馬英華，張曉娟

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

牛蒡子藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展

馬英華，張曉娟*

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

牛蒡子在古代中醫(yī)典籍中多有記載，藥性平和，主要用于疏風(fēng)散熱，利咽透疹，風(fēng)熱感冒等。牛蒡子的主要化學(xué)成分是木脂素類和揮發(fā)油成分，還有少量生物堿、維生素等，其質(zhì)量和環(huán)境也是密切相關(guān)的?，F(xiàn)代藥物分析、提純等技術(shù)的應(yīng)用使牛蒡子藥物開發(fā)和應(yīng)用有了更多的發(fā)展，牛蒡子苷的測(cè)定、牛蒡子苷和牛蒡子苷元的提取都有了更多的方法。研究表明牛蒡子苷元的抗癌作用效果明顯，牛蒡子苷和牛蒡子苷元及其中總木脂素等，分別對(duì)糖尿病、抗炎、抗病毒等都有作用，此外牛蒡子的超聲萃取物對(duì)腦中動(dòng)脈的栓塞、凝血等也有一定的作用。現(xiàn)將近年來牛蒡子的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為牛蒡子的進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。

牛蒡子;藥物應(yīng)用;綜述

牛蒡子是菊科植物牛蒡的干燥成熟果實(shí)，又稱為惡實(shí)、鼠粘子、黍粘子、大力子、，蝙蝠刺、夜叉頭等，是傳統(tǒng)中藥，中醫(yī)藥典中多有記載。隨著現(xiàn)代制藥工藝的發(fā)展、藥物成分分析提純等技術(shù)的應(yīng)用，使其藥物作用得到新的開發(fā)。

1 古代典籍中對(duì)牛蒡子藥物作用的記載

牛蒡子最早記載于《名醫(yī)別錄》，此后歷代幾十部典籍中都分別對(duì)此藥的性味、歸經(jīng)、功效做了描述，還載有大量的藥方配伍。

金·張?jiān)?潔古老人)所傳《珍珠囊》中稱其為黍粘子，稱其“辛，純陽。潤(rùn)肺，散氣。主風(fēng)毒腫，利咽膈”。至元·李東垣《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》則載“牛蒡味辛平無毒”“牛蒡子疏風(fēng)壅之痰”，又載“鼠粘子味辛、平，性微寒;無毒。降也，陽也。其用有四:主風(fēng)濕癮疹盈肌;退寒熱咽喉不利;散諸種瘡瘍之毒;利腰膝凝滯之氣?！?/p>

《本草綱目》中記載，“鼠粘子其用有四:治風(fēng)濕癮疹，咽喉風(fēng)熱，諸腫瘡瘍，利凝滯腰膝之氣，是也?！逼渲懈椒?，用于治療風(fēng)身水腫、風(fēng)熱浮腫、痰厥頭痛、頭痛連睛、喉痹腫痛、小兒痘瘡等癥。明·繆希雍的《神農(nóng)本草經(jīng)疏》則主要沿用了《別錄》中“惡實(shí)，味辛，平。主明目，補(bǔ)中，除風(fēng)傷”的記載。

明末·賈所學(xué)所撰本草奇書《藥品化義》將牛蒡子歸類為“火藥”，認(rèn)為其“陰中有微陽”“微苦能清火，帶辛能疏風(fēng)，主治上部風(fēng)痰，面目浮腫，咽喉不利，諸毒熱壅……”，并提出此藥“入肝肺二經(jīng)”。

清·黃宮繡著《本草求真》指出，牛蒡子“辛苦冷滑，令人止言解毒，凡遇瘡瘍癰腫痘疹等癥，無不用此投治，……牛蒡味辛且苦，既能降氣下行，復(fù)能散風(fēng)除熱，深得表里兩解之義?！?/p>

清末民初·張山雷《本草正義》對(duì)前人的論述做了總結(jié)和分析討論，指出“然凡肺邪之宜于透達(dá)而不宜于抑降者，如麻疹初起猶未發(fā)透，早投清降則恒有遏抑氣機(jī)，反致內(nèi)陷之虞，惟牛蒡最為麻疹之專藥?！?/p>

綜合來看，關(guān)于牛蒡子的藥性，主要的典籍都認(rèn)為其藥性平和，對(duì)其歸經(jīng)的判斷差異較大，有歸肺經(jīng)、通行十二經(jīng)、歸胃經(jīng)、肝經(jīng)等多種認(rèn)知。關(guān)于牛蒡子的應(yīng)用，主要用于疏風(fēng)散熱，利咽透疹，風(fēng)熱感冒等。在現(xiàn)代臨床上，牛蒡子多用于治療風(fēng)疹、濕疹、感冒之類的表癥，對(duì)傳統(tǒng)藥典中記載的“利凝滯腰膝之氣”的功效，運(yùn)用的較少。

2 當(dāng)代牛蒡子藥物開發(fā)的研究進(jìn)展

2.1 牛蒡子苷的測(cè)定方法

《中國(guó)藥典》中對(duì)牛蒡子苷的測(cè)定方法已經(jīng)有了詳細(xì)的記載，主要是利用HPLC(液相色譜)測(cè)定牛蒡子苷。在此基礎(chǔ)上，又出現(xiàn)了許多改良方法，如:E-clipse XDB-C18色譜柱為(150 mm～250 mm)之間［1-5］。流動(dòng)相用乙腈和水的比較常見，比例1∶1［1］或30∶70［2］、25∶75［3］;也有用乙腈和磷酸的，比例差異較大，13～33∶87～67，磷酸濃度在0.02% ～0.4%之間［4］;還有用甲醇和水或0.4%冰醋酸的［6］，比例為45∶55［5］。檢測(cè)波長(zhǎng)介于210～280 nm之間［5］;或在280 nm和326 nm之間進(jìn)行切換檢測(cè)［6］。柱溫25～30℃之間。這種方法簡(jiǎn)便、快速、靈敏性強(qiáng)，精密性好，重復(fù)性好，可以作為牛蒡子苷定量分析和質(zhì)量控制的方法。

關(guān)于利用紅外線光譜和PLS方法來測(cè)定牛蒡子苷和牛蒡子苷元，也有報(bào)道。該方法應(yīng)用于定量分析效果較好，但同HPLC方法相比，略顯繁瑣［7］。

2.2 牛蒡子苷和牛蒡子苷元的提取方法

2.2.1 牛蒡子苷的提取

由于牛蒡子苷有效成分的極性，主要用乙醇對(duì)其進(jìn)行提取。最佳工藝為10倍量的乙醇體積分?jǐn)?shù)，60%～75%的乙醇用量，進(jìn)行 2次提取，每次用1.5 h［8-9］。通常用甲醇作為分散劑進(jìn)行提取，現(xiàn)在報(bào)道用硅膠做分散劑的提取率要更高一些［10］。

采用大孔吸附樹脂對(duì)粗提液進(jìn)行分離，再用超聲微波協(xié)同提取儀進(jìn)行提取牛蒡子苷，超聲功率400～500 W，提取時(shí)間為10 min。［11-12］直接利用D101［13］或HPD100［14］大孔吸附樹脂提取牛蒡子苷，富集效果也比較顯著。關(guān)于樹脂的用量、上樣板的pH值、樹脂徑高、上樣流速、洗脫液的濃度和洗脫速度都有一定的研究。

王迪等利用超高壓生物提取設(shè)備，用溴化1-十二烷基-3-甲基咪唑溶液為溶劑提取牛蒡子苷，并與超聲提取法和加熱回流提取法進(jìn)行比較，得出超高壓提取效果最好，效率最高的結(jié)論［15］。

2.2.2 牛蒡子苷元的提取

苷元的提取有兩種方法，一種是直接從牛蒡子中提取苷元，另一種是通過水解苷來提取苷元。

直接提取的制備工藝包括:粗提取物的制備、粗品的制備、單次結(jié)晶和重結(jié)晶。用醋酸乙酯得到粗品后，在進(jìn)行乙醇結(jié)晶，效果也比較好。

水解法提取原理:

圖1 牛蒡子苷轉(zhuǎn)變?yōu)榕］蜃榆赵姆磻?yīng)式

利用純酶(如:蝸牛酶)提取牛蒡子苷元，利用黑曲霉發(fā)酵而產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酶的酶液直接提取牛蒡子苷元的方法分別有報(bào)道［16］。后者更適合大量生產(chǎn)。關(guān)于利用微波催化合成萃取儀，以鹽酸為提取液，提取苷元也有報(bào)道。

李洪福等利用鹽酸和氧化鈣提取牛蒡子苷元，再用氧化鋁、氧化鎂和活性炭對(duì)苷元粗品進(jìn)行純化，在低成本投入的基礎(chǔ)上，牛蒡子苷元的提取率能達(dá)到97%，并且能夠避免液體提取過程中的乳化現(xiàn)象，適合大批量生產(chǎn)［17］。

2.3 牛蒡子的化學(xué)成分

牛蒡子的主要化學(xué)成分是木脂素類和揮發(fā)油成分，還有少量生物堿、維生素等。因?yàn)槟局仡愥t(yī)療作用顯著，而備受關(guān)注［18］。

木脂素主要包括牛蒡子苷、牛蒡子苷元、新牛蒡子素乙、拉帕紛、羅漢松酯素等。秦智彬等提取鑒定出14種化合物，主要包括牛蒡子苷、牛蒡子苷元、羅漢松酯素、牛蒡酚和異牛蒡酚類物質(zhì)［19］;唐萬俠等在牛蒡子花序薄片中提取了12種化合物，包括胡蘿卜苷、牛蒡子苷元、咖啡酸、果酸類和各種醇類化合物，很多化合物是首次被分離鑒定出來，為進(jìn)一步研究牛蒡子的藥用價(jià)值打下了良好的基礎(chǔ)［20］。

揮發(fā)油中主要是胡薄荷酮。還包括亞油酸、油酸、亞麻酸、硬脂酸、棕櫚酸等。盧淑君等利用氣象色譜鑒定出牛蒡子中三種脂肪酸:亞油酸、油酸和棕櫚酸，為牛蒡子脂肪油的進(jìn)一步開發(fā)可利用提供了基礎(chǔ)資料［21］。

2.4 環(huán)境生態(tài)因子對(duì)牛蒡子生長(zhǎng)的影響

牛蒡子的質(zhì)量和環(huán)境是密切相關(guān)的。李宗梅等研究表明，牛蒡子的生長(zhǎng)受不僅受氣候因子和海拔因子的影響，其質(zhì)量與土壤中微量元素砷、汞、鈣、鋅和鉛的含量有關(guān)［22］。竇德強(qiáng)等研究表明金屬鎂參與牛蒡子的光合作用［23］。

3 牛蒡子藥用價(jià)值的研究進(jìn)展

3.1 抗癌作用

關(guān)于牛蒡子活性物質(zhì)的研究主要集中在牛蒡子苷元上，有研究表明牛蒡子苷抗癌效果沒有牛蒡子苷元明顯。并且在抗癌機(jī)理的研究上有了突破［24］。

經(jīng)典的藥物對(duì)癌細(xì)胞的作用主要集中在控制癌細(xì)胞的凋亡率，關(guān)于這一理論早就在很多教科書中就有報(bào)道，如劉凌云的《普通動(dòng)物學(xué)》［25］?，F(xiàn)在仍在進(jìn)行這方面的研究，如黃棟棟、鄭國(guó)燦、李孝慶等的研究［26-28］?，F(xiàn)在人們的研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元可以通過控制VEGF基因的表達(dá)而起到抗癌的作用。值得一提的是俞強(qiáng)課題組在研究牛蒡子苷元的抗癌作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元在葡萄糖缺乏的情況下可以通過抑制線粒體的呼吸作用，降低ATP水平，提高活性氧族水平，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡［29］。該理論的提出，開闊了藥物抗癌作用研究機(jī)理的視野，某些藥物可以通過抑制細(xì)胞代謝起到抗癌的療效。

研究表明牛蒡子苷元的抗癌作用效果明顯。牛蒡子苷元對(duì)皮膚癌、肝癌、鼻咽癌、人子宮內(nèi)膜癌［30］、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌都有一定的抑制效果，并且對(duì)白血病也有低毒性抗癌作用。特別是對(duì)肝癌的作用，牛蒡子苷元能夠有效抑制肝癌細(xì)胞的黏附率、侵襲率和轉(zhuǎn)移率，達(dá)到抗癌的效果。何凡等研究表明，牛蒡子苷元通過抑制腫瘤血管的生成密度抑制腫瘤的生長(zhǎng)［31］。

3.2 抗糖尿病作用

付元元等對(duì)牛蒡子苷的抗糖尿病作用進(jìn)行了綜述。牛蒡子苷有促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖攝取，可以作為α-葡萄糖苷酶的抑制劑而起到降糖的效果［32］。劉冬戀等研究了在腎小球?yàn)V過屏障中的蛋白nephrin、podocin和乙酰肝素酶(HPSE)，牛蒡子苷能夠?qū)ο嚓P(guān)蛋白的表達(dá)有一定的調(diào)控作用，提高對(duì)腎臟的保護(hù)作用［33-34］。馮琴等研究表明，牛蒡子苷元通過降壓、消炎、減少VEGF的表達(dá)和改善血小板的功能，起到對(duì)大血管病變的保護(hù)作用［35］。蔡景英等研究，牛蒡子對(duì)腎臟組織中的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1的表達(dá)有一定的控制作用，進(jìn)而對(duì)糖尿病有一定的控制作用［36］。馬松濤等把牛蒡子苷應(yīng)用于臨床，研究認(rèn)為，牛蒡子苷能恢復(fù)糖尿病人腎小球的機(jī)械屏障和電屏障，使病人尿蛋白排出量減少;牛蒡子苷能夠促進(jìn)腎小球足細(xì)胞的恢復(fù)，起到抗糖尿病的作用［37］。

牛蒡子中醇提取物通過激活膠原酶對(duì)細(xì)胞內(nèi)的蛋白非酶糖基化作用產(chǎn)生抑制，和通過抑制蛋白激酶C信號(hào)通路的作用，減輕微血管病變;通過抑制非酶糖基化產(chǎn)物形成減輕糖尿病人的神經(jīng)病變的發(fā)生。

牛蒡子中的總木脂素對(duì)多元醇通路中的醛糖還原酶有抑制作用，從而能延緩糖尿病人的血管病變速度?？偰局乜梢酝ㄟ^抑制腎臟組織中TGF-β1和CTGF的表達(dá)，起到對(duì)大血管的保護(hù)作用。

3.3 抗炎作用

趙凱等研究表明，牛蒡子根提取液通過抑制細(xì)胞中TLR4、NF-κB的表達(dá)，抑制炎性因子ICAM-1、TNF-α、MMP-1及hs-CRP等，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，起到抗炎作用［38］。關(guān)于牛蒡子苷元的抗炎機(jī)制，王潞等總結(jié)，第一可能與抑制NO的產(chǎn)生有關(guān);牛蒡子還可以通過抑制有絲分裂的原活化蛋白激酶的活性，誘導(dǎo)AP-1失活，起到抗炎的作用［39］。牛蒡子苷元也可能通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制巨噬細(xì)胞的活化、淋巴細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的釋放，到達(dá)抗炎目的。

王小曉等證明牛蒡子對(duì)急性咽炎的作用［40］。鮑雯雯等研究表明，牛蒡子對(duì)小鼠結(jié)腸的炎癥有一定的抑制作用［41］。牛蒡子苷元可以降低哮喘小鼠呼吸道的炎癥水平［42］，對(duì)哮喘有一定的療效，也有一定的止咳作用［43］。

3.4 抗病毒作用

高陽等研究，牛蒡子苷元可以通過控制細(xì)胞內(nèi)外鈣的變化，使離體大鼠的肺動(dòng)脈、胸主動(dòng)脈和結(jié)腸，豚鼠是氣管松弛，直接抑制病毒的生長(zhǎng)，達(dá)到抗病毒的作用［44］。王勁研究表明，牛蒡子抗病毒的有效部位是總木脂素類化合物［45］。

3.5 其他作用

牛蒡子的超聲萃取物對(duì)腦中動(dòng)脈栓塞的模型大鼠有一定的療效［46］;朱凱等的研究也證明牛蒡子萃取物對(duì)凝血有一定的改善作用［47］。牛蒡子苷對(duì)胃潰瘍有一定的保護(hù)作用，牛蒡子還具有活性殺螨成分，牛蒡子對(duì)腰間盤突出也有一定的質(zhì)量作用等。

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R285

A

1002-2406(2017)02-0116-04

黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.H201479)

馬英華(1970-)，女，副教授，主要從事中醫(yī)藥文化研究。

張曉娟*(1980-)，女，副研究員，主要研究方向:中藥及其復(fù)方譜效相關(guān)研究。

2016-08-14

修回日期:2016-09-10