重組人促紅細胞生成素對早產(chǎn)兒腦損傷預(yù)后的影響

耿琳琳，甘紅紅

重組人促紅細胞生成素對早產(chǎn)兒腦損傷預(yù)后的影響

耿琳琳，甘紅紅

目的 探討重組人促紅細胞生成素(rhEPO)作為血管生長樣因子對早產(chǎn)兒腦損傷的保護作用。方法 選擇我院2012年1月至2014年6月收治的早產(chǎn)兒60例，按入住先后順序隨機分為早產(chǎn)組30例、早產(chǎn)+rhEPO組30例，同期出生的本院母嬰同室正常足月兒30例作為對照組。早產(chǎn)+rhEPO，組入院后第7天起給予rhEPO，每周2 400 IU·kg-1，分3次皮下注射，共4周；于糾正胎齡達6、12、18個月行嬰幼兒智力發(fā)育測試評分，觀察患兒神經(jīng)行為發(fā)育的變化。結(jié)果 早產(chǎn)+rhEPO組智力發(fā)育測試評分較早產(chǎn)組高，12個月及18個月時智力發(fā)育測試的評分與早產(chǎn)組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (均P<0.01)。結(jié)論 rhEPO(2 400 IU·kg-1)可以促進早產(chǎn)兒腦損傷的修復(fù)，對早產(chǎn)兒腦損傷可能有一定的保護作用。

重組人促紅細胞生成素；早產(chǎn)兒；腦損傷

隨著早產(chǎn)兒重癥監(jiān)護及救治水平的提高，使得近年來早產(chǎn)兒及極早早產(chǎn)兒存活率得到極大的提高，然而早產(chǎn)兒并發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥的發(fā)生率卻絲毫沒有呈現(xiàn)下降的趨勢[1]。早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)損害(white matter damage，WMD)，是腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)的主要病理改變，其與早產(chǎn)兒自身因素，如未成熟腦血管/室管膜解剖缺陷、少突膠質(zhì)細胞及軸突發(fā)育不完善、生長因子等內(nèi)源性保護因子缺如有關(guān)外，還與感染、缺氧缺血再灌注所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有關(guān)[2]。而且在發(fā)生腦癱的患兒中，早產(chǎn)兒所占比例最高[3]。對于早產(chǎn)兒腦損傷高危群體，作者使用重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)作為早產(chǎn)兒腦保護的藥物，探討早產(chǎn)兒腦損傷的干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2012年7月至2014年6月收治的早產(chǎn)兒60例及同期母嬰同室正常足月兒30例。早產(chǎn)兒需符合以下條件：出生體質(zhì)量1 500～2 500 g、胎齡30～32+6周、分娩后即收入院的早產(chǎn)兒，入院后行顱腦CT提示存在腦白質(zhì)損傷。排除標準：新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒畸形、新生兒溶血病、圍生期窒息、紅細胞增多癥及母親有妊娠期合并癥者。同期出生的正常足月對照組：出生體質(zhì)量3 000～3 900 g，胎齡37～42周，出生后Apgar評分10分，母親體健，除外妊娠期合并癥者。

1.2 方法 將60例研究對象按入院先后順序隨機分為早產(chǎn)組、早產(chǎn)+rhEPO組。足月對照組給予母乳或混合喂養(yǎng)，早產(chǎn)+rhEPO組在早產(chǎn)組部分靜脈營養(yǎng)和早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上，入院后第7天起給予促紅細胞生成素每周2 400 IU·kg-1，分3次皮下注射，共4周。

1.3 觀察指標 早產(chǎn)組、早產(chǎn)+rhEPO組于糾正胎齡達6、12、18個月行中國兒童發(fā)展中心(Children’s Developmental Center of China, CDCC)嬰幼兒智力發(fā)育量表評分，足月對照組在生后6、12、18個月按CDCC嬰幼兒智力發(fā)育量表評分，由相應(yīng)智力發(fā)展指數(shù)(mental development index, MDI)及運動發(fā)展指數(shù)(psycho-motor development index, PDI)得出CDCC 評分結(jié)果，結(jié)果正常為≥80分，結(jié)果異常為<80分。

2 結(jié)果

早產(chǎn)+rhEPO組各時間點CDCC嬰幼兒智力發(fā)育量表評分均比早產(chǎn)組高，比對照組稍低，且早產(chǎn)+rhEPO組18個月時CDCC嬰幼兒智力發(fā)育量表評分接近正常對照組。與早產(chǎn)組比較，12個月和18個月CDCC嬰幼兒智力發(fā)育量表評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。見表1。

表1 各組CDCC 嬰幼兒智力發(fā)育量表評分(±s， n=30) 分

注：rhEPO:促紅細胞生成素；CDCC:中國兒童發(fā)展中心。

3 討論

早產(chǎn)是早產(chǎn)兒腦室周圍/腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、腦性癱瘓、視聽障礙、癲癇、學(xué)校行為不良等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙發(fā)生的高危因素[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)有白質(zhì)損害的早產(chǎn)兒遠期運動發(fā)育、認知方面與足月兒相比較差，可能與其發(fā)育不成熟的神經(jīng)元壞死和結(jié)構(gòu)破壞、過度凋亡、突觸形成異常、神經(jīng)傳遞異常等因素所致皮質(zhì)損害有關(guān)[6-7]。早產(chǎn)兒腦病是近十年來人們對以往早產(chǎn)兒腦損傷認識基礎(chǔ)上提出的新概念，其發(fā)生機制仍不明確，目前認為主要與缺氧缺血、感染/炎癥反應(yīng)及免疫機制有關(guān)，尤其感染/炎癥反應(yīng)的作用越來越受到關(guān)注[8]。小膠質(zhì)細胞的激活是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的重要標志，它可以通過產(chǎn)生炎癥因子造成前體少突膠質(zhì)細胞損傷，導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷[9]，在彌散性白質(zhì)損傷同時，存在灰質(zhì)損傷，損傷影響腦發(fā)育，對遠期神經(jīng)預(yù)后的作用遠重于簡單的組織丟失[2]。

EPO被發(fā)現(xiàn)后廣泛應(yīng)用于包括早產(chǎn)兒貧血在內(nèi)的各種貧血性疾病的治療中，由基因重組技術(shù)合成的rhEPO是一種相對分子質(zhì)量為30400的糖蛋白，其理化性質(zhì)和生物學(xué)活性與內(nèi)源性EPO相同，近年研究證實rhEPO能夠抑制炎癥反應(yīng)，促進血管生成，保護器官缺氧，可在成人脊髓損傷、腦外傷和腦缺血等神經(jīng)損傷中起保護作用[10]。目前rhEPO在新生兒腦損傷中的作用及機制是新生兒醫(yī)學(xué)的研究熱點之一，rhEPO通過上調(diào)新生兒腦缺血后小膠質(zhì)細胞中BcL/Bax比值和抑制半胱天冬酶(caspase)激活而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，通過早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷MRI評分證實了EPO的腦保護作用[11]。蔡岳鞠等通過對3日齡新生大鼠腹腔內(nèi)注射rhEPO證實，rhEPO可以減輕腦白質(zhì)損傷，改善少突膠質(zhì)細胞的成熟障礙和髓鞘發(fā)育延遲，提高后期神經(jīng)行為表現(xiàn)[12]。蔡岳鞠等通過對3日齡新生大鼠腹腔內(nèi)注射rhEPO證實，rhEPO可以減輕腦白質(zhì)損傷，改善少突膠質(zhì)細胞的成熟障礙和髓鞘發(fā)育延遲，提高后期神經(jīng)行為表現(xiàn)[13]。同時rhEPO通過減輕缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織白細胞浸潤及MCP-l的升高，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[14-15]。本結(jié)果亦顯示早產(chǎn)+rhEPO組評分較早產(chǎn)組高，12個月及18個月時的評分與早產(chǎn)組比較，CDCC嬰幼兒智力發(fā)育量表評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (均P<0.05)，提示rhEPO可能為早產(chǎn)兒腦損傷的保護因素，早期大劑量、足療程rhEPO的應(yīng)用可預(yù)防或減輕早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生，改善其預(yù)后。隨著早產(chǎn)兒腦病的發(fā)生機制日益受到重視，深入研究rhEPO對早產(chǎn)兒腦損傷的干預(yù)作用及遠期隨訪具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

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Prognosis Value of Recombinant Human Erythropoietin on Premature Brain Injury

GENG Lin-lin, GAN Hong-hong

(Department of Pediatrics,Qingpu Branch of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201700, China)

ObjectiveTo investigate the protective effect of recombinant human erythropoietin(rhEPO) as an angiogenesis-like factor for preterm infants with brain damage.MethodsThere were 60 cases of preterm infants admitted to the neonatal ward of our hospital from January 2012 to June 2014, and according to hospital successively order, the premature were randomly divided into preterm group and preterm+rhEPO group. There were 30 cases of term infants as control group admitted maternal infantile ward at the same time. Preterm+rhEPO group were given subcutaneous injection of rhEPO from the 7th days after admission and 2 400 IU·kg-1per week(3 times divided) for 4 weeks. The changes of neurobehavioral development in children were observed by Children′s Developmental Center of China infant mental development test at 6 months, 12 months,18 months after gestational age corrected.ResultsThe score of preterm + rhEPO group was better than that of preterm group, and the difference were statistically significant at 12 months,18 months after gestational age corrected compared with the preterm group (allP<0.01).ConclusionrhEPO(2 400 IU·kg-1) may have protective effects on preterm brain injury.

recombinant human erythropoietin；preterm infant；brain injuries

1672-688X(2017)01-0050-03

10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2017.01.016

2016-07-13

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海 201700

耿琳琳(1966—)，女，河北保定人，主治醫(yī)師，從事兒科臨床工作。

R722.6

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