汪靜，朱雨嵐

蛋白激酶C的生理功能及其與神經(jīng)系統(tǒng)老齡相關(guān)疾病研究進(jìn)展

汪靜，朱雨嵐

蛋白激酶C（PKC）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與大腦多種信號通路的調(diào)控，提高長期記憶，誘導(dǎo)神經(jīng)突觸再生，提升神經(jīng)元的修復(fù)能力，調(diào)控基因水平的表達(dá)與凋亡。在腦卒中、阿爾茲海默病、帕金森病等病理生理過程中也發(fā)揮作用。本文對PKC的生理功能及其與神經(jīng)系統(tǒng)老齡相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

蛋白激酶C；生理功能；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。焕淆g

我國目前已步入老齡社會。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，腦卒中、阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等疾病都有隨年齡增長而高發(fā)的特點，但針對其發(fā)病機制的治療手段仍然有限。目前有2種理論表明蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）與年齡相關(guān)[1]：①隨著年齡增長，組織完成自我修復(fù)，但在這過程中PKC功能被抑制，PKC基因表達(dá)被抑制直接與神經(jīng)功能退化相關(guān)[2,3]；②PKC亞型即使仍舊保持活力，但PKC使與衰老相關(guān)酶的基因發(fā)生易位，這是其對衰老敏感的重要原因[4]。以上2種理論都與神經(jīng)功能衰退相關(guān)，且都依賴PKC亞型相互作用，所以PKC有希望成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病分子水平上的新靶點。本文就PKC與神經(jīng)系統(tǒng)老齡相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀做以下綜述。

1 PKC的基本特點及生理功能

1.1 PKC概念及分布情況

PKC是一個絲氨酸/蘇氨酸的蛋白激酶，其在腦組織很多成分中表達(dá)[4]，如神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及其他腦組織細(xì)胞[5]。

1.2 PKC的亞基及功能

PKC的亞基目前為止發(fā)現(xiàn)至少10個。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和作用的第二信使不同，分為3種類型[6]，傳統(tǒng)型或經(jīng)典型（α,βⅠ,βⅡ,γ）、異常型（δ，ε，η，θ）及非典型（ι，ζ，N1-N3）。1個新的亞基PKCμ原被認(rèn)為屬于PKC家族，但現(xiàn)在被認(rèn)定屬于PKD家族[7]。在腦組織中，PKC亞基包括PKCα,β,δ,ε,γ和ζ等類型。PKCα[8]通過激活蛋白合成為突觸的建立提供生化與結(jié)構(gòu)支持，并且參與記憶容量存儲；PKCβ[9]可在認(rèn)知方面起重要作用；PKCδ[10]的特點是有一個催化區(qū)域和一個高反應(yīng)調(diào)控區(qū)域，與二?；视拖嗷プ饔?，可調(diào)控凋亡；PKCε[11,12]促使神經(jīng)元從細(xì)胞膜到核膜的遷移，有助于記憶識別以及創(chuàng)傷愈合；PKCγ[13,14]在疼痛調(diào)控及回報獲取行為上起作用；PKCζ[15,16]在NF-κB傳導(dǎo)通路上起調(diào)控角色，有助于記憶的鞏固與保持。

1.3 PKC的生理功能

1.3.1 PKC參與學(xué)習(xí)、記憶 在神經(jīng)元中活性PKC參與各階段學(xué)習(xí)，包括獲得、鞏固和維持。鞏固階段普遍需要蛋白合成及條件/非條件刺激的共同參與[17]。苔蘚蟲素，一種蛋白酶C的激活劑，早期給予PKC興奮劑可以消除學(xué)習(xí)過程對蛋白合成的依賴性，早期研究海蛤蟆學(xué)習(xí)及家兔眨眼條件反射都證明，在大腦特定區(qū)域PKC長程易位是記憶儲存的重要事件。Hongpaisan J等[18]在訓(xùn)練家兔空間記憶工作中發(fā)現(xiàn)苔蘚蟲素增加學(xué)習(xí)比率，并且在海馬區(qū)發(fā)現(xiàn)迅速增加的脊隆數(shù)量，更重要的是苔蘚蟲素抑制作用可被PKC抑制劑阻斷，從而支持苔蘚蟲素可通過特定興奮PKC通路來增強學(xué)習(xí)和記憶。

1.3.2 PKC誘導(dǎo)軸突再生及突觸發(fā)生 PKC亞基在調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞增殖、細(xì)胞間接觸及存活方面是必要的。研究發(fā)現(xiàn)PKC抑制劑在視網(wǎng)膜軸突、背根神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)元、海馬組織原代培養(yǎng)細(xì)胞中阻礙軸突生長，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部環(huán)境抑制軸突再生的活性，并且與髓鞘形成和病變部位的膠質(zhì)疤痕相關(guān)。一些PKC亞基參與突觸重構(gòu)以及再生，用二脂酰甘油類似物激活PKC可誘導(dǎo)突觸快速重塑及樹突薄板的形成，Haydon等[19]研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞在參與突觸形成和修復(fù)中起重要作用，Hama等[20]證實通過整連蛋白將培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元與局部星形膠質(zhì)細(xì)胞接觸可發(fā)現(xiàn)突觸發(fā)生，這種反應(yīng)是通過激活神經(jīng)元產(chǎn)生花生四烯酸實現(xiàn)的，通過整連蛋白及PKC的抑制劑阻斷這一過程。無獨有偶，Hongpaisan等[21]用苔蘚蟲素-1興奮PKC中發(fā)現(xiàn)增強突觸發(fā)生與重構(gòu)。

1.3.3 PKC提升神經(jīng)元修復(fù)，調(diào)控凋亡 神經(jīng)元存活與死亡之間的轉(zhuǎn)換由疾病和年齡增長的多方面因子及其級聯(lián)反應(yīng)所決定，研究發(fā)現(xiàn)不同的PKC亞基可以影響存活與死亡過程。PKCα,β,ε及ζ都作為凋亡的抑制因子，而PKCδ和θ在功能上是凋亡前體。Lallemend等[22]誘導(dǎo)去傳入作用后，用苔蘚蟲素-1刺激PKCβⅠ可使神經(jīng)元存活，挽救神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的死亡。Toker等[23]證實神經(jīng)生長因子通過磷酸肌醇依賴激酶-1使PKC興奮環(huán)磷酸化，影響PKC在生存與死亡之間的轉(zhuǎn)換作用。也有研究表明海人酸誘導(dǎo)PKCδ在大鼠大腦皮質(zhì)及海馬表達(dá)上調(diào)，15min后觀察培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元從溶解部分向顆粒部分遷移，用PKCδ抑制劑明顯增加海人酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡[24]，這也就表明PKCδ有抗海人酸毒性的神經(jīng)保護(hù)作用。

1.3.4 PKC氧化、抗炎作用 PKC亞基對反應(yīng)氧的敏感性不同，PKCε介導(dǎo)下，反應(yīng)氧致皮質(zhì)神經(jīng)元死亡；PKCδ作為錳誘導(dǎo)線粒體凋亡關(guān)鍵下游因子，通過凋亡因子-3 PKCδ激活蛋白水解，在多巴胺能神經(jīng)元氧化后凋亡起重要作用。PKC部分亞基具有抗炎作用，其中抑制PKCθ有抗炎潛力，研究PKCθ基因敲除鼠發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤及炎癥減少。Paumelle R等[25]在研究HMG-CoA抑制劑抗炎作用時發(fā)現(xiàn)，其機制是抑制PKCα的活性進(jìn)而影響PPARα與NF-κB轉(zhuǎn)錄過程，所以PKCα也可以在炎癥反應(yīng)中起傳導(dǎo)作用。

2 PKC與神經(jīng)系統(tǒng)老齡相關(guān)疾病

隨著年齡增長，腦細(xì)胞、腦組織功能與形態(tài)逐漸衰退，不僅加速機體的衰老進(jìn)程，而且嚴(yán)重影響人的思維、認(rèn)知、記憶、定向、協(xié)調(diào)等功能；隨著年齡增長，疾病逐漸累積，如高血壓、糖尿病、高血脂等。綜合上述因素，年齡對神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響是巨大的。

2.1 PKC與腦卒中

在研究過程中已發(fā)現(xiàn)PKC參與腦血管病的多種病理生理過程。

2.1.1 PKC與血腦屏障破壞、腦水腫 血腦屏障的解剖基礎(chǔ)是腦微血管內(nèi)皮，功能是調(diào)節(jié)進(jìn)入腦實質(zhì)的血流量，血腦屏障通透性增強是因為細(xì)胞旁路的增加、黏附物和緊密蛋白的缺乏。盡管有許多研究表明PKC調(diào)控血腦屏障的重要性，但機制不明。Miettinen等[26]報導(dǎo)nPKCδ在大鼠短暫性局部缺血后表達(dá)上調(diào)，而Yang T等[27]發(fā)現(xiàn)cPKCα、βⅠ、βⅡ在缺氧大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)升高，并且PKCβⅡ、PKCγ同時表達(dá)使細(xì)胞旁路的滲透性增加。Colin L Willis等[28]證實nPKCθ和aPKCζ介導(dǎo)緊密連接蛋白破壞，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，腦水腫形成加重缺血性卒中病情。

2.1.2 PKC與缺血再灌注損傷 早已有證據(jù)表明短時間缺血有時不足以導(dǎo)致組織損傷，而是缺血再灌注才出現(xiàn)損傷。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)缺血早期、糖氧剝奪、興奮毒性損傷及再灌注階段PKC的水平及活性升高，腦卒中過程中PKC的激活是依賴多因子的，不同的PKC亞型都可參與這一過程。首先在缺血耐受階段，腺苷介導(dǎo)PKC上調(diào)，特別是εPKC；其次缺血時，谷氨酸誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，γPKC表達(dá)增加；ζPKC激活可以在再灌注損傷后推遲凋亡的發(fā)生。在大鼠局部缺血模型中Shimohata T等[29]證實PKCε有保護(hù)作用，Gao等[30]證明減小缺血后損傷的條件是抑制ζ PKC的負(fù)面作用，提升εPKC的保護(hù)作用，Gulati P等[31]證實PKC參與NO的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腦血管平滑肌收縮，在缺血過程中起保護(hù)作用。

2.1.3 PKC與氧化應(yīng)激反應(yīng) 缺血可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷，致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、重構(gòu)等改變，這也是引起腦血管疾病機制之一。PKC亞基參與氧化反應(yīng)過程。Nishizuka Y[32]證明腦卒中血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激主要由NADPH參與引起PKC改變；Kanthasamy AG等[33]證實PKCδ是參與氧化反應(yīng)主要亞型，可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，包括神經(jīng)元。

此外，PKC與腦血管病危險因素相關(guān)，高血壓、糖尿病等疾病可使血管病理改變加重，使腦卒中發(fā)病率及復(fù)發(fā)率增加。William CP等[34]證實PKC影響人血管平滑肌KV1.5通道，造成鉀通道以及鈣通道表達(dá)改變，血管平滑肌的收縮功能發(fā)生變化，進(jìn)而影響血壓。Kasuya等[35]表明PKC可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮素的表達(dá)，影響血管收縮。在血糖方面也已證實慢性高糖血癥與血管損傷之間存在4個獨立生化步驟，包括增加多元醇通路、增加晚期糖化終產(chǎn)物（AGEs）、激活PKC、增加己糖胺通路。抑制PKC可以阻止胰島素抵抗和慢性高糖血癥的形成，預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

2.2 PKC與AD

AD多于老年期發(fā)病，隨著年齡增長患病率逐漸上升，85歲以后，每3-4位老年人中就有1名罹患AD，也有學(xué)者認(rèn)為老年人的年齡每增加5歲發(fā)生風(fēng)險增加1倍左右。

AD主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，階段性記憶丟失，主要因為在大腦特定區(qū)域形成淀粉樣β蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)，PKC亞基與淀粉樣蛋白密切相關(guān)，PKCα可調(diào)控α-分泌酶，是一個在非病理源性淀粉化進(jìn)程中起重要作用的酶，α-分泌酶活化可降低淀粉樣β蛋白前體（AβPP），促進(jìn)溶解型AβPPα形成（sA βPPα），并且阻止β淀粉樣蛋白聚焦；且α-分泌酶可直接由PKCα和PKCε通過MAPK通路激活[36]。另外，PKCε可誘導(dǎo)內(nèi)皮轉(zhuǎn)化酶降解Aβ40和Aβ42成小的碎片并且可清除這些Aβ碎片，在PKCε轉(zhuǎn)基因鼠研究中發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)明顯減少[37]，異常型PKC δ和PKCθ也參與Aβ42進(jìn)程[38]。Etchebemgarray R[39]等證實使用苔蘚蟲素-1部分激活cPKC及nPKC亞型，減少AD轉(zhuǎn)基因鼠大腦內(nèi)的Aβ40。同樣的在淀粉樣蛋白前體轉(zhuǎn)基因鼠，激活PKC也可在大腦中減少Aβ40沉積。最新研究表明，隨年齡增長認(rèn)知功能下降過程中PKC起作用，PKC亞基被認(rèn)為在樹突間聯(lián)系及修復(fù)方面起到“記憶激酶”的作用，淀粉樣β蛋白形成源于累積的PKC使AMPA受體下調(diào)，損傷性PKC亞基α及ζ可降低認(rèn)知功能和縮短樹突。已有報道表明PKC激活使海馬神經(jīng)元軸突皺縮[40]。除此之外，tau蛋白聚集可能是神經(jīng)細(xì)胞退行性變的前提[41]，而PKC可影響tau蛋白，特別在PKC遷移時與tau蛋白高度磷酸化相關(guān)，PKCα可調(diào)節(jié)tau蛋白與微管蛋白結(jié)合，一旦PKC α活性喪失將導(dǎo)致tau蛋白累積。Etcheberrigaray R等[39]研究中使用APV717轉(zhuǎn)基因鼠，給予一段時間PKC興奮劑可顯示出有益的長期效應(yīng)，同時增加溶解型蛋白，減少β淀粉樣蛋白水平。Hongpaisan J等[42]同樣在Tg2576小鼠上使用苔蘚蟲素也發(fā)現(xiàn)PKC起到保護(hù)作用。

2.3 PKC與PD

有資料顯示正常人30歲以后，黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元始呈退行性變，多巴胺神經(jīng)元漸進(jìn)性減少，使神經(jīng)系統(tǒng)老化加速。PD的發(fā)病與環(huán)境、遺傳、氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、蛋白酶體功能障礙等多因素相關(guān)，而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是引起PD的主要事件之一。Kanthasamy AG等[43]及Lee SJ等[44]許多學(xué)者研究表明PKC家族中的PKCδ可依賴凋亡因子3的活性促使多巴胺神經(jīng)元凋亡。Youdim MB等[45]和Mandel SA等[46]研究抗PD藥雷沙吉蘭的作用機制時發(fā)現(xiàn)，它可作用Bcl-2蛋白家族，通過PKC通路傳導(dǎo)，主要以PKCα及PKCε 2種類型，與線粒體通透性轉(zhuǎn)位聯(lián)系，起到保護(hù)作用。除此之外，Kanthasamy AG等[47]也已研究發(fā)現(xiàn)PKCδ可作為PD的治療靶點。

3 展望

對于神經(jīng)系統(tǒng)老齡相關(guān)疾病的治療，除去傳統(tǒng)的治療方法，還應(yīng)積極尋找新的治療靶點。PKC通路與腦卒中、AD、PD發(fā)病過程關(guān)系密切，這將在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方面提供新的方法。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741;R742.1

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.01.015

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科哈爾濱 150086

國家自然科學(xué)基金（No.81171077）

2016-05-26

朱雨嵐ylz_yulan@163. com