馬育軒，于國強(qiáng)，*，張洪財(cái)，隋艷波，崔健昆，宣威，陳洪琳

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

針刺研究

針刺配合黃連溫膽湯加減對代謝綜合征大鼠胰島素抵抗及脂肪細(xì)胞因子的影響

馬育軒1，于國強(qiáng)1，2*，張洪財(cái)1，隋艷波2，崔健昆2，宣威2，陳洪琳2

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

目的:通過針灸配合中藥湯劑黃連溫膽湯干預(yù)MS大鼠，觀察針刺配合黃連溫膽湯加減對膳食誘導(dǎo)MS大鼠胰島素抵抗及脂肪細(xì)胞因子、Leptin、下丘腦Leptin受體和NPY蛋白表達(dá)的影響，探討相關(guān)作用機(jī)制。方法:以高脂高糖高鹽飼料喂養(yǎng)建立MS大鼠模型，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的MS大鼠隨機(jī)分為模型對照組、針刺組、黃連溫膽湯組、針刺加黃連溫膽湯組。針刺及給藥后4周檢測大鼠空腹血糖、血清TC、TG、血清胰島素、瘦素、血脂、丘腦Leptin受體與神經(jīng)肽Y(NPY)，計(jì)算胰島素敏感性指數(shù)和Lee's肥胖指數(shù)。結(jié)果:針刺組、黃連溫膽湯組、針刺加黃連溫膽湯組大鼠體質(zhì)量、Lee's肥胖指數(shù)、血壓、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)、HOMA-IR、TG、TC較模型組水平均下降(P＜0.05);針刺加黃連溫膽湯組大鼠脂肪細(xì)胞因子蛋白表達(dá)較單純針刺組和黃連溫膽湯組Leptin、Leptin-R下降程度更大，NPY升高程度更大(P＜0.05)。結(jié)論:通過針刺結(jié)合黃連溫膽湯的治療方案，可以通過調(diào)控JAK-STAT途徑中Leptin、Leptin-R及NPY的表達(dá)改善脂類代謝的表達(dá)，從而有效抑制胰島素抵抗，起到對MS的治療作用。

MS;胰島素抵抗;針刺;黃連溫膽湯;脂肪因子

代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)即以肥胖、高血壓、糖代謝異常及脂代謝異常等一組代謝紊亂證候群［1-2］。其共同病理生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)，IR的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如年齡、飲食、妊娠、肥胖、種族、遺傳等，其中肥胖以中心型肥胖為主。近年來研究［3］發(fā)現(xiàn)，脂肪組織遠(yuǎn)非一個(gè)能量儲(chǔ)存器，而是一個(gè)復(fù)雜的、重要的、功能高度活躍的內(nèi)分泌器官，其分泌的瘦素、TNF-α的信號(hào)，可分別和內(nèi)分泌神經(jīng)中樞、胰島及肌細(xì)胞進(jìn)行脂腦、脂胰、脂肌及脂肝的對話，形成復(fù)雜的反饋網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)神經(jīng)肽Y (NPY)、下丘垂體、腎上腺軸及性腺軸功能，調(diào)節(jié)胰島素分泌、肌細(xì)胞胰島素受體敏感性，以及GLUT4的表達(dá)、轉(zhuǎn)位等以維持糖脂代謝。本實(shí)驗(yàn)擬用針刺配合黃連溫膽湯加減干預(yù)治療膳食誘導(dǎo)型MS大鼠，觀察其對IR和脂肪細(xì)胞因子瘦素(Leptin)、及下丘腦Leptin受體與神經(jīng)肽Y(NPY)蛋白表達(dá)的影響，探討相關(guān)作用機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 材料及試劑

SD大鼠(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全性評價(jià)中心提供，動(dòng)物合格證號(hào):黑動(dòng)字第P00102008);膽固醇(北京中山生物工程有限公司，批號(hào)20130202);Leptin放免分析藥盒(武漢博士德生物工程有限公司);血脂試劑盒(中國大連寶生物工程有限公司);Leptin受體與神經(jīng)肽Y(NPY)試劑盒(中國上海捷瑞生物工程有限公司，批號(hào)20131201)。

1.2 儀器設(shè)備

動(dòng)物多通道無創(chuàng)血壓測定儀(瑞士Mettler公司);微量血糖儀及配套血糖試紙(德國Eppendorf公司);全自動(dòng)生化儀(美國Beehman公司);γ放射免疫計(jì)數(shù)器(型號(hào) FJ-2008PS，國營 262廠);電子天平(0.000 1 g，中國上海精密儀器儀表公司)。

1.3 造模方法

將健康雄性SD大鼠60只隨機(jī)分為空白組10只，給予普通飼料(骨粉3%，魚粉5%，玉米粉30%，面粉20%，麩子20%，豆餅20%，食鹽2%);實(shí)驗(yàn)組50只，給予高脂高糖高鹽飼料(基礎(chǔ)飼料53%，豬油15%，蔗糖15%，蛋黃10%，食鹽5%，膽固醇2%);飼喂20周。檢測體質(zhì)量、血壓;用血清生化法檢測空腹血糖、血清胰島素、血脂、C肽，篩選MS成模大鼠。

1.4 成模情況

空白組大鼠無死亡，實(shí)驗(yàn)組大鼠死亡6只，存活率90%。選擇在具備肥胖成模標(biāo)準(zhǔn)［4］基礎(chǔ)上符合甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平降低、高血壓及胰島素敏感指數(shù)升高4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中任意2項(xiàng)者作為MS大鼠模型復(fù)制成功標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 動(dòng)物分組

空白組(A)大鼠10只。篩選MS模型成功大鼠36只，編號(hào)后依次登記，由隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生36個(gè)隨機(jī)數(shù)字，采用簡單隨機(jī)化分組方法，隨機(jī)分為模型對照組(B)9只、針刺組(C)9只、黃連溫膽湯組(D)9只、針刺加黃連溫膽湯組(E)9只。

1.6 針刺及給藥

針刺組腧穴選擇參照華興邦教授方法［5］，選擇大鼠“合谷”“曲池”“后三里”“三陰交”等腧穴針刺;黃連溫膽湯組選擇黃連溫膽湯加減配伍方劑:黃連、半夏、陳皮、茯苓、葛根、決明子、甘草、竹茹、黃芪、丹參等，給藥劑量為6.7 g/(kg·d);針刺加黃連溫膽湯組按針刺組方法針刺，同時(shí)按黃連溫膽湯組方法給藥;空白組和模型組等量蒸餾水灌胃，空白組給予普通飼料，其他各組繼續(xù)給予高糖高脂高鹽飼料。4周后取材。

1.7 標(biāo)本采集

處死前禁食12 h，乙醚麻醉后，腹主動(dòng)脈取血，靜置后離心取上清，-20℃保存待測，隨即取腎周、附睪、腸系膜脂肪墊(內(nèi)臟脂肪)，用電子天平稱重，并立即將附睪脂肪墊放入液氮中，-80℃保存待測。

1.8 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)檢測

電子天平測定體質(zhì)量，大鼠血壓儀測定尾動(dòng)脈收縮壓;微量血糖儀及配套試紙測定各組大鼠空腹血糖(FPG);全自動(dòng)生化分析儀檢測各組大鼠血清TC、TG;放免法檢測血清胰島素、瘦素(Leptin，LP)，全自動(dòng)生化儀測定血脂，用免疫組化方法進(jìn)行檢測下丘腦Leptin受體與神經(jīng)肽Y(NPY)蛋白表達(dá)。計(jì)算胰島素敏感性指數(shù)［3］:HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5;計(jì)算Lee's肥胖指數(shù)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠體質(zhì)量、血壓、糖脂代謝及胰島素抵抗的影響

模型組大鼠體質(zhì)量、Lee's肥胖指數(shù)，血壓、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)、HOMA-IR、TG、TC較空白組均明顯增高(P＜0.05);針刺組、黃連溫膽湯組、針刺加黃連溫膽湯組大鼠體質(zhì)量、Lee's肥胖指數(shù)，血壓、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)、HOMAIR、TG、TC較空白組均明顯增高(P＜0.05)，較模型組水平均下降(P＜0.05);針刺加黃連溫膽湯組大鼠體質(zhì)量、Lee's肥胖指數(shù)，血壓、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)、HOMA-IR、TG、TC較單純針刺組和黃連溫膽湯組下降程度更大(P＜0.05)。見表1。

表1 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠體質(zhì)量、血壓、糖脂代謝及胰島素抵抗的影響(±s)

表1 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠體質(zhì)量、血壓、糖脂代謝及胰島素抵抗的影響(±s)

注:與空白組(A)比較，*P＜0.05;與針刺加黃連溫膽湯組(E)比較，△P＜0.05。

組別 n 體質(zhì)量(g) 收縮壓(mmHg) FBG(mmol/L) FINS(mU/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) Lee's肥胖指數(shù)HOMA-IR A 10 430.95±0.64 110.22±2.11 4.51±0.54 21.21±4.21 0.94±0.21 2.68±0.31 335.44±31.00 4.36±1.36 B 9 523.12±54.21*136.22±2.33*6.11±0.21*32.11±5.21*1.19±0.14*3.28±0.28*361.43±17.22*8.92±1.08*C 9 491.21±37.11△132.21±9.33△5.42±0.51△30.21±5.21△1.08±0.21△2.88±0.22△356.21±10.11△7.08±0.68△D 9 482.22±32.21△135.24±3.44△5.39±0.14△39.21±4.14△1.07±0.17△2.87±0.21△350.78±10.94△6.67±1.93△E 9 342.11±12.22 120.27±8.21 5.21±0.21 27.35±4.34 0.96±0.12 2.77±0.32 342.88±12.07 6.16±0.94

2.2 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠脂肪細(xì)胞因子瘦素(Leptin，LP)、Leptin受體(Leptin-R)及神經(jīng)肽Y(NPY)蛋白表達(dá)的影響

模型組大鼠脂肪細(xì)胞因子蛋白表達(dá)較空白組Leptin、Leptin-R均明顯增高，NPY明顯降低(P＜0.05);針刺組、黃連溫膽湯組、針刺加黃連溫膽湯組大鼠脂肪細(xì)胞因子蛋白表達(dá)較空白組Leptin、Leptin-R均明顯增高，NPY明顯降低(P＜0.05)，較模型組Leptin、Leptin-R均降低，NPY升高(P＜0.05);針刺加黃連溫膽湯組大鼠脂肪細(xì)胞因子蛋白表達(dá)較單純針刺組和黃連溫膽湯組Leptin、Leptin-R下降程度更大，NPY升高程度更大(P＜0.05)。見表2，圖1。

表2 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠脂肪細(xì)胞因子瘦素(Leptin，LP)、Leptin受體(Leptin-R)及神經(jīng)肽Y(NPY)蛋白表達(dá)的影響(±s)

表2 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠脂肪細(xì)胞因子瘦素(Leptin，LP)、Leptin受體(Leptin-R)及神經(jīng)肽Y(NPY)蛋白表達(dá)的影響(±s)

注:與空白組(A)比較，*P＜0.05;與針刺加黃連溫膽湯組(E)比較，△P＜0.05。

組別n Leptin Leptin-R NPY A 10 3.40±0.28 19.33±2.29 51.52±2.53 B 9 6.81±1.20*39.63±3.62*25.13±1.25*C 9 5.90±1.54△34.21±2.17△27.21±2.81△D 9 5.41±0.67△32.21±3.21△29.27±2.41△E 9 4.66±1.03 26.21±2.12 39.21±2.85

圖1 針刺配合黃連溫膽湯加減對MS大鼠脂肪細(xì)胞因子瘦素(Leptin，LP)、Leptin受體(Leptin-R)及神經(jīng)肽Y(NPY)蛋白表達(dá)的影響

3 討論

黑龍江省位于亞歐大陸東部的中高緯度，冬季風(fēng)來自高緯內(nèi)陸，受極地大陸氣團(tuán)控制，嚴(yán)寒干燥，寒潮頻繁，冬季漫長。由于特殊的氣候特點(diǎn)，本地人喜高脂高鹽飲食，隨之帶來的是肥胖、高血壓、高血脂等一系列亞健康狀態(tài)，并由此引發(fā)MS、心腦血管疾病等。

肥胖及脂代謝紊亂均屬于中醫(yī)學(xué)“痰濕”范疇，中醫(yī)學(xué)在治療代謝綜合癥這一方面是運(yùn)用中草藥，相對于西藥治療，中醫(yī)從臟腑辨證分析，認(rèn)為MS主要與肝、脾、腎三臟的功能有關(guān)，重在調(diào)理，講究辨證，而且副作用?。?-11］。另一方面，通過針灸相應(yīng)穴位，并通過針灸來調(diào)理內(nèi)分泌，使之趨于正常。《靈樞·逆順肥瘦》曰:“此肥人也。廣肩腋，項(xiàng)肉薄，厚皮而黑色，唇臨臨然，其血黑以濁，其氣澀以遲”，說明了肥胖者的形態(tài)及氣血特點(diǎn)［12］。古人對肥胖有一定的認(rèn)識(shí)，但這種認(rèn)識(shí)尚不深刻，這可能也與生活條件不夠發(fā)達(dá)、肥胖者較少肥胖程度較輕有一定關(guān)系。當(dāng)今社會(huì)，肥胖成為全球的流行病。隨著相關(guān)疾病(如MS)發(fā)病率的不斷升高，人們越來越清醒的認(rèn)識(shí)到肥胖的危害。身體質(zhì)量控制的實(shí)質(zhì)是飲食與運(yùn)動(dòng)調(diào)控，但這是多數(shù)肥胖者不愿接受的。于是，采用針刺結(jié)合中醫(yī)湯藥的方案成為一種切實(shí)有效且副作用小的治療MS方法，是醫(yī)學(xué)工作者研究的一個(gè)重點(diǎn)。張翠彥等［13］以超聲測量內(nèi)臟脂肪厚度(VFT)作為主要評價(jià)指標(biāo)，采用針刺結(jié)合飲食控制、運(yùn)動(dòng)方案治療單純性向心性肥胖取得確切療效;韓海榮等［14］針刺“足三里”“三陰交”“中脘”等穴位，不僅能夠降低肥胖大鼠下丘腦NPY和瘦素(Leptin)基因表達(dá)，并引起其血清含量的下降，而且能提高Leptin受體基因表達(dá)，從而增強(qiáng)Leptin信號(hào)傳導(dǎo)，抑制機(jī)體食欲，進(jìn)而控制攝入量，減少脂肪蓄積，達(dá)到減肥目的。

近幾年來關(guān)于MS發(fā)病機(jī)理及防治的研究較為深入的是obese基因(ob基因)，其蛋白產(chǎn)物稱為Leptin，是潛在可用于MS治療的靶基因［15］。

Leptin主要由脂肪細(xì)胞分泌，胰島素和腎上腺糖皮質(zhì)激素促進(jìn)Leptin的分泌，再進(jìn)入到血中。Leptin能跨越血腦屏障。Leptin的作用分為周圍和中樞作用，其中樞作用主要在下丘腦通過受體介導(dǎo)。Leptin-R長亞型受體是廣泛地分布在腦內(nèi)，Leptin-R短亞型受體是分布在周圍組織。腦內(nèi)Leptin-R主要分布在脈絡(luò)叢、下丘腦、弓狀核。Leptin與弓狀核Leptin-R相互作用，給大腦帶來了體內(nèi)燃料儲(chǔ)存的信息。Leptin是一個(gè)有力的抑胃因素，有飽食因子的作用，可減少攝食，增加能量的消耗，增加產(chǎn)熱，至少防止能量消耗降低，增加胰島素的敏感性。給由于基因變性后，既不生產(chǎn)，又不分泌Leptin的ob/ob鼠服用Leptin，它們的攝食、體質(zhì)量、大多數(shù)代謝異常恢復(fù)正常［16］。在遺傳性肥胖的大多數(shù)肥胖的人中，循環(huán)中Leptin水平升高。這是由于高胰島素血癥和高腎上腺皮質(zhì)類固醇血癥誘導(dǎo)了Leptin分泌。Leptin降低血中胰島素水平，降低脂肪組織的儲(chǔ)存能力，增加葡萄糖的利用，Leptin引起的改變有利于氧化消耗儲(chǔ)存的脂肪。中樞功能障礙時(shí)，阻礙正常Leptin進(jìn)入腦的特殊區(qū)域并發(fā)揮作用，不充足的中樞信號(hào)可導(dǎo)致胰島素抵抗。當(dāng)小鼠有Leptin-R無突變，缺乏Leptin-R時(shí)，腦內(nèi)的Leptin濃度降低，在下丘腦上調(diào)開胃神經(jīng)肽，小調(diào)誘導(dǎo)引飽食的神經(jīng)肽，可使動(dòng)物的攝食增加，產(chǎn)熱降低，能量的消耗減少，產(chǎn)生肥胖、IR和 Leptin抵抗。提高腦內(nèi)的Leptin濃度，增加胰島素敏感性。給予胰島素預(yù)處理后，Leptin引起的反應(yīng)是顯著地減少。

JAK-STAT途徑則可能是Leptin受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中目前已知的一個(gè)最主要的途徑［17］。Leptin-Leptin受體(尤其是 OBRb)-STAT3(磷酸化)-NPY-胰島素通路參與了Leptin和胰島素抵抗的中樞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，在MS的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用。

Leptin的中樞作用通過NPY介導(dǎo)，Leptin降低下丘腦Leptin的濃度，或小調(diào)NPY的表達(dá)，進(jìn)而降低攝食。在腦內(nèi)的有關(guān)代謝、食欲、IR等信號(hào)分子相互作用，Leptin處于NPY的上游。腦內(nèi)給予Leptin增加腰部交感神經(jīng)的興奮性，升高評價(jià)動(dòng)脈壓血壓。給正常大鼠腦室內(nèi)灌注Leptin，能降低NPY水平，Leptin和NPY一同保持人體的能量平衡［18］。

本課題擬采用針刺配合黃連溫膽湯的方法干預(yù)MS大鼠，檢測其對MS大鼠胰島素抵抗及脂肪細(xì)胞因子、Leptin、下丘腦Leptin受體NPY蛋白表達(dá)的影響，對中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)干預(yù)手段進(jìn)行優(yōu)化組合，遴選出最佳治療方案，并探討相關(guān)作用機(jī)制，觀察OBRb-STAT3(磷酸化)-NPY-胰島素通路在肥胖的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用及其對脂類代謝的調(diào)控作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺加黃連溫膽湯組大鼠體質(zhì)量、Lee's肥胖指數(shù)，血壓、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FINS)、HOMA-IR、TG、TC較單純針刺組和黃連溫膽湯組下降程度更大(P＜0.05);針刺加黃連溫膽湯組大鼠脂肪細(xì)胞因子蛋白表達(dá)較單純針刺組和黃連溫膽湯組Leptin、Leptin-R下降程度更大，NPY升高程度更大(P＜0.05)。說明通過針刺結(jié)合黃連溫膽湯的治療方案，可以通過調(diào)控JAK-STAT途徑中Leptin、Leptin-R及NPY的表達(dá)改善脂類代謝的表達(dá)，從而有效抑制胰島素抵抗，起到對MS的治療作用。

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R285.5

A

1002-2406(2017)02-0071-04

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81273650);國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(No.81503495);黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)?？蒲谢鹳Y助面上項(xiàng)目(No.201501)

馬育軒(1983-)，男，助理研究員，博士，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)博士后流動(dòng)站工作人員，主要研究方向:方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理研究。

于國強(qiáng)*(1982-)，男，副主任醫(yī)師，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科博士后科研流動(dòng)站在站人員，主要研究方向:針刺鎮(zhèn)痛及腧穴特異性研究。

2016-10-17

修回日期:2016-11-10