教玉穎 綜述 付 鵬 審校

甲狀腺癌與干擾素-γ、白介素-6關(guān)系的研究進展

教玉穎 綜述 付 鵬 審校

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來因其發(fā)病率逐年上升引發(fā)了人們的高度重視。隨著人們對甲狀腺癌研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)細胞因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。目前甲狀腺癌的病因及發(fā)生機制尚未完全清楚，但甲狀腺癌的發(fā)生與機體調(diào)節(jié)細胞免疫功能紊亂有關(guān)。細胞因子在整個過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，其中細胞因子IFN-γ、IL-6與甲狀腺癌關(guān)系尤為密切。

甲狀腺癌；干擾素-γ；白介素-6

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，占成人發(fā)病率的1%[1]。甲狀腺癌的發(fā)生涉及了許多機制，其中免疫功能紊亂致病機制廣受人們關(guān)注[2]。細胞因子是一種影響靶細胞活性、生長及分化的分子，它可由免疫細胞、甲狀腺濾泡細胞及炎癥細胞產(chǎn)生，現(xiàn)已知的細胞因子100多種，它們共同形成了一個特定的細胞因子網(wǎng)絡(luò)。免疫功能的實現(xiàn)依賴于細胞因子網(wǎng)，即細胞因子網(wǎng)內(nèi)各因子相互作用的最終效應(yīng)決定了機體免疫功能發(fā)揮抑制或促進作用[3]，細胞因子水平紊亂影響機體免疫功能，這一過程與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。盡管甲狀腺癌的發(fā)病機理并不完全清楚，但越來越多證據(jù)表明細胞因子與之關(guān)系密切[4]。干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)與白介素-6(Interleukin-6，IL-6)是機體內(nèi)較為重要的細胞因子亞型，與機體免疫及炎癥反應(yīng)聯(lián)系緊密，且其在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)就細胞因子IFN-γ、IL-6與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系進行綜述。

1 IFN-γ、IL-6與甲狀腺癌的相關(guān)研究

1.1 Th1、Th2表達偏移

輔助性T細胞(Helper T cell，Th)主要包括Th1細胞與Th2細胞，其能分泌多種細胞因子。Th1細胞因子能夠感應(yīng)及維持T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答，而Th2細胞因子則降低了細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，提供了有助于惡性疾病生長的微環(huán)境[5]。

細胞因子濃度、Th1與Th2的平衡在癌癥患者中被廣泛研究，Th1與Th2表達失衡促使了惡性腫瘤患者免疫失衡。分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid carcinoma，DTC)患者Th2細胞因子水平增高[6]，表明DTC重新編碼機體免疫系統(tǒng)使之傾向于Th2優(yōu)勢表達，發(fā)生Th1/Th2型偏移進而促進腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移；且經(jīng)過131I治療后患者Th2細胞因子降低[6]，促使Th2細胞因子促腫瘤效應(yīng)削弱，Th1細胞因子功能增強，這表明細胞因子濃度及Th1與Th2表達偏移與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。

1.2 細胞因子影響Th1、Th2表達偏移

IFN-γ與IL-6分屬于Th1、Th2細胞因子功能亞群，近年來Th1與Th2表達偏移與腫瘤的關(guān)系日益受到關(guān)注，有關(guān)機體Th1與Th2表達偏移的研究較多，如伴有橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)的乳頭狀甲狀腺癌(Papillary thyroid carcinama，PTC)患者Th1與Th2細胞因子比例明顯向Th2偏移[7]，因此，了解患者Th1及Th2細胞因子表達狀態(tài)對臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，而IFN-γ與IL-6為Th1、Th2重要因子，且甲狀腺癌患者血清中具有較高水平的IL-6[8]及低水平的IFN-γ[9]。由此對兩者更為深入、細致的研究顯得尤為重要。

IFN-γ為典型的Th1細胞因子，與NK細胞(Nature killer cell，NK)相互作用影響Th1與Th2的平衡表達。一方面重組犬IFN-γ增加了NK細胞的殺傷性[10]，誘導(dǎo)NK細胞活化發(fā)揮抗腫瘤作用；另一方面NK細胞不僅具有殺傷力，還分泌多種細胞因子尤其是IFN-γ，這有利于Th1的分化，從而影響免疫平衡[11]，發(fā)揮抗腫瘤優(yōu)勢。廣為人知IFN-γ作為Th1細胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，但目前有研究認為IFN-γ發(fā)揮著促腫瘤的作用。如Lv等[12]發(fā)現(xiàn)IFN-γ促進了PTC患者腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移及侵襲。此外，Hossain等[13]在實驗中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者表達IFN-γ無顯著差異，但其與甲狀腺癌發(fā)展密切相關(guān)毋庸置疑。

IL-6是一種涉及不同生理及病理進程的多效性細胞因子，有利于惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[14]，發(fā)揮著促腫瘤效應(yīng)。已有研究表明IL-6在甲狀腺癌患者中高表達[6]，更好的說明了其作為Th2細胞因子，參與體液免疫及抑制Th1細胞因子發(fā)揮免疫抑制作用，影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2 IFN-γ、IL-6激活JAK/STAT通路與甲狀腺癌

2.1 JAK/STAT信號通路及SCOS蛋白

2.1.1 JAK/STAT信號通路 JAK/STAT信號通路在人體內(nèi)廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)行為，其過程為特定的轉(zhuǎn)移膜受體亞基配體相互作用觸發(fā)細胞因子信號，隨后受體低聚激活內(nèi)在的激酶結(jié)構(gòu)域或受體相關(guān)的JAK激酶以及下游級聯(lián)的細胞發(fā)生磷酸化，從而達到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的高峰。IFN-γ與IL-6均可以激活JAK/STAT通路，但其引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)截然不同，且失調(diào)的JAK/STAT通路與癌癥的進展有關(guān)，因此二者在甲狀腺癌中濃度改變可能引起了JAK/STAT通路的異常激活，促進癌細胞的擴增、新血管的生成及腫瘤的遷移[15]。

2.1.2 SOCS蛋白 細胞因子信號抑制物(The suppressor of cytokine signalling，SOCS)蛋白調(diào)節(jié)JAK/STAT通路，它們抑制細胞因子信號通路。受細胞因子刺激所產(chǎn)生的特定反應(yīng)是由酪氨酸磷酸酶、內(nèi)在化受體、信號適配體分子蛋白降解及可溶性的受體拮抗劑與抑制劑所共同調(diào)節(jié)的，這其中包括SOCS[16]。Francipane等[17]研究表明SOCS3外源性表達提高了甲狀腺癌的化療療效從而顯著降低甲狀腺癌生長，由此他們相信SOCS3調(diào)節(jié)細胞因子表達的機制也許會發(fā)展成為一種新的治療甲狀腺癌的方法。

過去的20年間，已證實SOCS與多種細胞因子調(diào)節(jié)有關(guān)，其中包括IL-6及IFN-γ。異常的SOCS3表達可以抑制IFN-γ的表達，但有SOCS3缺陷的鼠證實其對IL-6調(diào)節(jié)是必須的，對IFN-γ的調(diào)節(jié)可有可無[16]。Croker等[18]實驗表明SOCS3調(diào)節(jié)細胞因子誘導(dǎo)的STAT1和STAT3活化程度及持續(xù)時間，也許同樣影響著IFN-γ/STAT1與IL-6/STAT3之間的平衡。

2.2 IL-6/JAK/STAT3信號通路

STAT3在各種生物進程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，大多數(shù)惡性腫瘤中STAT3持續(xù)激活[19]，抑制STAT3則使腫瘤生長受限或凋亡[20]，IL-6信號通路在此過程中發(fā)揮了重要作用。IL-6/JAK/STAT通路在多發(fā)骨髓瘤[21]及前列腺癌[22]中研究廣泛，其在甲狀腺癌中也同樣發(fā)揮著重要作用。如Lumachi等[23]發(fā)現(xiàn)IL-6在甲狀腺癌細胞系中表達，意味著IL-6/JAK/STAT3的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與甲狀腺癌有關(guān)，其促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)STAT3在PTC患者中廣泛表達，這種表達模式表明腫瘤細胞基質(zhì)分泌的介質(zhì)(細胞因子、生長因子)調(diào)節(jié)了STAT3活性。雖然STAT3一直被認為促進腫瘤發(fā)生，但目前有研究表明STAT3在惡性膠質(zhì)瘤[25]及鼠K-Ras基因突變的肺癌[25]中起到腫瘤抑制作用。同樣，Couto等[27]也認為STAT3在甲狀腺癌中是負性調(diào)節(jié)腫瘤生長的，這質(zhì)疑了STAT3在甲狀腺腫瘤進程中的作用。

2.3 IFN-γ/JAK/STAT1信號通路

IFN-γ主要誘導(dǎo)STAT1的激活，在細胞周期阻滯及凋亡過程中作用重大[28]。STAT1具有抗增殖促凋亡的功能，與STAT3的生物學(xué)功能截然不同，在很多疾病中都可以觀察到IFN-γ與IL-6信號動態(tài)平衡喪失所致JAK/STAT通路的異常激活，Qi等[15]研究表明IFN-γ與IL-6信號通路之間相互干擾抑制，IL-6信號通路在甲狀腺癌中已廣泛研究[23-24]，但IFN-γ信號通路在甲狀腺癌中的研究卻并不多見。

IL-6誘導(dǎo)STAT3缺陷的成纖維細胞產(chǎn)生了IFN-γ樣抗病毒反應(yīng)，其原因可能是促進了STAT1的活性及上調(diào)了IFN-γ誘導(dǎo)的基因[29]。矛盾的是，SOCS缺陷的小鼠增強了STAT3的活性產(chǎn)生了與之類似的基因轉(zhuǎn)錄譜，提示IFN-γ應(yīng)答可能促進了致命的炎性表型[18]。且IFN-γ信號上調(diào)能夠促進促炎基因的表達水平，并且能抑制多種正常細胞及腫瘤細胞的生長和增殖過程，因而IFN-γ/JAK/STAT1信號通路在甲狀腺癌中發(fā)揮的作用雖不明確但仍不容小覷。

3 IFN-γ、IL-6與甲狀腺癌原癌基因及炎癥

3.1 IFN-γ、IL-6的炎癥作用

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性轉(zhuǎn)化、浸潤和轉(zhuǎn)移等各個階段均伴隨著炎癥反應(yīng)。炎癥細胞和炎癥分子在腫瘤免疫的形成與維持中起到了關(guān)鍵作用[30]。甲狀腺癌中炎癥因子起到兩種關(guān)鍵作用：(1)維持惡性表型的特點，特別是擴散、生存和侵襲性；(2)招募炎癥和免疫細胞誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)的重建，刺激血管生成?？偟膩碚f，浸潤細胞釋放炎性介質(zhì)加速腫瘤進展[31]。甲狀腺癌患者免疫細胞應(yīng)答及多發(fā)浸潤與IL-6及IFN-γ的增加有關(guān)，雖然其炎性介質(zhì)的準(zhǔn)確作用還不得而知[32]。Provatopoulou等[33]發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者IL-6水平升高，且實驗表明甲狀腺癌和炎癥之間聯(lián)系密切，血清白介素水平充分反映這種關(guān)系和潛在作用機制。此外，在研究甲狀腺癌炎性介質(zhì)的基因多態(tài)性實驗中甲狀腺癌與炎癥的相關(guān)性得以證實：如IL-6基因編碼多態(tài)性與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生風(fēng)險相關(guān)[34]；IL-6與濾泡樣及髓樣甲狀腺癌的侵襲力相關(guān)[35]，有利于惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。甲狀腺炎可能視為癌前病變，已有研究觀察到甲狀腺炎的患者增加了甲狀腺癌的發(fā)病率及進展[8]。有趣的是，最近的報道表明甲狀腺癌合并橋本氏甲狀腺炎預(yù)后更為良好，這表明在甲狀腺癌發(fā)展過程中自身免疫不僅是一個風(fēng)險因素也對疾病進展產(chǎn)生了一種保護作用[36]。IL-6作為一種多效性細胞因子，與免疫應(yīng)答、炎癥及細胞進程的調(diào)節(jié)有關(guān)[37]，在炎癥反應(yīng)期間細胞因子的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，與包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種腫瘤密切相關(guān)。IFN-γ在細胞增殖及癌癥免疫應(yīng)答方面發(fā)揮重要作用，且IFN-γ信號表達能夠上調(diào)細胞間黏附因子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和CXC趨化因子配體10(CXC chemokine lidand-10，CXCL-10)促炎癥因子的表達水平，Croker等[18]也曾在實驗中證實IFN-γ可能促進了致命的炎性反應(yīng)表型。

3.2 甲狀腺癌原癌基因與炎癥

甲狀腺癌的發(fā)生及進展與原癌基因激活有關(guān)，而原癌基因激活與多種細胞因子、趨化因子及它們受體的增多或降低有關(guān)，其中最主要的又是炎癥，由此可見甲狀腺癌、炎癥、原癌基因三者相互作用影響甲狀腺癌的發(fā)生及進展。甲狀腺癌基因重組或突變的原癌基因，如RET/PTC、TRKA、RAS和BRAF活化激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)反應(yīng)通路，誘發(fā)細胞自身促炎癥轉(zhuǎn)化進程，在此過程中細胞因子、趨化因子及他們的受體共同發(fā)揮作用。腫瘤相關(guān)的炎癥誘導(dǎo)腫瘤細胞或周圍細胞產(chǎn)生不同分子，用以創(chuàng)造一個潛在促進或抑制腫瘤形成的微環(huán)境[38]。甲狀腺自身免疫性疾病通過惡性轉(zhuǎn)化建立促腫瘤微環(huán)境，在此微環(huán)境中RET/PTC重組耐受性良好，以維持炎癥過程[36]。IL-6作為一種促炎性因子，是潛在炎性環(huán)境中重要組成部分，有益于甲狀腺疾病的診斷[9]。已有研究表明甲狀腺癌患者原癌基因RET/PTC和BRAF等的激活，形成了具有高水平促炎因子的促炎環(huán)境促進腫瘤的生長，如RET癌基因能夠提高甲狀腺細胞和腫瘤中的促炎因子IL-6水平[40]。BRAF癌基因誘發(fā)的甲狀腺癌發(fā)展與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)有關(guān)[41]，而IFN-γ可誘導(dǎo)PTC細胞系中EMT及惡性腫瘤的發(fā)展[12]。此外，在BRAF癌基因誘發(fā)甲狀腺癌發(fā)展與EMT過程中轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)發(fā)揮了關(guān)鍵作用[41]，在腫瘤轉(zhuǎn)移中起決定性作用，且IL-6的水平可通過TGF-β表達上調(diào)。IFN-γ、IL-6與甲狀腺癌原癌基因及炎癥相互作用機制尚不完全清楚，但其對甲狀腺癌的發(fā)生及進展卻至關(guān)重要，深入研究仍十分必要。

4 小結(jié)與展望

甲狀腺腫瘤的形成是一個復(fù)雜的程序，是腫瘤環(huán)境中多種細胞因子及分子共同作用的結(jié)果。甲狀腺癌的逐年增長已使其成為了發(fā)病率增長最快的腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類健康。大量實驗研究表明IFN-γ及IL-6在甲狀腺癌的診斷、治療及評價預(yù)后等方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，且細胞因子IFN-γ及IL-6具有多效性，因而更加全面而深入的研究其免疫方向的功能及機制，對甲狀腺癌的準(zhǔn)確診斷、治療及評價預(yù)后等方面具有重要的臨床參考價值。

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(收稿：2016-10-18)

Research progress in relationships between thyroid carcinoma and interferon-γ and interleukin-6

JIAOYuying，F(xiàn)UPeng

Department of Nuclear Medicine，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China

Thyroid cancer is the most common malignancy in the endocrine system.In recent years，the incidence of thyroid cancer has increased year by year，which sparked people′s attention.With the development of thyroid cancer research，it is found that cytokines play a key role in the occurrence and development of tumor.At present，the cause of thyroid carcinoma and mechanism is not yet entirely clear，however，the occurrence of thyroid cancer is possiblely associated with the body regulating cellular immune dysfunction.Cytokines play an important role in the whole process，in which the relationship between cytokines IFN-γ，IL-6 and thyroid carcinoma is closely related.

Thyroid carcinoma；Interferon-γ；Interleukin-6

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(哈爾濱 150001)

教玉穎，女，(1989-)，碩士研究生，從事甲狀腺癌術(shù)后I-131治療后細胞因子改變的研究。

付鵬，E-mail：fupeng0451@163.com

R736.1

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.019