王亞潔 盧夢柔 周子越

河北大學(xué) 河北省保定市 071000

近年家族性腺瘤性息肉病的臨床方面進(jìn)展

王亞潔 盧夢柔 周子越

河北大學(xué) 河北省保定市 071000

家族性腺瘤性息肉?。‵AP）是一種有較高的結(jié)腸癌發(fā)病率的常染色體顯性遺傳性疾病。若不能及時發(fā)現(xiàn)治療，將進(jìn)行不可控癌變。本文對近年FAP臨床方面進(jìn)展進(jìn)行簡單整理與總結(jié)，可供相關(guān)學(xué)者參考借鑒。

家族性；腺瘤性息肉??；臨床進(jìn)展

FAP 是一種常染色體顯性遺傳疾病，主要病理變化是大腸內(nèi)廣泛出現(xiàn)少則數(shù)十，多則數(shù)百甚至數(shù)千個大小不一的息肉，嚴(yán)重者從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，癌變率極高。發(fā)病可由 APC 基因胚系或MutYH基因的雙等位基因突變引起[1]。

1 臨床表現(xiàn)

FAP腸內(nèi)表現(xiàn)按結(jié)直腸息肉數(shù)量分類包括多息肉型，中間型和輕表型。前兩者又稱經(jīng)典型FAP（CFAP）其息肉數(shù)目大于100個，癌變率幾乎為全部。其中以多息肉型特點(diǎn)大于5000個，發(fā)病年齡最小，病情最嚴(yán)重[2]。

FAP大都會出現(xiàn)腸外表現(xiàn)，這些表現(xiàn)可作為臨床腸外診斷該疾病的依據(jù)。例如先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生（CHRPE）可以作為FAP無癥狀攜帶者的一項(xiàng)敏感性和特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時，硬纖維瘤（DT）呈多發(fā)性，雖不易轉(zhuǎn)移，但其可由手術(shù)刺激加速生長，成為結(jié)腸切除術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)之一。除此外還有許多腸外表現(xiàn)如表皮樣囊腫、腦瘤、甲狀腺癌、肝母細(xì)胞瘤泌尿系統(tǒng)腫瘤等并發(fā)癥[3]。

2 發(fā)病原因與遺傳學(xué)

目前，F(xiàn)AP 發(fā)病的原因是APC 基因胚系或MYH基因的雙等位基因基因變異所致，有 5%～30%的 FAP 患者會無APC基因，從而發(fā)現(xiàn)為MYH基因突變。根據(jù)基因型 - 表型相關(guān)性研究可以得知，APC基因的突變位點(diǎn)與結(jié)腸腺瘤病的嚴(yán)重程度、癌變的幾率和某些特定腸外癥狀相關(guān)[4]。

2.1 APC 基因

APC 基因位于常染色體 5q21-q22，是一種抑癌基因，它通過控制Wnt信號通路來調(diào)控細(xì)胞增殖和分化。APC與β-catenin共同調(diào)節(jié),在糖原合成酶激酶3β、洋蟲膠等物質(zhì)的共同參與下能夠促進(jìn)CRT降解[5]。若APC基因發(fā)生突變，則原有抑癌調(diào)節(jié)功能喪失，引起細(xì)胞過度增殖進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤形成。

2.2 MYH 基因

MAP不同于FAP，它是常染色體隱性遺傳，是FAP的特殊變異。MYH基因位于染色體1p34.3-p32.1，編碼hMYH的MYH雙等位基因突變將會轉(zhuǎn)錄出錯誤的hMYH蛋白，MYH(hMYH)是參與堿基切除修復(fù)的轉(zhuǎn)葡糖基酶,可以清除真核生物體內(nèi)APC、K-ras和其他結(jié)腸內(nèi)控制細(xì)胞增殖的基因在代謝過程中產(chǎn)生的引起的腺嘌呤(A)錯誤參入,并可以防止這些基因的由G:C到T:A的突變,最終達(dá)到修復(fù)基因防止癌變的目的。因此MAP患者失去對APC基因的修復(fù)作用更會增加患此病的幾率[6]。

3 FAP的臨床治療方法

3.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療為目前最主要的治療方式，可根據(jù)結(jié)直腸息肉的分布 、數(shù)量、病變的部位 、嚴(yán)重程度等情況,選擇不同的手術(shù)方法。

手術(shù)方式目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) ,常采用手術(shù)方式有以下幾類[7]。①全結(jié)直腸切除回腸腹壁造口手術(shù)是目前治療最為經(jīng)典簡單有效的方法，手術(shù)可以切除本病發(fā)病的病理基礎(chǔ)全部直腸和結(jié)腸，解除了患癌的風(fēng)險(xiǎn)。但是切除范圍大，會給患者帶來排便控制困難，容易引起接口處感染的缺點(diǎn)，可作為最后的治療手段。②結(jié)腸次全切除，回腸結(jié)腸或者結(jié)腸直腸吻合手術(shù)是非常簡單，安全可靠的一種手術(shù)方法，留存患者的直腸肛管，不需腹壁造口，但會留余些許結(jié)腸黏膜，但相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，存留黏膜只是暫時性的，復(fù)發(fā)是遲早的問題，因此，在治療以后容易再次復(fù)發(fā)。③結(jié)直腸次全切除、回腸直腸吻合手術(shù)方法簡單安全，免去了許多并發(fā)癥，并且可以保留基本的排尿功能與性功能。且非手術(shù)殘留的腸斷較短，很方便復(fù)查監(jiān)測，但是殘留的直腸具導(dǎo)致癌變的風(fēng)險(xiǎn)。④結(jié)直腸切除回腸肛管吻合手術(shù)方法切除了整個結(jié)直腸黏膜，但可以保留肛管和部分排便功能，但仍有夜間排便失禁和肛門感染的現(xiàn)象，且肛門處不便使用造口袋，較為不便。⑤全結(jié)腸切除、回腸儲袋經(jīng)直腸肌鞘回腸肛管吻合手術(shù)能夠切除患者結(jié)直腸內(nèi)的所有黏膜，治療較為徹底，是現(xiàn)今最受推崇的手術(shù)方法，而且一般認(rèn)為術(shù)后生活水平較高[7]。⑥全結(jié)直腸次全切除、經(jīng)直腸肌鞘內(nèi)回腸肛管吻合手術(shù)切除了患者的全部結(jié)直腸黏膜，適用于直腸下段無病變的患者，回腸儲袋并發(fā)癥較少發(fā)生，具有一定的控便功效，且手術(shù)過程很簡單，患者容易接受。⑦高頻電切治療可在內(nèi)鏡下面進(jìn)行高頻電切息肉，徹底消除腺瘤，有效預(yù)防患者的腺瘤發(fā)生癌變，解除了傳統(tǒng)開腹手術(shù)的弊端[2]。

3.2 藥物治療

非甾體類消炎藥（NSAIDs）目前仍處于研究當(dāng)中，它的作用機(jī)制可能是控制COX-2 酶，有效降低 PGE2 等各種致癌物產(chǎn)生，大大降低了結(jié)腸癌的發(fā)生概率。同時止酸劑能夠減少 DNA 加合物的形成，進(jìn)而保護(hù)患者的DNA。

3.3 中醫(yī)治療

有研究表明，黑覆盆子可起到限制DNMT1蛋白表達(dá)和p16啟動子甲基化等作用，從而限制腺瘤形成，起到治療FAP手術(shù)后直腸息肉的效果。同時，中醫(yī)灌腸技術(shù)也在臨床有一定效果。

4 小結(jié)

目前，F(xiàn)AP 在遺傳學(xué)和臨床研究領(lǐng)域均獲得了重要進(jìn)展，但是我國尚未見正規(guī)具有一定規(guī)模的登記中心[8]。只有進(jìn)行大規(guī)模家系調(diào)查及研究進(jìn)而對中國人 APC 基因突變熱點(diǎn)進(jìn)行分析，對FAP進(jìn)行臨床普查和分子生物學(xué)檢查,繪制家譜圖，一旦發(fā)現(xiàn)家族性檢查治療，才能從根源查清病原及時治療，這對此病患者的生存率有重要意義。

[1]Venesio T,Balsamo A,D'Agostino VG,et al.MUTYH-associated polyposis (MAP),the syndrome implicating base excision repair in inherited predisposition to colorectal tumors[J].Front Oncol,2012,2:83

[2]邵鑫,王雪梅,謝祖龍,孔祥龍,王錫山.家族性腺瘤息肉病的遺傳病因?qū)W研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015(06):1198-1200.

[3]雷凱,朱代華.家族性腺瘤性息肉病的診治進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2015(02):206-209.

[4]Zeldenrust SR. Genotype--phenotype correlation in FAP [J]. Amyloid,2012,19（Suppl 1）:22-24

[5]于潛,孫仰白.家族性腺瘤性息肉病與APC基因相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2008(03):130-132.

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[8]于恩達(dá),徐曉東,孟榮貴.家族性腺瘤性息肉病的臨床特點(diǎn)及研究現(xiàn)狀[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006(04):349-352.