黃 娟，陳盛松，葉小群

(1.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2015級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科；2.江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

PD-1/PD-L1通路與腫瘤免疫逃逸及腫瘤干細(xì)胞免疫治療的相關(guān)性分析

黃 娟1a，陳盛松2，葉小群1b

(1.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2015級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科；2.江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

近年來(lái)，惡性腫瘤的診斷與治療水平已有了極大提高，人們逐漸認(rèn)識(shí)到人體自身的免疫異?？捎绊懩[瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程。目前通過(guò)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，阻斷免疫負(fù)性調(diào)定點(diǎn)通路來(lái)提高抗腫瘤免疫效應(yīng)的治療方法已成為腫瘤治療的新方向。程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡受體配體1(PD-L1)信號(hào)通路在細(xì)胞免疫中起著免疫檢查點(diǎn)的作用，本文就免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1通路與腫瘤免疫逃逸、腫瘤干細(xì)胞免疫治療的相關(guān)機(jī)制研究及其抗體(免疫檢查點(diǎn)阻斷劑)應(yīng)用的臨床意義進(jìn)行綜述。

免疫檢查點(diǎn)； 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑； 程序性死亡受體1； 程序性死亡受體配體1； 腫瘤干細(xì)胞； 免疫治療

2016年6月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)發(fā)布了2016年臨床腫瘤進(jìn)展報(bào)告，其中癌癥免疫治療尤為突出，被評(píng)為2015年癌癥研究的前沿和熱點(diǎn)[1]。隨著腫瘤免疫治療基礎(chǔ)研究日益增多，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)也相繼出現(xiàn)。其中，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答起到抗腫瘤作用的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的使用在黑色素瘤和肺癌等多種惡性腫瘤治療中顯出可喜的成果。其中以程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1(PD-1/PD-L1)為免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)的新藥物研究在近幾年取得了重大成果[2]。本文就免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1及其抗體(免疫檢查點(diǎn)阻斷劑)與腫瘤免疫逃逸及腫瘤干細(xì)胞免疫治療相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 PD-1

1.1 PD-1及其配體的分子結(jié)構(gòu)與分布

程序性死亡受體-1(PD-1)也稱CD79，是一個(gè)屬于CD28/CTLA-4免疫球蛋白超家族的免疫抑制性受體[3]。PD-1的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于CTLA-4，與CTLA-4有23%的同源性。PD-1廣泛表達(dá)于由造血組織衍生而來(lái)的細(xì)胞，如外周CD4+CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK/T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞及部分CD4-CD8-胸腺細(xì)胞。目前，PD-1已被明確的兩個(gè)配體分別是PD-L1(又稱B7-H1,CD274)和PD-L2(又稱B7-DC,CD273)[4]。PD-L1廣泛表達(dá)于正常細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞的表面。到目前為止，應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌及黑色素瘤等腫瘤組織中檢測(cè)到PD-L1蛋白的表達(dá)[5]。而PD-L2則常表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、柱狀細(xì)胞和某些受IL-4、IFN刺激的B細(xì)胞，較PD-L1的表達(dá)局限。

1.2 PD-1/PD-L1的生物學(xué)作用

PD-L1在正常組織中調(diào)節(jié)器官特異性耐受，在腫瘤組織中介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[6]。足月胎盤(pán)中富含PD-L1，其由胎盤(pán)的絨毛膜細(xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體細(xì)胞滋養(yǎng)層表達(dá)，PD-L1的這種定位表達(dá)有利于保護(hù)胎兒不被特異性活化的母體效應(yīng)T細(xì)胞攻擊[7]。另外，PD-1/PD-L1通路可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭：PD-1在功能耗竭的T細(xì)胞上高表達(dá)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以恢復(fù)T細(xì)胞的增殖、分泌和殺傷功能[8]；HIV感染者的抗原提呈細(xì)胞(APC)上PD-L1表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10，并與CD4+T細(xì)胞的數(shù)目呈負(fù)相關(guān)，由此解釋HIV感染后出現(xiàn)T細(xì)胞無(wú)應(yīng)答和喪失防御免疫功能[9]。

2 PD-1/PD-L1通路與腫瘤免疫治療

2.1 PD-1/PD-L1與腫瘤細(xì)胞免疫耐受、免疫逃逸

PD-1/PD-L1通路協(xié)助腫瘤免疫逃逸的具體機(jī)制目前尚不清楚，可能為：1)誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。正常情況下，細(xì)胞毒T淋細(xì)胞(CD8+CTL)通過(guò)識(shí)別人黑色素瘤細(xì)胞株624mel(天然不表達(dá)PD-L1分子)的HLA-A2中g(shù)p100抗原表位對(duì)其進(jìn)行殺傷，但轉(zhuǎn)染PD-L1后624mel細(xì)胞對(duì)CD8+CTL的識(shí)別和殺傷有明顯抵制作用，而通過(guò)PD-L1單抗進(jìn)行阻斷可逆轉(zhuǎn)上述結(jié)果[10]。2)抑制T細(xì)胞增殖。PD-L1與其受體PD-l結(jié)合，啟動(dòng)了G0/G1檢查點(diǎn)，選擇性抑制RAS/MEK/ERK及PI3K/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)，阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展及T細(xì)胞的增殖[11]；此外，有研究[12]發(fā)現(xiàn)PD-1在抑制B細(xì)胞增殖方面也有重要作用。3)抑制細(xì)胞因子的分泌。PD-1/PD-L1途徑在抑制T細(xì)胞增殖的同時(shí)也影響很多細(xì)胞因子的分泌，如IL-2分泌的下調(diào)，這在一定程度上下調(diào)了免疫應(yīng)答。4)增強(qiáng)Treg細(xì)胞(Regulatory T cell，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的功能。PD-L1能通過(guò)下調(diào)mTOR、AKT、ERK2等磷酸化及上調(diào)PTEN蛋白表達(dá)，促進(jìn)誘發(fā)性Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和存活，從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞活性[13]；阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以增加效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的功能，抑制Treg細(xì)胞和CTL細(xì)胞的功能，加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[14]。5)阻斷抗原呈遞過(guò)程。Sugita等[15]研究發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心樹(shù)突狀細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞的功能發(fā)揮不僅僅依賴于T細(xì)胞的激活，也與PD-L1的負(fù)調(diào)節(jié)相關(guān)。

2.2 PD-1/PD-L1通路與腫瘤免疫治療

PD-1/PD-L1通路在協(xié)助腫瘤逃逸相關(guān)機(jī)制研究，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，相對(duì)增強(qiáng)T細(xì)胞免疫效應(yīng)的方法有望成為抗腫瘤免疫治療的一個(gè)重要手段[16-17]。1)應(yīng)用抗PD-1單抗或其他分子封閉PD-L1。人和鼠的PD-1在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上有60%的同源性，而Igv區(qū)域(免疫球蛋白可變區(qū))則達(dá)到了75%。人和鼠PD-1結(jié)構(gòu)的相似性表明它們極有可能來(lái)自相似的復(fù)合物，具有相似的生物功能。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，應(yīng)用PD-1阻滯劑治療的荷瘤小鼠，局部腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制，有較高的完全緩解率和遠(yuǎn)期存活率。①抗PD-1抗體：Nivolumab(MDX-1106,BMS-936558)是全人源化免疫球蛋白IgG4、抗PD-1抗體。2010年，Brahmer等[19]報(bào)道了用Nivolumab阻斷PD-1/PD-L1通路治療難治性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示Nivolumab可通過(guò)激活機(jī)體免疫效應(yīng)，而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用，初步認(rèn)為阻斷PD-1/PD-L1通路是相對(duì)安全有效的腫瘤免疫治療手段。2015年，Brahmer等[20]在Future Oncol上發(fā)文進(jìn)一步證實(shí)了以上研究結(jié)果。同年，Nivolumab被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和接受含鉑化療方案治療期間或治療后病情進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌以及晚期(轉(zhuǎn)移性)腎細(xì)胞癌。②抗PD-L1抗體：2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Atezolizumab用于治療膀胱癌中最常見(jiàn)類(lèi)型尿路上皮癌。這是首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于膀胱癌治療的PD-1/PD-L1抑制劑[21]。另外，2016年3月發(fā)表在The Lancet的Ⅱ期POPLAR結(jié)果公布，以曾接受含鉑類(lèi)化療方案的非小細(xì)胞癌患者為該研究目標(biāo)人群，與多西紫杉醇相比，Atezolizumab顯著改善了患者的生存期，且生存的改善與腫瘤組織中PD-L1表達(dá)有關(guān)，表明PD-L1高表達(dá)患者從Atezolizumab中獲益更多；在安全性評(píng)價(jià)中，Atezolizumab顯示出比較好的耐受性，與化療藥物相比安全性也更好[22]。2)PD-1疫苗。2007年，張淑敏等[23]用蛋白轉(zhuǎn)化法將PD-1錨定在腫瘤細(xì)胞膜上,制成抗腫瘤疫苗,免疫C57BL-6小鼠后,一組小鼠取脾細(xì)胞進(jìn)行T細(xì)胞擴(kuò)增和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)功能檢測(cè),另一組小鼠進(jìn)行腫瘤細(xì)胞接種試驗(yàn)，結(jié)果表明用GPI-PD-1修飾的腫瘤細(xì)胞膜免疫小鼠后誘發(fā)了腫瘤特異性T細(xì)胞和CTL細(xì)胞擴(kuò)增，且該疫苗有一定的保護(hù)小鼠免受腫瘤細(xì)胞侵襲的作用。2016年，邱凌翀等[24]以霍亂毒素B亞基為載體,設(shè)計(jì)了一種同時(shí)靶向小鼠MUC1(Muc1)VNTR區(qū)和小鼠程序性死亡受體(mPD-1)的融合蛋白疫苗，以該融合蛋白輔以鋁佐劑和CPGODN免疫BALB/C小鼠,收集免疫小鼠抗血清,以Elisa法檢測(cè)抗體產(chǎn)生情況。結(jié)果表明：CTB-Muc1-m PD1重組蛋白能夠打破小鼠自身免疫耐受,同時(shí)產(chǎn)生針對(duì)于Muc1和mPD-1的特異性抗體；此外,CTB-Muc1融合mPD-1后能夠顯著增強(qiáng)機(jī)體針對(duì)于Muc1的特異性免疫應(yīng)答。

3 PD-1/PD-L1通路與腫瘤干細(xì)胞免疫治療

1)腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)。近年來(lái)，腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)備受關(guān)注。腫瘤干細(xì)胞在腫瘤耐藥、放療抵抗、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用的觀點(diǎn)也得到研究者的廣泛認(rèn)可[25]。腫瘤干細(xì)胞可特異性表達(dá)CD44、ALDH、CD133及HER2等干細(xì)胞表面標(biāo)志物，而MDSC、IL-6、IL-8、TGF-β、免疫檢查點(diǎn)CTLA-4及PD1/PD-L1等信號(hào)通路異?；罨?，對(duì)腫瘤干細(xì)胞的干性維持起著重要作用[26]。

2)腫瘤干細(xì)胞中PD-1/PD-L1通路相關(guān)研究。近年來(lái)，PD-1/PD-L1通路負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫活性具體到腫瘤干細(xì)胞群中的研究相對(duì)較少[27]。2010年，Schatton等[28]提出并證實(shí)了腫瘤干細(xì)胞可抑制T細(xì)胞活性的說(shuō)法。Ock等[29]在頭頸部惡性腫瘤干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)上調(diào)，而腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中APCs表達(dá)的PD-L1可經(jīng)PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的活化，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答。這使人們認(rèn)識(shí)到腫瘤干細(xì)胞也可能是通過(guò)PD-1/PD-L1通路來(lái)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答。Yang等[30]利用化療前胃癌組織標(biāo)本中獲取的胃癌SGC-7901細(xì)胞系，在體外無(wú)血清中培養(yǎng)誘導(dǎo)成干細(xì)胞球，以同期分化的普通胃癌細(xì)胞為對(duì)照，用不同濃度的5-FU處理，具有更高的存活率。另外，在以上腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了PD-L1的表達(dá)，相比PD-L1陰性表達(dá)的腫瘤干細(xì)胞，細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原Ki67在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤干細(xì)胞中高表達(dá)；相比對(duì)照組和PD-L1阻斷組，PD-1Ig刺激組Ki67的表達(dá)上調(diào)，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中荷瘤小鼠瘤體增長(zhǎng)更快，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為，PD-L1是腫瘤干細(xì)胞增殖的刺激信號(hào)，PD-1/PD-L1信號(hào)通路的存在，使腫瘤干細(xì)胞球的增殖能力增強(qiáng)。聯(lián)合使用抗PD-1抗體，抗PD-L1抗體，特異性阻斷PD-1/PD-L1通路可以抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖而減少腫瘤復(fù)發(fā)，對(duì)治療胃癌有相當(dāng)?shù)那熬?。Seow等[31]在結(jié)直腸癌免疫治療的研究中也證實(shí)了用抗PD-1/PD-L1抗體,封閉阻斷PD-1/PD-L1通路來(lái)減弱腫瘤干細(xì)胞致瘤作用的可行性。

4 問(wèn)題與展望

目前，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻滯劑(ICBs)在黑色素瘤、肺癌中的研究顯出可喜的成果[32]。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑迅速、持久、有效的藥物反應(yīng)，相對(duì)可耐受的不良反應(yīng)，為腫瘤的免疫治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，但目前的腫瘤免疫治療的響應(yīng)率不高，異質(zhì)性大，總體效果尚不盡如人意[33]。腫瘤微環(huán)境中有很多因素能夠抑制ICBs的治療活性，如Treg細(xì)胞、MDSCs以及IDO(indole2,3-dioxygenase)的活性；同時(shí)，一些腫瘤細(xì)胞自身因素也會(huì)影響ICBs的療效，包括突變負(fù)荷、致瘤信號(hào)通路、PD-L1的表達(dá)以及MHC-I類(lèi)分子表達(dá)下調(diào)等。腫瘤外在因素如腸道微生物群也存在免疫調(diào)節(jié)潛能[34]。另一方面，腫瘤干細(xì)胞研究成果的臨床應(yīng)用仍面臨著很多挑戰(zhàn)：當(dāng)下腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物研究至今尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；腫瘤干細(xì)胞僅是一小部分細(xì)胞群體，腫瘤干細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估不直觀，反復(fù)活檢可行性差。因此，關(guān)于腫瘤干細(xì)胞治療的療效評(píng)價(jià)，尚需要更為確切的評(píng)價(jià)指標(biāo)。PD-1/PD-L1通路與腫瘤干細(xì)胞增殖的相關(guān)性及臨床意義尚需更深入的研究。但通過(guò)進(jìn)一步深入理解和研究腫瘤內(nèi)外環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，這些問(wèn)題的答案最終會(huì)浮出水面。腫瘤免疫治療，腫瘤干細(xì)胞免疫靶向治療和普通腫瘤治療方法的臨床結(jié)合應(yīng)用，將引發(fā)新一輪臨床腫瘤治療模式及靶向治療藥物研發(fā)的變革，為人類(lèi)控制腫瘤、改善其預(yù)后增加希望。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

Relationships of PD-1/PD-L1 Pathway to Tumor Immune Escape and Tumor Stem Cell Immunotherapy

HUANG Juan1a,CHEN Sheng-song2,YE Xiao-qun1b

(1a.2015GadeofMedicalDepartmentofGraduateSchool; 1b.DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondAffiliatedHospital,NanchangUniversity;2.DepartmentofRespiratoryMedicine,thePeoples’sHospitalofJiangxi,Nanchang330006,China)

In recent years,the diagnosis and treatment of malignant tumors have been improved greatly.People gradually realize that the autoimmune abnormalities play a negative role in tumor occurrence and development.Currently,the immune system stimulation and negative immune checkpoint pathway blockage for improving anti-tumor immune effect have become a new direction of cancer therapy.The programmed death-1(PD-1) and programmed death-ligand-1(PD-L1) act as the immune checkpoints in cell immunity.This paper reviews the mechanisms of PD-1/PD-L1 signaling pathway in tumor immune escape and tumor stem cell immunotherapy and the clinical significance of their antibodies(immune checkpoint blockers).

immune checkpoint; immune checkpoint blocker; programmed death-1; programmed death-ligand-1; tumor stem cells; immunotherapy

2017-03-18

黃娟(1992—)，女，碩士研究生，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的診治及肺部腫瘤、腫瘤干細(xì)胞的研究。

R730.3

A

1009-8194(2017)07-0096-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.07.033