60細(xì)胞后Bcl-2的表達(dá)明顯下調(diào)。2013年Liu C[30]等使用定量PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)紫草素能顯著增加乳腺癌細(xì)胞內(nèi)Bax和Caspase-3的表達(dá)，同時(shí)降低Bcl-2的表達(dá)。

孤兒受體TR3/nur77可以被多種生長(zhǎng)因子或凋亡信號(hào)誘導(dǎo)表達(dá)，能參與細(xì)胞的增殖、分化發(fā)育和凋亡過(guò)程[31]。Liu J[32]發(fā)現(xiàn)乙酰紫草素能提高細(xì)胞內(nèi)的Nur77蛋白的含量，促進(jìn)Bcl-2定位于線粒體，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些充分表明紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和Bcl-2有密切的聯(lián)系。

3.1.3 作用于CDK4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 Chen C H等[29]還發(fā)現(xiàn)紫草素能上調(diào)U87MG細(xì)胞內(nèi)p53的表達(dá)，并且紫草素誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生ROS與p53的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Yang Q等[33]也發(fā)現(xiàn)紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與ROS介導(dǎo)的DNA破壞和p53的表達(dá)上調(diào)有關(guān)系。紫草素能使p53表達(dá)增加之后有略微下調(diào)，紫草素對(duì)p53基因還有活化作用。p53作為重要的抗癌基因?qū)1和G2/M期有校正功能，p53的下游基因P21的編碼產(chǎn)物是一個(gè)依賴Cyclin的蛋白激酶，能與周期蛋白Cyclin結(jié)合，引起相應(yīng)的蛋白激酶活性被抑制，阻斷細(xì)胞周期。在基因表達(dá)異常的情況下，突變型p53的活化，并不僅僅引起細(xì)胞對(duì)受損DNA的修復(fù)，還可以引起細(xì)胞凋亡。

3.2 經(jīng)死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

Masuda Y等[34]發(fā)現(xiàn)紫草素能抑制腫瘤壞死因子相關(guān)受體蛋白TRAP1的基因的表達(dá)。他們用β-羥基異戊酰紫草素（β-HIVS）處理白血病細(xì)胞HL60、肺癌細(xì)胞DMS114后發(fā)現(xiàn)：在凋亡過(guò)程中，線粒體的中TRAP1蛋白的量逐漸減少。用TRAP1特異的siRNA處理肺癌細(xì)胞DMS114會(huì)對(duì)β-HIVS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感，并且促進(jìn)線粒體中的Cyt c釋放。結(jié)果表明紫草素能降低TRAP1的表達(dá)，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中起到十分重要的作用。阮敏等[35]研究發(fā)現(xiàn)，紫草素作用于舌鱗細(xì)胞（Tca-8113）后，磷酸酶-IKKPAba蛋白表達(dá)下調(diào)，同時(shí)細(xì)胞核內(nèi)的NF-κB與DNA的結(jié)合性也下降。這表明，紫草素抑制NF-κB的活性，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中扮演重要的角色。Piao J L[36]用紫草素處理后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)ATF3和DDIT3大量表達(dá)，而腫瘤壞死因子（TNF）則是增加的主體。ROS還可以通過(guò)腫瘤壞死因子受體超家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子Fas及NF-κB來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞的的凋亡，從而實(shí)現(xiàn)由死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。這些都說(shuō)明紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和死亡受體途徑也有密切的聯(lián)系。

3.3 經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑是細(xì)胞凋亡的3大途徑之一，與蛋白質(zhì)的應(yīng)激反應(yīng)、Ca2+、CHOP、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）家族都有密切聯(lián)系。紫草素能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制p-ERK的活性，活化c-JNK誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.3.1 作用于c-JNK、p-ERK誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Gong K等[37]發(fā)現(xiàn)，利用紫草素處理肝癌細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)的c-JNK含量明顯提高。Singh F等[38]發(fā)現(xiàn)紫草素能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制pERK的活性，并活化c-JNK，通過(guò)調(diào)節(jié)p-ERK、JNK、PKC的活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。利用人的表皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)紫草素能抑制該細(xì)胞的增殖，通過(guò)降低EGFR、ERK1/2和酪氨酸的磷酸化水平，從而影響MAPK信號(hào)通路，使c-JNK的磷酸化水平增加。Mao X等[39]用紫草素處理慢性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)胞凋亡伴隨ROS的大量產(chǎn)生、c-JNK的活化和Cyt c的釋放。當(dāng)抑制c-JNK的活化，或者消除活化的JNK后，Cyt c的釋放和細(xì)胞凋亡率都受到明顯的抑制。

p-ERK是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅰ型跨膜蛋白，激活p-ERK之后，能夠減緩蛋白質(zhì)的合成作用，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的程度。但隨著p-ERK活化時(shí)間的增長(zhǎng)p-ERK也可能會(huì)誘導(dǎo)CHOP蛋白的活化，加劇細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。紫草素能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)p-ERK的活化水平，從而在特定的情況下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。紫草素能誘導(dǎo)c-JNK的活化，而活化后的c-JNK一方面能抑制Bcl-2抑制其抗凋亡活性，另一方面增強(qiáng)AP-1的活性進(jìn)一步促進(jìn)p53、Bax、Fasl等促凋亡蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.3.2 誘導(dǎo)Caspase-7、Caspase-12活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 Kretschmer N等[40]發(fā)現(xiàn)，紫草處理黑色素瘤細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)Caspase-7的活性增強(qiáng)。活化后的Caspase-7能轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，與Caspase-12形成復(fù)合物，并最終活化釋放Caspase-12，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.4 其他凋亡途徑

3.4.1 降低PI3K/AKt磷酸化水平促進(jìn)細(xì)胞凋亡 PI3K/ AKt信號(hào)途徑與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、腫瘤的發(fā)生關(guān)系非常密切。該通路可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，若這條信號(hào)途徑發(fā)生異常反應(yīng)，將會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，血小管的形成，甚至還會(huì)影響腫瘤組織細(xì)胞外基質(zhì)的降解[27]。

Wiench B等[41]利用miRNA和mRNA點(diǎn)陣技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)紫草素能通過(guò)降低Akt的磷酸化水平，影響PI3K-Akt-mTOR通路。PI3K-Akt-mTOR通路失控會(huì)造成腫瘤的發(fā)生。陳菊英等[42]利用紫草素處理MCF-7細(xì)胞，通過(guò)Western blot發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞的LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ隨之增加，p62蛋白的表達(dá)減少，總的PI3K、Akt的量減少，并且它們的磷酸化水平也會(huì)降低。這表明紫草素降低人乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞的活力與PI3K/Akt信號(hào)途徑相關(guān)。

3.4.2 破壞DNA結(jié)構(gòu)促進(jìn)細(xì)胞凋亡 紫草素能誘導(dǎo)超螺旋質(zhì)粒pBR322 DNA的斷裂。Cheng H M[43]等發(fā)現(xiàn)紫草素有特定螯合功能，能誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，進(jìn)而作用于Cu2+，誘導(dǎo)ROS和親氧化劑的產(chǎn)生，最終誘導(dǎo)Hela 細(xì)胞凋亡。其次紫草素還能作用于DNA TOPI和TOPⅡ。紫草素能抑制TOPI的活性，降低DNA的穩(wěn)定性，增加DNA結(jié)構(gòu)被破壞的可能性。紫草素還能參與DNA斷裂復(fù)合物的形成，TOPⅡ介導(dǎo)DNA斷裂。Masuda Y[44]運(yùn)用cDNA點(diǎn)陣技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，紫草素能明顯抑制絲/蘇氨酸蛋白激酶-1（PLK-1）的活性，用紫草素處理后，U937和HL60細(xì)胞內(nèi)PLK-1的含量和活性都明顯降低，從而降低DNA的穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

4 展望

盡管紫草素能誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞凋亡，但距成熟的抗腫瘤藥物尚有一定的距離。就目前看來(lái)，還存在以下一些問(wèn)題：①紫草素抗癌機(jī)理的研究都大多集中在細(xì)胞水平或單一的細(xì)胞系水平，針對(duì)某一組織或者器官的療效還有待考證；②目前紫草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡即使在體內(nèi)也僅用于腫瘤異種移植，與真正的體內(nèi)研究還有一段距離；③癌癥的治療往往需要藥物聯(lián)用，因此紫草素與其他藥物或其他治療手段的協(xié)同合作能力也有待進(jìn)一步研究；④目前紫草素對(duì)正常細(xì)胞的不良反應(yīng)研究比較缺乏，因此如何降低藥物不良反應(yīng)，也是重點(diǎn)之一；⑤目前部分研究用一定量的紫草素作用于癌細(xì)胞一定時(shí)間后，再用其他抗癌藥物誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，從而研究紫草素的耐藥能力，但是紫草素處理的量和作用時(shí)間以及不同的組織和個(gè)體對(duì)紫草素的耐藥有不同程度的影響，這些影響無(wú)疑阻礙紫草素成為成熟的抗癌藥物；⑥目前紫草素不止一種，左旋紫草素和其他紫草素在應(yīng)用上也有很大差異，因此要針對(duì)不同情況使用不同藥物；⑦紫草素缺乏針對(duì)癌細(xì)胞的特異選擇性，會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞毒害作用，因此可以嘗試對(duì)紫草素進(jìn)行分子納米材料修飾，或用一層特異的脂質(zhì)膜包裹，或添加磁性材料與紫草素結(jié)合，外加磁場(chǎng)的作用下，加強(qiáng)紫草對(duì)癌細(xì)胞的特異性選擇能力。以上問(wèn)題阻礙了紫草素在臨床實(shí)踐中的運(yùn)用，因此可以針對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以期盡早將紫草素廣泛運(yùn)用于抗腫瘤臨床治療。

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（收稿日期：2015-12-25）

（修回日期：2016-01-18；編輯：向宇雁）