吳成勝+孫蓉

[摘要]總結何首烏臨床應用與不良反應研究現(xiàn)狀，為進一步研究何首烏功效、適應癥及不良反應，保證何首烏臨床用藥的安全性及有效性提供文獻依據(jù)和研究思路。對近些年的相關文獻進行整理、分析、歸納。何首烏臨床應用非常廣泛，不良反應也多種多樣，目前以治療高脂血癥、白發(fā)、脫發(fā)、高血壓病、白癜風等為主，不良反應有肝損傷、過敏反應、精神癥狀、慢性腸炎等。何首烏功效、適應癥及不良反應的研究仍有不足，下一步研究宜立足臨床，從藥材的真?zhèn)巍⒓膊〉淖C型、不良反應發(fā)生的時相、個體異質(zhì)性、配伍等方面入手。

[關鍵詞]何首烏； 臨床； 功效； 毒性； 進展

Research development and thinking of clinical study of Polygonum multiflorum

WU Chengsheng 1，2， SUN Rong1，3*

（1Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Ji′nan 250355， China；

2 Taian Traditional Chinese Medicine Hospital， Taian 271000， China；

3 Shandong Research Academy of Traditional Chinese Medicine， Ji′nan 250014， China）

[Abstract]In order to offer the accordance and research ideas for further research of effect， indication and ensure the safety and effectiveness of clinical medication， the current states of clinical application and adverse reaction of Polygonum multiflorum were summarized The related literatures in recent years were collated， analyzed and summed up P multiflorum is widely used and has variety of adverse reactions At present， it′s used to treat hyperlipidemia， white hair， hair loss， hypertension， vitiligo， etc Adverse reactions are liver damage， allergic reactions， mental symptoms， chronic enteritis， etc The effect， indication and adverse reaction research of P multiflorum is still insufficient， further study should be based on clinical practice， in the aspects of the authenticity of the drug， the disease syndrome， the phase of adverse reactions， individual heterogeneity and compatibility

[Key words]Polygonum multiflorum； clinical； effect； toxicity； development

何首烏始載于《開寶本草》，為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thumb 的干燥塊根，根據(jù)其炮制方法不同有生、制首烏之別。生首烏味苦、澀、性平，歸心、肝、大腸經(jīng)，具有截瘧、解毒消癰、潤腸通便的作用，主治瘰疬瘡癰，風疹瘙癢等。制首烏由生首烏與其他藥物共同炮制而成，味苦、甘、澀、性溫，歸肝、心、腎經(jīng)，有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨等作用，主治肝腎兩虛、精血不足所致的頭暈眼花、肢體麻木、須發(fā)早白、腰膝酸軟、遺精等。近年來，何首烏在藥品、食品、保健品業(yè)、化妝品業(yè)應用廣泛，大劑量、長時間應用的現(xiàn)象較普遍，不良反應也較多。筆者以“首烏”、“治療”、“用”、“引起”、“致”、“不良反應”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺進行文獻檢索，排除重復文獻、數(shù)據(jù)有明顯錯誤的文獻，檢索以何首烏為主藥（不可替代藥物）的臨床應用報道及何首烏不良反應報道，就何首烏的臨床應用及不良反應做一綜述。

1何首烏臨床應用進展

11治療高脂血癥目前，何首烏的臨床應用中報道最多的為治療高脂血癥。以何首烏為主的方藥對膽固醇和甘油三脂均有降低作用，療效肯定，且無明顯不良反應。治療高脂血癥時，取何首烏益肝腎、養(yǎng)精血的作用，多與山楂、澤瀉、丹參等藥物配伍。其中，與山楂的配伍機率最高。如饒洪[1]報道，以何首烏配伍山楂、澤瀉、丹參、瓜蔞、黃精等藥物的首烏山楂降脂丸治療高脂血癥患者72例，與采用非諾貝特片治療的對照組68例相比較，觀察組有效率為9722%，對照組有效率為7256%，2組相比有顯著性差異（P<005），且對照組有2例治療中出現(xiàn)皮疹樣反應，3例療程結束時出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，治療組未見明顯不良反應。馬躍龍等[2]報道以首烏配伍山楂、澤瀉、黃精、葛根等藥物的首烏降脂湯治療高脂血癥45例，與藻酸雙酯鈉治療的27例相對照，療程均為8周，觀察組有效率為8667%，對照組有效率為7037%，2組相比有顯著性差異（P<005）。觀察組無不良反應發(fā)生，藻酸雙酯鈉組2例胃腸道不適，頭暈、疲乏等1例，皮膚瘙癢1例。石宇等[3]、婁彬等[4]的研究也支持上述結論。

12脫發(fā)、白發(fā)何首烏有“烏須發(fā)”的功效，自古以來就為治療脫發(fā)、白發(fā)的重要藥物。載自《積善堂方》的七寶美髯丹即含有何首烏。目前，何首烏仍然被用作治療脫發(fā)、白發(fā)的重要藥物。王戰(zhàn)軍等[5]以首烏生發(fā)飲加減內(nèi)服配合速效生發(fā)精外涂治療脫發(fā)病10例，總有效率9815%，其中斑禿的治療效果滿意，脂溢性脫發(fā)次之，全禿最差。宋書儀等[6]用楂曲首烏方治療脂溢性脫發(fā)50例，治療3個月后有效率88%，6個月后療效進一步提升，無明顯不良反應。于寶鋒等[7]觀察了首烏生發(fā)丸（內(nèi)蒙古呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院自制劑）與101章光生發(fā)液治療白發(fā)與脫發(fā)的療效對比，首烏生發(fā)丸的療效明顯優(yōu)于101章光生發(fā)液，并且無明顯毒副作用。王立新等[8]以首烏生發(fā)顆粒治療斑禿、脂溢性脫發(fā)患者553例，與養(yǎng)血生發(fā)膠囊治療的60例病人相對照，總有效率976%，明顯優(yōu)于同類臨床常用中成藥。

13高血壓病何首烏用于治療高血壓病也有較多報道。此類研究多在辨證論治的基礎上應用何首烏。王玲秀等[9]以西藥降壓藥基礎上加用自擬首烏芝麻散治療肝腎陰虛型高血壓病63例，與單純用西藥降壓藥治療的63例患者相比較，降壓效果相似，但臨床癥狀的改善率、隨訪6個月的血壓復升率明顯優(yōu)于單用西藥組。范倩等[10]應用以何首烏為主的潛降顆粒聯(lián)合西藥治療高血壓病伴舒張性心力衰竭患者39例，與單用西藥的39例病例相比，潛降顆粒聯(lián)合西藥能夠更好控制血壓，提高中醫(yī)證候療效。

14白癜風白癜風是臨床上的常見病，常與斑禿及全禿并發(fā)。白癜風患者家族中早年白發(fā)者也比較多。作為治療白發(fā)、脫發(fā)的藥物，何首烏對白癜風也具有較好的治療效果。何首烏治療白癜風外用內(nèi)服均有。隋連金等[11]應用復方首烏酊配合適當日曬或用長波紫外線照射，與02%甲氧沙林溶液對照，2組痊愈率無顯著性差異，總有效率復方首烏酊組優(yōu)于甲氧沙林溶液組，差異有顯著性，不良反應與日照時間有關，與所應用藥物無關。伏圣祥[12]應用首烏生黑湯配合窄譜中波紫外線治療泛發(fā)性白癜風，與單純窄譜中波紫外線治療相對照，2組療法的痊愈率無顯著性差異，有效率有顯著性差異，觀察組優(yōu)于對照組，不良反應與藥物無關。

15急性腹瀉曾鐘德等[13]報道來自貴州省畢節(jié)市金沙縣、黔西縣27例急性腹瀉患者在遵義市百草藥行購買生首烏，一般用3～5 g，2～3次/d，部分患者研末開水吞服，部分患者開水泡服，部分患者熱米湯泡服，部分患者煎服，結果治愈49例，4例無效，總有效率852%，一般1～2 d治愈，部分患者1～2次治愈。經(jīng)其調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，貴州省畢節(jié)市金沙縣、黔西縣素有使用生何首烏治療急性腹瀉的習慣，使用鮮何首烏亦療效顯著。該作用其他文獻均未見報道。

16其他包括眼科疾病[14]、血管性頭痛[15]、血管性癡呆[16]、眩暈[17]、偏頭痛[18]、慢性濕疹[19]、老年性便秘[20]、老年輕度認知障礙[21]、急性缺血性中風[22]、多囊卵巢綜合癥伴胰島素抵抗[23]、動脈粥樣硬化[24]、耳鳴[25]等，臨床報道較少，其病機均為肝腎虧虛，所用何首烏均應為制首烏。作為一味常見藥物，何首烏在其他多種疾病中也有應用，包括脂肪肝[26]、病毒性肝炎[27]等，但不是作為主要藥物應用。

2何首烏常見不良反應

宋海波等[28]對歷代本草中記載的何首烏毒性及用藥風險因素進行了歸納分析，檢索得42部本草文獻，19部未提及何首烏的毒性，20部認為何首烏無毒，3部記載了何首烏的毒性，反應出古人對何首烏的不良反應認識不足。檢索現(xiàn)代文獻，生、制何首烏的不良反應均有文獻報道，以肝損傷為主，其余不良反應多為個案報道，不如肝損傷具有普遍性。

21肝損傷肝損傷是何首烏目前受關注的主要不良反應。2001年澳大利亞即報道了1例何首烏所導致的肝損傷病例，其后意大利、荷蘭等國家相繼有何首烏所導致的肝損傷病例出現(xiàn)。國內(nèi)關于何首烏所導致的肝損傷報道首先出現(xiàn)于1996年[29]，其后關于何首烏肝損傷的報道逐漸增多。2005年9月國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品不良反應信息通報（第9期）對含何首烏制劑白蝕丸引起的肝損害進行了通報，建議患者必須在醫(yī)師指導下使用，嚴格掌握適應癥和禁忌癥，避免超劑量、長期服用；同時，在治療過程中注意肝功能監(jiān)測，肝功能不全患者禁用[30]。2013年10月23日，CFDA發(fā)布通知，明確肝功能不全者禁用養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸、首烏片、首烏延壽片、首烏延壽顆粒5種含何首烏的藥品，同時將這5種含何首烏的藥品轉(zhuǎn)為處方藥管理，并對以上5個品種及白蝕丸的說明書進行修訂[31]。2014年7月9日，CFDA再次發(fā)布通知，加強含何首烏保健食品監(jiān)管，下調(diào)保健食品中何首烏用量，并規(guī)定2014年9月1日后生產(chǎn)的含何首烏保健食品，標簽標識中不適宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事項增加“本品含何首烏，不宜長期超量服用，避免與肝毒性藥物同時使用，注意監(jiān)測肝功能”[32]。1周以后（7月16日），CFDA繼續(xù)發(fā)布公告，提示關注口服何首烏肝損傷風險，要求醫(yī)務人員在使用何首烏及其成方制劑前充分了解其用藥風險及患者情況，注意用量和療程，避免同時使用肝毒性藥物，對肝功能不全患者避免使用何首烏及其成方制劑；要求患者在使用何首烏及其成方制劑前仔細閱讀說明書，嚴格按照說明書用法用量服用，或者遵醫(yī)囑服用，避免長期用藥，如果發(fā)現(xiàn)肝功能異?；蚩梢刹涣挤接茫⒓赐Ｋ幉⒕歪t(yī)[33]。一系列的公告表明了CFDA對何首烏及其成方制劑所致肝損傷問題的重視。在學術界，何首烏肝損傷的問題也已經(jīng)受到廣泛的重視，針對何首烏肝損傷的物質(zhì)基礎、發(fā)病機制及臨床特征的研究紛紛開展，但仍無定論。何首烏的主要成分有二苯乙烯類、蒽醌類和鞣質(zhì)類化合物等，究竟何種物質(zhì)能導致肝損傷這一關鍵問題目前仍在研究中，研究者們的結論各異。胡錫琴等[3435]認為，何首烏中所含的二苯乙烯苷、鞣質(zhì)大劑量長期使用時均會對肝臟造成一定的損傷，停藥后可恢復肝功正常。孫向紅等[36]認為大黃素、大黃酸（蒽醌類成分）是何首烏肝毒性的主要成分，在高濃度、長時間作用下有細胞毒作用，而二苯乙烯苷在5～400 μmol·L-1肝細胞和肝癌細胞的影響不明顯，無細胞毒作用。但在另一些研究中，相關成分卻有保肝作用。一項20世紀80年代的研究[37]顯示，二苯乙烯苷對過氧化玉米油所致大鼠的脂肪肝和肝功能損傷、肝過氧化脂質(zhì)含量上升、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高均有顯著對抗作用，還能使血清游離脂肪酸及肝臟過氧化脂質(zhì)顯著下降。在體外實驗中，也能抑制由ADP及還原型輔酶Ⅱ（NADPH）所致的大鼠肝微粒體脂質(zhì)的過氧化，減輕肝細胞損害而有良好的保肝作用。王世姣等[38]認為，何首烏蒽醌類有效成分可清除自由基、增強肝組織ATP酶的活性，具有一定的抗氧化、抗自由基及保護肝細胞的能力。目前支持何首烏保肝作用的報道已不多見，支持何首烏有肝毒性的學術觀點成為主流，但何首烏的肝毒性物質(zhì)基礎仍不明確，因而何首烏肝損傷的機制也未明確。對于何首烏肝損傷的臨床特點及病理類型，朱云等[39]回顧性分析2009年1月至2014年1月解放軍第三〇二醫(yī)院收治的66例僅應用何首烏及其制劑的藥物性肝損傷患者的臨床特征及治療預后等臨床資料，發(fā)現(xiàn)何首烏所致肝損傷多發(fā)生于何首烏應用后第1個月，大部分不超過3個月，臨床分型以急性肝細胞損傷型為主，病理特征以肝細胞水樣變性、點灶狀壞死、炎細胞浸潤、界面炎、纖維組織增生、大量嗜酸性粒細胞浸潤等多見，預后一般較好，但也可導致肝衰竭、慢性DILI、肝硬化，甚至死亡。2015年版中國《藥物性肝損傷診治指南》也明確提到了何首烏肝損傷問題[40]，但對其特點、機制等并未涉及。何首烏肝損傷的物質(zhì)基礎及機制、特點等問題仍需進一步研究。

吳成勝等：何首烏臨床研究進展與安全應用思考22過敏反應何首烏可導致皮膚瘙癢，皮疹，發(fā)熱等表現(xiàn)，與個體異質(zhì)性有關。朱少丹[41]報道，某退休工人自制何首烏藥酒飲用，每晚服用，10 d后出現(xiàn)手、腳、腰、背、頸等瘙癢、紅色塊斑等癥狀，入院抗過敏治療2周后主癥緩解。數(shù)日后再次飲用何首烏藥酒，又出現(xiàn)與前雷同的不良反應。李壽彭[42]報道1例典型的家族性何首烏過敏案例。李某及李某女兒因病服用含有何首烏的純中藥處方后，均出現(xiàn)不良反應，將處方中的何首烏去除后再次服用，未再出現(xiàn)上述過敏癥狀。李某外孫也在采集何首烏藥材時，滿手沾有何首烏漿汁，當晚即出現(xiàn)發(fā)燒、惡心，全身有散在紅疹等癥狀，經(jīng)抗過敏治療后痊愈。劉皓[43]報道，某男性患者因曾多次服用含何首烏方劑而引起發(fā)熱，而將方劑中何首烏去除再服用則不再引起發(fā)熱。該患者還曾以單味何首烏30 g泡開水服用，又出現(xiàn)相同癥狀，且癥狀更加嚴重，經(jīng)用抗過敏藥物及時對癥治療后癥狀基本消失，體溫恢復到正常值。

23精神癥狀蔡新榮[44]報道1例40歲女性患者服用何首烏與萊菔子、熟地配伍的處方350 mL左右，15 h后即感口干、頭暈、神志恍惚、四肢抖動，立即送醫(yī)院搶救，治療后諸癥狀消失，后將何首烏從處方中去除，繼續(xù)服用，未再出現(xiàn)不良反應。

24慢性腸炎孫蘭鳳[45]報道，某31歲男性患者，血脂偏高，無其他代謝性疾病或慢性病史。自行取何首烏15 g代茶飲治療高脂血癥，連服2月余。到1個月時出現(xiàn)腹瀉，每日2～4次?；颊咦砸詾檫@樣才能降血脂，便繼續(xù)服用何首烏。到2個月時腹瀉更加嚴重，經(jīng)專家確診為何首烏引起藥源性慢性腸炎。

25上消化道出血蔡紅永[46]報道，1例男性患者，既往有上消化道出血病史?；颊邽榱酥委煾哐獕?，應用食療方“首烏大棗粥”，第1次服后感胃涼反酸，隨即腹瀉，自服SMZco好轉(zhuǎn)，第2次服后出現(xiàn)黑色稀便，查大便潛血陽性。半月后再次服用（同時停服所有中西藥），亦未放大棗，單服何首烏煎劑，服后又覺上腹發(fā)涼、反酸，又排出糊狀黑便，糞驗：潛血陽性，給予止血治療痊愈。

26眼部色素沉著葉存喜[47]報道，1例女性患者因治療“少白頭”超量服用何首烏，每次100 g煎服，每周服1次。第2次服藥后出現(xiàn)雙眼畏光，閱讀不能持久，視疲勞。眼部檢查見角膜內(nèi)皮面彌漫細小顆粒狀物沉著，呈棕色，分布均勻。晶體前囊表面有同樣細小棕色顆粒狀物沉著，呈花瓣狀分布，晶體透明，眼底未見異常，診斷為雙眼藥物性眼部色素沉著、屈光不正。停服中藥1個月后眼內(nèi)色素顆粒消失，癥狀緩解，1年半后眼部檢查未見常。

3何首烏安全應用思考

綜合文獻的報道可以看出，何首烏是一味常用的補益藥物，臨床應用非常廣泛，不良反應也多種多樣。綜合各類文獻，可以發(fā)現(xiàn)何首烏安全應用存在以下問題。

31何首烏的藥材問題中藥的藥材真?zhèn)渭凹庸づ谥茊栴}一直是影響中藥安全使用的頑固問題，對何首烏也不例外。在很多不良反應的報道中，何首烏為患者自行購買，甚至有的藥材來源于農(nóng)貿(mào)市場[48]，藥材的真?zhèn)坞y以判斷，僅憑患者口述，其加工及炮制是否規(guī)范更無法判斷，在臨床上曾有將烏頭當成何首烏服用的病例[49]。何首烏的不良反應報道如此之多，因假藥、劣藥所導致的不良反應不能排除。要安全的使用何首烏，首先要保證藥材本身的質(zhì)量，盡量選用正規(guī)的醫(yī)療單位所出售的藥物。

32何首烏的辨證使用問題在何首烏主治的病證的報道中，何首烏不良反應的發(fā)生率輕微甚至無不良反應，與其不良反應報道文獻形成鮮明對比，這種現(xiàn)象值得深思。需要指出的是，何首烏主治病證的報道是在研究者嚴格限定何首烏的應用指征——辨證論治的基礎上產(chǎn)生的，而不良反應的報道有相當一部分處方來源不規(guī)范，報道僅描述了應用何首烏所治療的疾病如高血壓、白發(fā)、脫發(fā)等（這些疾病何首烏也可以治療），對其中醫(yī)證型未見描述。同一種西醫(yī)疾病在中醫(yī)范疇內(nèi)可分為多種證型，各種證型的中醫(yī)治法可能相反。在這種情況下，對于適合應用的證型，何首烏表現(xiàn)出其治療作用的一面，對于不適合甚至不能應用的證型，何首烏可能表現(xiàn)出其不良反應的一面。因此，同樣治療白發(fā)、脫發(fā)，何首烏既有治療有效、不良反應輕微的報道，也有嚴重不良反應的報道。何首烏不良反應的發(fā)生可能存在藥不對證的情況。

33不良反應的早期發(fā)現(xiàn)問題對于臨床癥狀出現(xiàn)早的不良反應如過敏反應等早期發(fā)現(xiàn)不難，而對于臨床癥狀出現(xiàn)晚的不良反應如肝損傷則難以做到早期發(fā)現(xiàn)。何首烏肝損傷的診斷則往往在出現(xiàn)明顯臨床癥狀后才能做出，僅少數(shù)患者是因體檢發(fā)現(xiàn)生化學的異常而得以早期診斷[50]。得以早期診斷的患者僅停用何首烏，未做其他處理即恢復正常，而已出現(xiàn)臨床癥狀的肝損傷患者則需要住院治療才能痊愈，甚至有死亡的病例[51]，確診時間的早晚影響到患者的預后。及早確診何首烏不良反應是防止病情進一步惡化的關鍵，目前尚缺乏研究。筆者認為，在何首烏應用過程中嚴密觀察患者新發(fā)癥狀尤其是消化道癥狀，用藥前、用藥期間定期（1～2周）檢查肝生化指標，如肝功能有惡化趨勢及時停藥，可降低何首烏致肝損傷重癥病例的出現(xiàn)機率，減輕何首烏所致肝損傷的危害性。

34何首烏不良反應與性別、年齡、服用方法、劑型、劑量等無必然聯(lián)系，有家族性傾向，可能與個體異質(zhì)性有關在何首烏不良反應的報道中，不同性別、年齡、服用方法、劑型、劑量等均可見到，與不良反應的類型無明顯關聯(lián)。檢索文獻可知，有些不良反應的報道發(fā)生在有血緣關系的人群之間，可能與個體異質(zhì)性有關[42]。如能通過基因檢測等確定個體是何首烏不良反應的敏感人群，可避免使用該藥，從而阻止不良反應的發(fā)生。何首烏不良反應與人類基因的相關性研究目前未見報道。

35何首烏的配伍禁忌 “十八反”、“十九畏”中均無何首烏配伍禁忌的內(nèi)容何首烏配伍禁忌散見于多部本草著作，《中華本草》引用包括忌豬、血、無鱗魚（《何首烏傳》）、忌鐵（《開寶本草》）、忌蘿卜（《醫(yī)學入門》）、忌蔥、蒜（《本草綱目》）等禁忌[52]，這部分內(nèi)容相當繁瑣，僅見文獻描述，具體機制及臨床表現(xiàn)則無從考證。何首烏忌鐵多部本草均有記載，如《醫(yī)宗必讀》云：“按何首烏犯鐵氣損人，謹之。”忌蘿卜也有多處記載，如《本草必用》云：“與蘿卜同食，能令人須發(fā)早白?！背酥?，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》記載：“何首烏為益血之藥，忌與天雄、烏頭、附子、仙茅、姜桂等諸燥熱藥同用。”《藥性集要便讀》對此有所解釋云：“蓋首烏有種子延齡大功，勿與天雄、烏附、仙茅等燥熱毒藥同用，因其性斂味澀也?！焙问诪跖湮楦阶印⑾擅?、肉桂、干姜的用法臨床均有報道，配伍萊菔子有不良反應的報道[44]，也有無不良反應的報道[1]。具體何首烏有哪些配伍禁忌仍需進一步驗證。

綜上所述，筆者認為，雖然何首烏作為一種有長期臨床使用經(jīng)驗的藥物，但其功效、適應癥及不良反應的研究仍有不足，從臨床角度看，目前的研究成果不足以保證何首烏安全、有效的使用，仍值得進一步研究。下一步研究宜立足臨床，從藥材的真?zhèn)?、臨床疾病的證型、不良反應發(fā)生的時相、個體異質(zhì)性、配伍等方面入手，確保臨床用藥的安全性及有效性。

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[責任編輯張寧寧]

[收稿日期]20160724

[基金項目]國家公益性行業(yè)專項（2015070044）；山東省自主創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化項目（2014ZZCX02104）；國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973）項目（2009CB522802）；山東省科技平臺建設項目（2008GG2NS02021）；山東省泰山學者工程專項

[通信作者]*孫蓉，博士，博士生導師，研究員，研究方向為中藥藥理與毒理，Tel：（0531）82949849，Email：sunrong107@163com

[作者簡介]吳成勝，博士，副主任醫(yī)師，研究方向為中西醫(yī)結合肝病與安全用藥，Tel：（0538）6110356，Email：tcmdsh@163com