何金丹，杜洪印，沈中陽(yáng)（. 天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 009 ； . 天津市第一中心醫(yī)院麻醉科，天津 009；. 天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 009）

肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是慢性肝臟疾病引起廣泛的肺部血管擴(kuò)張，氧合功能障礙，引起低氧血癥為主的相關(guān)臨床癥狀和一系列病理生理改變。1977年Kennedy等［1］報(bào)道了l例酒精性肝病患者門(mén)體靜脈分流后出現(xiàn)呼吸困難和低氧血癥，提出了HPS的概念。直到1988年Eriksoh將肝硬化患者伴有肺內(nèi)分流和肺內(nèi)灌注障礙發(fā)生的低氧血癥命名為“肝肺綜合征”，確定了臨床HPS的診斷。本文將對(duì)肝肺綜合征的發(fā)病率、病因、病理生理改變、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病率

HPS是嚴(yán)重肝臟疾病使肺內(nèi)血管擴(kuò)張（intrapulmonaryvascular dilations，IPVD） 和 動(dòng) 靜 脈 分流導(dǎo)致氣體交換異常引起的以低氧血癥及相關(guān)癥狀和體征為臨床表現(xiàn)的綜合征，簡(jiǎn)稱(chēng)肝病、肺血管擴(kuò)張和低氧血癥三聯(lián)征。其中動(dòng)脈氧分壓（PaO2）＜70 mmHg是確診HPS的主要依據(jù)。終末期肝臟疾病成人患者HPS的發(fā)病率為4%～47%［2］，兒童患者的發(fā)病率為9%～20%［3］。

2 病 因

HPS常見(jiàn)于肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、壞死后肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、非硬化性門(mén)脈高壓（門(mén)靜脈血栓、先天性肝纖維變性及Budd-Chiari綜合征）、急慢性肝炎、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、Wilson病和酪氨酸血癥等。各種原因所致的肝硬化是HPS最常見(jiàn)的病因，而非硬化性門(mén)脈高壓甚至急慢性肝炎中也有HPS的報(bào)道，表明肝病病因與進(jìn)展并不是HPS發(fā)生的必需因素，HPS患者肺病變的發(fā)生或許是肝功能不全引起全身血液循環(huán)障礙在肺部的表現(xiàn)［4-5］。

3 病理生理改變

3.1 肺血管擴(kuò)張：雖然HPS原發(fā)病表現(xiàn)不一，但I(xiàn)PVD是HPS共同的病理生理過(guò)程，主要表現(xiàn)為彌漫性毛細(xì)血管擴(kuò)張，動(dòng)靜脈交通支形成，正常的肺毛細(xì)血管徑由8～15 μm擴(kuò)張至15～500 μm。一些HPS患者可建立食管-冠狀動(dòng)脈門(mén)靜脈系統(tǒng)與肺循環(huán)系統(tǒng)的肺外靜脈交通支。部分HPS患者肺內(nèi)動(dòng)脈高壓，可能與肺血管擴(kuò)張及動(dòng)靜脈分流使肺內(nèi)血容量增加，門(mén)-肺靜脈分流使肺淤血或肺栓塞有關(guān)。HPS患者大多處于循環(huán)高動(dòng)力狀態(tài)，心排出量增加、肺血管阻力降低而肺動(dòng)脈壓正?；蛏摺?/p>

3.2 肺血管擴(kuò)張發(fā)生機(jī)制：目前研究表明，IPVD的形成與多種血管活性物質(zhì)有關(guān)［6］，如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）、心房利鈉肽、P物質(zhì)、前列腺素、雌激素、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等未經(jīng)肝臟代謝進(jìn)入體循環(huán)造成肺血管擴(kuò)張。研究報(bào)道顯示，HPS患者呼出氣中NO含量升高，而這些患者接受肝移植后NO恢復(fù)正常［7］。研究表明，肺內(nèi)皮細(xì)胞性和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（eNOS 和 iNOS）活性增高誘導(dǎo)肺產(chǎn)生過(guò)多的NO，使肺血管異常擴(kuò)張導(dǎo)致HPS的發(fā)生［8］。研究還發(fā)現(xiàn)，肝臟產(chǎn)生的ET-1未經(jīng)肝臟代謝釋放入血，在肺部通過(guò)內(nèi)皮素B受體（ETB受體）誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮NO合酶（eNOS）表達(dá)增高，引起NO增高性肺血管擴(kuò)張［9］。給HPS大鼠注射選擇性ETB受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)eNOS表達(dá)降低，HPS癥狀改善。Sztrymf等［10］認(rèn)為發(fā)生HPS時(shí)肝臟功能障礙使腸道細(xì)菌內(nèi)毒素清除障礙導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞激活，產(chǎn)生促炎因子如TNF-α，激活iNOS使NO生成增加，給HPS大鼠注射腸道清除劑諾氟沙星，大鼠HPS癥狀減輕。

還有研究顯示，對(duì)肝功能不全并發(fā)HPS的患者使用NO抑制劑后，患者的低氧血癥并未得到糾正，提示肺血管擴(kuò)張存在其他機(jī)制。Arguedas等［11］研究發(fā)現(xiàn)，HPS患者動(dòng)脈碳氧血紅蛋白含量升高，血紅素氧合酶-1（hemeoxygenase，HO-1）降解血紅素催化產(chǎn)生CO，在HPS動(dòng)物模型中抑制HO-1，可以改善HPS。

通過(guò)建立類(lèi)似人HPS生理過(guò)程的大鼠膽總管結(jié)扎的動(dòng)物模型，研究血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）介導(dǎo)的血管生成，提示血管生成是HPS發(fā)生的另一重要機(jī)制［12］。肺內(nèi)單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)狀趨化因子配體-1（CX3CL1）和趨化因子受體-1 （CX3CR1）表達(dá)水平增高，CX3CL1通過(guò)CX3CR1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞聚集、VEGF-A 激活，促進(jìn)血管生成［13］。Lee等［14］發(fā)現(xiàn) VEGF-A 通過(guò)激活 PI3K/eNOS信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖活化，催化NO的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)正常和病理性血管生成。此外，ET-1誘導(dǎo)CX3CL1/CX3CR1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，說(shuō)明與ET-1與巨噬細(xì)胞聚集及血管生成相關(guān)［15］。

4 發(fā)病機(jī)制

發(fā)生HPS時(shí)肺血管擴(kuò)張，肺毛細(xì)血管徑由8～ 15 μm 擴(kuò)張至 15 ～ 500 μm 導(dǎo)致肺通氣 /血流（VA/Q）失調(diào)、動(dòng)脈氧合功能障礙及彌散功能障礙。

4.1 通氣/血流（VA/Q）失調(diào)：① 肺內(nèi)動(dòng)靜脈解剖分流（VA/Q=0）：慢性肝病患者肺動(dòng)靜脈間存在直接的交通支，甚至比擴(kuò)張的毛細(xì)血管更多，血液流經(jīng)肺時(shí)通過(guò)這些交通支以致這些血液未得到充分的氧合，這種低氧血癥通常吸氧無(wú)法糾正；② 肺內(nèi)功能性分流（VA/Q＜0.8）：IPVD是功能性分流的解剖學(xué)基礎(chǔ)。血管擴(kuò)張使血流量明顯增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合而血氧降低。功能性分流導(dǎo)致的低氧血癥為體位性缺氧，直立位時(shí)，重力作用導(dǎo)致肺下部血流增加，肺泡通氣未相應(yīng)增加導(dǎo)致通氣/血流更低;③ HPS患者高排低阻的高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)使血液快速通過(guò)肺毛細(xì)血管床，氧合時(shí)間短，血液未能充分氧合;④ 肺外分流：門(mén)-肺靜脈分流，門(mén)靜脈血液經(jīng)食管靜脈至冠狀靜脈匯入肺靜脈；⑤ 肺動(dòng)脈高壓：肺內(nèi)外動(dòng)-靜脈分流，門(mén)-肺靜脈分流等肝-肺之間復(fù)雜的血管網(wǎng)及慢性肝臟病的高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)使HPS患者最終發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓。

4.2 氧合功能障礙：肺內(nèi)外解剖和功能性分流使動(dòng)脈氧合功能障礙，出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)如低氧血癥、發(fā)紺、胸悶及杵狀指等。

4.3 彌散障礙：肺血管擴(kuò)張、肺間質(zhì)水腫、肺纖維化等使呼吸膜厚度增加，肺泡與血紅蛋白彌散距離增大。

5 臨床癥狀和體征

HPS臨床表現(xiàn)包括慢性肝病和呼吸系統(tǒng)兩方面癥狀。

5.1 肝臟疾病的臨床表現(xiàn)：惡心、 厭食油膩、食欲差；肝病面容、乏力易疲勞；肝臟腫大，門(mén)靜脈高壓，肝功能異常、蜘蛛紙及肝掌、消化道出血、腹腔積液、腹壁或食管靜脈曲張。研究表明，HPS的發(fā)生與肝病病因和程度無(wú)直接相關(guān)性，與食管靜脈曲張和蜘蛛痣密切相關(guān)［16］。

5.2 呼吸系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)：最常見(jiàn)及特征性表現(xiàn)是直立位呼吸困難、低氧血癥，肺基底部血管擴(kuò)張使肺部分流異常所致。早期多無(wú)明顯肺部癥狀，起病緩慢，隨病情發(fā)展出現(xiàn)胸悶、氣促、發(fā)紺、呼吸困難及低氧血癥，活動(dòng)后或直立位加重。長(zhǎng)期缺氧者可見(jiàn)肺性骨關(guān)節(jié)病及杵狀指等。缺氧嚴(yán)重者可引起腦水腫、暈厥，并加重肝臟損害，使肝病進(jìn)一步發(fā)展惡化。晚期患者靜息狀態(tài)即出現(xiàn)呼吸困難。

5.3 多數(shù)HPS患者肝病程度分級(jí)為Child C級(jí)，肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等與HPS嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)。

6 肝肺綜合征的診斷

6.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 存在慢性肝病 （慢性活動(dòng)性肝炎、Budd-Chiari綜合征、酒精性肝硬化、壞死后肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化等），有或無(wú)門(mén)靜脈高壓和嚴(yán)重肝功能障礙；② 除外原發(fā)性心肺疾病，可行99TCm-MAA肺外靜脈放射性同位素標(biāo)記物掃描或超聲心動(dòng)圖檢查確診有無(wú)HPS；③ 有直立位低氧血癥〔PaO2＜70 mmHg（1mmg=0.133 kPa）〕或肺泡 -動(dòng)脈氧分壓差〔P（A-a）O2〕大于15 mmHg和 64歲者〔P（A-a）O2〕＞ 20 mmHg、發(fā)紺、氣短、伴或不伴平臥呼吸；④ 肺氣體交換異常，有或無(wú)低氧血癥，但〔P（A-a）O2〕增高，超過(guò)15 mmHg；⑤ 經(jīng)99TCm-MAA肺外靜脈放射性同位素標(biāo)記物掃描或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)超聲心動(dòng)圖陽(yáng)性證實(shí)肺內(nèi)血管擴(kuò)張，尤其是肺基底部。

6.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：① 動(dòng)脈血?dú)夥治觯鹤罱芯勘砻?，脈搏血氧測(cè)定仰臥位和直立位氧飽和度的差異是判斷肺氧合障礙簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的方法。脈搏血氧測(cè)定氧飽和度＜96%患者的敏感度為100%，特異度為88%［17］。PaO2＜ 70 mmHg、氧合指數(shù)＜ 300 mmHg，〔P（A-a）O2〕＞15 mmHg。血?dú)夥治鲞€可以鑒別肺內(nèi)解剖分流和功能性分流（VA/Q失調(diào)）；② 肺功能檢查（pulmonary function test， PFTs）：HPS 患者肺彌散能力正常到嚴(yán)重障礙;③ 胸部X線檢查：正?；虬橛蟹伍g質(zhì)結(jié)節(jié)狀陰影；④ 胸部CT檢查：廣泛的肺內(nèi)血管擴(kuò)張，提示HPS診斷。高分辨CT可以排除其他疾病所致的肺纖維化引起的低氧血癥，提示肺血管擴(kuò)張;⑤ 肺動(dòng)脈造影：有創(chuàng)檢查，主要適用于HPS分型或鑒別肺動(dòng)脈高壓及肺栓塞的患者。通過(guò)血管造影肺血管擴(kuò)張狀態(tài)和患者純氧治療把HPS分為兩種類(lèi)型。Ⅰ型較為多見(jiàn)，表現(xiàn)為彌漫性“蜘蛛樣”或“海綿狀”肺血管擴(kuò)張，肺內(nèi)功能性分流，吸入純氧低氧血癥可明顯緩解，肝移植預(yù)后較好；Ⅱ型少見(jiàn)，表現(xiàn)為散在的血管畸形或交通支，孤立的動(dòng)-靜脈分流，常伴嚴(yán)重的低氧血癥，吸入純氧低氧血癥不能緩解；⑥ 99锝白蛋白大聚體（99Tcm-MAA） 動(dòng)態(tài)肺灌注顯像：正常情況下靜脈注射的99Tcm-MAA（直徑＞20 μm）積聚在肺毛細(xì)血管床（直徑＜8～15μm）處。HPS時(shí)放射性核素檢測(cè)到99Tcm-MAA通過(guò)擴(kuò)張的肺毛細(xì)血管床聚積于肺外器官，如腦腎肝等。此法為侵入性檢查，可對(duì)肺內(nèi)分流進(jìn)行量化；⑦ 超聲心動(dòng)圖：該技術(shù)是診斷肺內(nèi)血管擴(kuò)張的金標(biāo)準(zhǔn)。較MAA檢查相比更敏感且能分辨心臟和肺內(nèi)血管分流，也可判斷肺動(dòng)脈高壓。把生理鹽水或吲哚氰綠震蕩形成的微泡沫（直徑＞10 μm）注射到外周靜脈。在正常人體內(nèi)這種微泡沫由體循環(huán)回流右心進(jìn)入肺循環(huán)時(shí)在肺毛細(xì)血管床（直徑＜8～15 μm）被肺泡所吸收而不進(jìn)入左心。在HPS患者體內(nèi)，微泡沫通過(guò)擴(kuò)張的肺毛細(xì)血管床或動(dòng)靜脈分流回流入右房后經(jīng)過(guò)3～6個(gè)心臟周期即出現(xiàn)在左心房，在超聲心動(dòng)圖顯示云霧狀陰影。此種方法比PaO2更靈敏可靠，可早期發(fā)現(xiàn)肺血管擴(kuò)張。如微泡沫進(jìn)入右房后立即顯現(xiàn)在左心則提示房間隔缺損。

7 治 療

7.1 肝移植：隨著對(duì)HPS的深入研究，肝移植手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期器官保護(hù)技術(shù)的不斷提高，HPS患者進(jìn)行肝移植后療效確切，逐漸成為治療HPS唯一有效的手段。研究報(bào)道顯示，HPS患者接受肝移植后80%的患者HPS癥狀完全緩解［18］，但氧合作用恢復(fù)緩慢，一般需要6～12個(gè)月甚至更久［19］，HPS患者肝移植術(shù)后病死率為16%～38%。HPS患者的主要死因是肝臟疾病引起的消化道大出血、腎功能衰竭以及膿毒血癥而不是肺部疾?。?0］。若肝移植術(shù)前PaO2≤50 mmHg或99Tcm-MAA肺分流≥20%，則患者術(shù)后病死率更高［21］。研究結(jié)果顯示，4%以上的HPS患者并肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率，肺動(dòng)脈高壓患者肝移植術(shù)后病死率較單純HPS患者高［22］。還有研究認(rèn)為尸肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）和活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT） 后者的臨床療效更好［23］。在等待肝移植過(guò)程中，重度HPS患者 （PaO2≤60 mmHg）可優(yōu)先于終末期肝病評(píng)分（model for end-stage liver diease，MELD）選擇肝移植，從而提高HPS患者的總體生存率［24］。

7.2 吸氧及高壓氧艙治療：氧療可以增加肺泡內(nèi)氧分壓和濃度，有助于提高通氣/血流，改善功能性分流。肺血管造影HPSⅠ型患者氧療的效果較好，而Ⅱ型患者氧療后低氧血癥仍無(wú)法有效改善，與肺內(nèi)動(dòng)靜脈短路真性分流有關(guān)。

7.3 栓塞治療：適用于HPSⅡ型患者，通過(guò)“圈狀栓塞術(shù)”治療孤立的肺動(dòng)靜脈交通支，改善HPS患者的低氧血癥。

7.4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）：TIPS可以改善患者的氧合功能，提高PaO2和肺泡動(dòng)脈氧分壓，使呼吸困難的癥狀好轉(zhuǎn)，但是TIPS可能加重高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)使血管擴(kuò)張、動(dòng)靜脈分流及低氧血癥加重造成HPS惡化。

7.5 藥物治療：目前認(rèn)為HPS的發(fā)病機(jī)制與NO及CO導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張和血管再生有關(guān)，藥物作用靶點(diǎn)主要集中在這些信號(hào)通路，但是尚無(wú)確切治療HPS的藥物。普萘洛爾、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、環(huán)氧酶抑制劑、血管加壓素、烯丙哌三嗪、雌激素拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、亞甲藍(lán)、L-NAME、抗菌藥物、化療藥、血漿置換等均無(wú)肯定療效。研究發(fā)現(xiàn)，NO拮抗劑或NO合酶抑制劑（亞甲藍(lán)/L-NAME）可以抑制NO的產(chǎn)生，收縮肺血管增加血管阻力，減輕HPS患者的低氧血癥和肺血管擴(kuò)張，但其臨床應(yīng)用仍需更多研究［25］。研究顯示，非特異性磷酸二酯酶抑制己酮可可堿抑制iNOS，降低NO產(chǎn)生及減輕血管再生，但也有人持不同意見(jiàn)，認(rèn)為該藥并沒(méi)有治療效果反而不良反應(yīng)較大［26］。而高君等［27］的研究認(rèn)為吡咯醛二硫氨基甲酸（pynolidine dithiocarbamate，PDTC）通過(guò)抑制HPS大鼠肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞中NF-κB活性，降低iNOS表達(dá)，從而減輕HPS。近幾年，有研究報(bào)道表明，大蒜能減少NO生成，對(duì)HPS有一定的療效，用大蒜治療HPS患者后，患者的動(dòng)脈氧分壓明顯提高，但其確切療效仍需進(jìn)一步研究［28］。Chang等［29］的研究顯示，用在HPS鼠體內(nèi)外用索拉菲尼可以抑制VEGFR1和VEGFR2的表達(dá)及抑制血管再生，提高氣體交換、減少肺內(nèi)分流而減輕HPS。

綜上所述，HPS是慢性肝病引起的肺部疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為低氧血癥等缺氧癥狀，?？蓪?dǎo)致組織缺氧，進(jìn)一步惡化肝臟功能，目前尚無(wú)有效的內(nèi)科治療，肝移植手術(shù)有確切療效，可使病情得到部分緩解或治愈［30］。HPS的發(fā)病機(jī)制，推測(cè)與慢性肝病引起的體內(nèi)多種細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張和血管生成有關(guān)。因此，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步了解HPS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程、檢查診斷和治療措施，不斷提高患者的生存率。