羅東 綜述，萬(wàn)臘根，陳開(kāi)森 審校

(1、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江西南昌330006)

·述評(píng)·

金黃色葡萄球菌促凝因子研究進(jìn)展

羅東1，2綜述，萬(wàn)臘根1，陳開(kāi)森1審校

(1、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江西南昌330006)

金黃色葡萄球菌是臨床常見(jiàn)致病菌，其致病力強(qiáng)弱與菌株各毒力因子綜合作用有關(guān)，其中金黃色葡萄球菌形成的凝固物可拮抗宿主免疫殺傷而保護(hù)病原體。本文從金黃色葡萄球菌中參與促凝有關(guān)的功能因子及調(diào)控因子入手，著重闡述參與的功能基因coa、ClfA、vWbp及調(diào)節(jié)基因Agr、SaeRS、ArlSR、Rot的作用。

金黃色葡萄球菌；促凝因子；感染；耐藥性

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S.aureus，簡(jiǎn)稱SA）廣泛存在于自然界，是醫(yī)學(xué)上重要的致病菌，可引起包括膿腫、中耳炎、關(guān)節(jié)炎及肺炎等臨床局部感染[1]，也可引起骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎和菌血癥等全身感染[2]。據(jù)中國(guó)2014年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，SA處于我國(guó)醫(yī)院感染的第5位，為最常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性感染菌[3]。特別是60年代初期耐甲氧西林SA（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）的出現(xiàn)及隨后的全球廣泛傳播，導(dǎo)致SA的治療更加困難。由于MRSA常對(duì)多種抗生素耐藥，嚴(yán)重感染時(shí)多依靠糖肽類抗生素，故治療更加棘手，甚至出現(xiàn)住院時(shí)間延長(zhǎng)、治療費(fèi)用及死亡率升高的問(wèn)題[4-6]，故防控SA感染，尤其是MRSA，顯得緊迫和必要。

從臨床角度看，SA感染主要關(guān)注它的耐藥性，但臨床分離菌株的有效清除不僅與其耐藥性有關(guān)，也與其致病力密切相關(guān)。例如社區(qū)獲得性CAMRSA（Community-associated Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，CA-MRSA）常攜帶lukS和lukF基因，其編碼的殺白細(xì)胞素蛋白(Panton-Valentin leucocidin，PVL)?？扇芙舛嘈魏税准?xì)胞而導(dǎo)致宿主局部免疫力降低，其結(jié)果表現(xiàn)為即使可被有效藥物清除，但仍可再次出現(xiàn)定植或感染的反復(fù)發(fā)作[7]。作為一種廣泛存在于環(huán)境中的病原體，SA可引起包括人類在內(nèi)的幾乎所有的動(dòng)物感染，這與SA可攜帶多種毒力因子有關(guān)，這些毒力因子包括Hemolysin、Spa、PVL、PSMs、SeiX、SasX、DNase、Lipase、Coa、Sak等[8]。不同毒力因子可通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮致病作用，例如增強(qiáng)黏附、侵襲及營(yíng)養(yǎng)獲取，或發(fā)揮趨化抑制、接觸抑制、補(bǔ)體受體抑制、吞噬抑制，甚至溶解中性粒細(xì)胞的作用[9]。

SA毒力因子的致病作用不外乎兩種機(jī)制。一種是促進(jìn)SA與宿主細(xì)胞的黏附及破壞宿主局部屏障而利于侵襲作用，參與基因包括Spa、DNase、FnBPB、ClfA、ClfB、Lipase及SasX等[10]；另一種是拮抗宿主免疫功能，參與基因包括PSMs、AdsA、ClfA、ClfB、FnBPA、Coa、Enterotoxin及LukAB等，宿主免疫功能的拮抗機(jī)制包括隔斷免疫細(xì)胞與病原體接觸、免疫細(xì)胞趨化功能受損、吞噬殺傷被抑制、抗原遞呈能力受限及多形核吞噬細(xì)胞溶解等。其中機(jī)械性屏障是隔斷SA不被免疫細(xì)胞接觸的主要機(jī)制，參與因子包括凝固酶（coagulase）、聚集因子A（ClfA）和vW因子連接蛋白(vwbp)，除上述蛋白外，文獻(xiàn)還報(bào)道了一些其它因子也參與到促凝集過(guò)程。由于SA促凝集在該病原體致病中具有重要作用，故有必要對(duì)參與各類因子做一綜述，為從事SA毒力因子致病機(jī)理的研究人員提供參考。

1 游離凝固酶（Free coagulase）

游離凝固酶為SA外分泌的一種蛋白質(zhì)，嚴(yán)格意義上講，游離凝固酶不屬于酶類，因?yàn)樵撁覆荒苊盖械孜锂a(chǎn)生完整意義上的酶活化產(chǎn)物，僅通過(guò)與凝血酶原結(jié)合形成葡萄球菌凝血酶復(fù)合物，通過(guò)位阻作用改變凝血酶原的空間結(jié)構(gòu)從而發(fā)揮凝血酶的作用。游離凝固酶由凝固酶基因（coa）編碼，大約由670個(gè)氨基酸構(gòu)成，但不同菌株長(zhǎng)度具有差異?；窘Y(jié)構(gòu)包括N端信號(hào)肽區(qū)、D1區(qū)、D2區(qū)、中心區(qū)、含有27個(gè)氨基酸重復(fù)區(qū)及含有5個(gè)氨基酸的C末端區(qū)[11，12]。環(huán)境分離SA的游離凝固酶基因序列多態(tài)性比較分析表明，該酶的D區(qū)差異較大，中心區(qū)相對(duì)保守，重復(fù)區(qū)常由2～8個(gè)重復(fù)序列構(gòu)成，其中D區(qū)多態(tài)性常作為細(xì)菌分型的依據(jù)[13]。游離凝固酶首先需要通過(guò)D1區(qū)連接到凝血酶原β鏈的C區(qū)，隨后在N終末端凝血酶原活化區(qū)域的作用下導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，從而暴露酶的活性中心，水解纖維蛋白原為纖維蛋白從而發(fā)揮酶水解作用[14]。除SA外，部分凝固酶陰性的葡萄球菌甚至白色念珠菌也可以產(chǎn)生該類酶[15，16]，該類酶從理論上推測(cè)應(yīng)為這些菌的毒力因子，但目前未見(jiàn)具體探討?；蚯贸龑?shí)驗(yàn)證實(shí)，Coa基因在膿腫形成中具有重要作用[17]，當(dāng)Coa基因缺乏時(shí)，SA不能形成假性內(nèi)囊泡（Pseudocapsule），部分失去免疫細(xì)胞及抗體的攻擊性防護(hù)作用[18]。SA生物膜是臨床治療的重要挑戰(zhàn)，其中血漿蛋白的快速包裹及覆蓋內(nèi)置性醫(yī)療設(shè)備是生物膜產(chǎn)生的原因之一，其中纖維蛋白的沉淀具有重要作用，有研究認(rèn)為游離凝固酶在其中發(fā)揮了重要作用，因?yàn)樵撁傅囊种瓶蓽p少生物膜的產(chǎn)生[19]。此外，最近的研究也證實(shí)，細(xì)菌細(xì)胞壁增厚可影響到SA促血漿凝集能力，可能的原因是細(xì)胞壁增厚，游離凝固酶的外分泌功能受限[20]。

2 聚集因子（Clumping factor）

聚集因子屬于微生物表面識(shí)別黏附分子（Microbial Surface Components Recognizing adhesive Matrix Molecules，MSCRAMM）家族成員，由ClfA和ClfB基因編碼，位于菌體表面。其中聚集因子A（ClfA）是SA重要的黏附因子之一，幾乎所有的分離株都有表達(dá)[21]。ClfA通過(guò)介導(dǎo)SA與宿主細(xì)胞的纖維蛋白或纖維蛋白原結(jié)合抑制吞噬作用，在SA侵入宿主中發(fā)揮作用[22]。ClfA由933個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，即N端信號(hào)肽、N1、N2、N3、R區(qū)及C末端跨膜區(qū)。N1區(qū)為蛋白酶敏感區(qū)，N2區(qū)為纖維蛋白原及配體結(jié)合區(qū)，對(duì)二價(jià)離子非常敏感，即使存在纖維蛋白原也可以被高濃度的Ca2+或Mn2+阻止凝集，N2區(qū)和N3區(qū)可形成疏水囊結(jié)構(gòu)，有利于纖維蛋白原γ鏈的C末端進(jìn)入，隨后在ClfA的C末端啟動(dòng)結(jié)構(gòu)重排并將纖維蛋白γ鏈的C末端錨定從而形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)[23]。R區(qū)由絲氨酸-天冬氨酸重復(fù)二肽（SD）構(gòu)成，其功能是支撐N區(qū)，使N區(qū)域充分展開(kāi)其空間構(gòu)象，雖然R區(qū)域與纖維蛋白原結(jié)合并沒(méi)有直接關(guān)系，但R區(qū)域能使N結(jié)構(gòu)域伸出莢膜多糖的包裹，利于細(xì)菌粘附[24，25]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺乏聚集因子A的突變株在小鼠關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎等感染中出現(xiàn)毒力降低現(xiàn)象，ClfA也通過(guò)連接到補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子而引起吞噬逃避[26]。此外，當(dāng)消除纖維蛋白原與ClfA結(jié)合序列時(shí)則SA引起膿毒血癥的能力降低[27]。另有研究證實(shí)，ClfA特異抗體可阻斷SA與纖維蛋白原γ鏈結(jié)合而發(fā)生免疫保護(hù)性作用[28]。

3vW因子連接蛋白（von Willebrand factor-binding protein，vWbp）

與傳統(tǒng)描述的游離凝固酶類似，vW連接蛋白也屬于分泌性蛋白，但稱為結(jié)合凝固酶（bond coagulase），可使血漿纖維蛋白與菌體交鏈，引起菌體凝集[29]。vW因子連接蛋白由482個(gè)氨基酸構(gòu)成，N區(qū)為信號(hào)肽區(qū)、隨后為vW結(jié)合區(qū)及vW功能區(qū)。vWbp具有與凝固酶相似的D1-D2區(qū)，其它部位與凝固酶完全不同，其中D1-D2區(qū)具有vW連接位點(diǎn)[29]。當(dāng)vW的D1-D2區(qū)連接到凝血酶原并插入N端的異亮氨酸及纈氨酸中，則可改變構(gòu)型而暴露酶原的活性中心，從而識(shí)別纖維蛋白原中的酶切位點(diǎn)，發(fā)揮功能作用。有趣的是，當(dāng)凝固酶和凝血酶原形成四聚體時(shí)，纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)的親和力更高[30]。當(dāng)SA缺乏vWbp基因時(shí)，膿腫形成受限，而當(dāng)注射純化的vWbp抗體，則可阻止膿腫的形成[31]。有研究顯示，缺乏vWbp基因的SA不能形成纖維網(wǎng)樣保護(hù)機(jī)制來(lái)拮抗SA對(duì)免疫殺傷細(xì)胞的攻擊作用[32]。

4 調(diào)控系統(tǒng)（Regulation systems）

SA具有廣泛適應(yīng)性，這與SA具有多種調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控目標(biāo)基因及相互間協(xié)調(diào)有關(guān)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道多種調(diào)控系統(tǒng)與血漿凝固酶的形成有關(guān)。

4.1 Agr系統(tǒng)Agr屬于雙組分調(diào)控系統(tǒng)，由兩個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄單元組成，分別由P2和P3驅(qū)動(dòng)。其中P2由agrA、agrB、agrC和agrD四個(gè)基因構(gòu)成，可促使RNAII轉(zhuǎn)錄，P3可單獨(dú)由agrA驅(qū)動(dòng)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄RNAIII產(chǎn)生。目前證明了agr可調(diào)節(jié)70多種基因，其中多種與細(xì)菌毒力因子有關(guān)，這種調(diào)節(jié)具有一定的時(shí)相性，表現(xiàn)為早期agr受到抑制，隨著感染加深，細(xì)菌密度升高，agr系統(tǒng)被激活，大量的外毒素及降解性酶類被分泌，有研究證實(shí)agr系統(tǒng)受損，血漿凝固能力升高[33，34]。

4.2 SaeRS系統(tǒng)SaeRS系統(tǒng)屬于雙組分調(diào)控系統(tǒng)，由4個(gè)開(kāi)放閱讀框架（saeP、saeQ、saeR、saeS）和兩個(gè)啟動(dòng)子（P1、P3）構(gòu)成，位于RNAIII的下游。其中saeS編碼感應(yīng)蛋白，saeR編碼反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白，而saeP和saeQ分別編碼脂蛋白和膜蛋白。P3啟動(dòng)子可轉(zhuǎn)錄saeR和saeS，編碼對(duì)應(yīng)蛋白；P1啟動(dòng)子可同時(shí)啟動(dòng)4種轉(zhuǎn)錄物，效率是P3的2～30倍[35]。由于P1具有2個(gè)SaeR結(jié)合位點(diǎn)，因此具有良好的自我調(diào)節(jié)活性[36]。雖然SaeRS系統(tǒng)對(duì)SA多種毒力因子的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，但含有P1啟動(dòng)子的saePQ基因敲除或單獨(dú)P1敲除不影響凝固酶基因的表達(dá)[37]，表明SaeRS調(diào)節(jié)血漿凝固酶主要通過(guò)P3介導(dǎo)，故幾乎無(wú)自我調(diào)節(jié)功能，我們的研究證實(shí)該調(diào)控系統(tǒng)的受損，血漿凝聚能力完全消失。

4.3 ArlSR系統(tǒng)ArlSR系統(tǒng)屬于雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)，由2個(gè)重疊的開(kāi)放閱讀框架（ArlS和ArlR）組成，其中ArlS編碼感應(yīng)蛋白，而ArlR編碼反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白。ArlSR的功能主要參與細(xì)胞生長(zhǎng)及分裂、毒力因子的全局性調(diào)控，共計(jì)100多種基因受其調(diào)節(jié)[38]。該系統(tǒng)對(duì)SA促凝具有重要作用，表現(xiàn)為該調(diào)控系統(tǒng)突變后，不會(huì)出現(xiàn)血漿凝集。研究表明，當(dāng)該系統(tǒng)完整時(shí)，可抑制ebh基因表達(dá)巨葡萄球菌表面蛋白（Giant Staphylococcal Surface Protein，GSSP），而GSS可位阻SA表面聚集因子A間的聚集，故不發(fā)生凝集[39]。

4.4 Rot（Repressor of toxins）Rot屬于轉(zhuǎn)錄因子，為SA全局性調(diào)節(jié)因子，可負(fù)向調(diào)節(jié)60多種基因，正向調(diào)節(jié)80多種基因。Rot轉(zhuǎn)錄受Agr系統(tǒng)調(diào)節(jié)，且兩者間呈現(xiàn)相反的態(tài)勢(shì)，例如Rot可正向促進(jìn)纖維蛋白連接能力，而Agr系統(tǒng)具有相反的功能[34]。

5 展望

綜上所述，SA促凝功能為SA重要的致病基礎(chǔ)，雖然我們目前對(duì)促凝功能的參與基因及調(diào)節(jié)系統(tǒng)有了一定的了解，例如功能基因包括Coa、vWbp和ClfA，調(diào)節(jié)基因包括Agr、SaeRS、ArlSR、ArlSR及Rot等。然而，我們對(duì)SA突變文庫(kù)進(jìn)行篩查時(shí)，除發(fā)現(xiàn)上述已知基因參與促凝外，還發(fā)現(xiàn)其它基因參與其中，例如其它的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，甚至發(fā)現(xiàn)泛醌細(xì)胞色素酶及某些轉(zhuǎn)座酶也與此有關(guān)。

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R378.1+1，R446.5

A

1674-1129(2017)03-0293-04

2016-12-30；

2017-04-27)

10.3969/j.issn.1674-1129.2017.03.001

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81660555）

羅東，男，1991年生，碩士研究生，專業(yè)：臨床檢驗(yàn)診斷。

陳開(kāi)森，男，1975年生，副主任技師，博士，主要研究方向：金黃色葡萄球菌基因功能組。