馬明霞，田 蔥，李 娟，常興隆

(開封市醫(yī)學科學研究所婦科，河南 開封 475000)

自身免疫性甲狀腺疾病與女性不孕

馬明霞，田 蔥，李 娟，常興隆

(開封市醫(yī)學科學研究所婦科，河南 開封 475000)

抗甲狀腺球蛋白抗體； 抗甲狀腺過氧化物酶抗體； 自身免疫性甲狀腺疾病； 不孕癥； 女性

不孕癥指夫妻雙方保持正常性生活未經(jīng)避孕超過1年而未懷孕的疾病，發(fā)病率約為10%～15%。造成不孕癥的原因有很多，其中男性因素約占30%，女性因素約占35%，兩者結合占20%，原因不明不孕約占15%[1]。生殖失敗和異常的免疫學檢測結果之間可能有一定的關系，因此免疫因素被認為是不孕癥的一個可能因素。關于甲狀腺的自身免疫與不孕癥的關系也引起了許多學者的關注。

1 甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體

甲狀腺是內分泌系統(tǒng)的一個重要腺體，主要分泌兩種甲狀腺激素(TH)：三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)，對機體的生長發(fā)育、生殖生理有著直接的影響。適當量的甲狀腺激素可以維持正常性腺軸的平衡，維持女性正常的月經(jīng)周期。TH還可以影響女性的卵巢功能：1)TH直接作用于卵巢，降低卵巢對垂體促性腺激素的反應性；2)TH直接參與和影響卵巢雌激素的代謝；3)間接通過垂體促性腺激素即卵泡生成素和黃體生成素的分泌來調節(jié)卵巢的功能；4)TH可以使性激素結合球蛋白(SHBG)水平增加，從而調節(jié)血液中的性激素活性來影響卵巢功能[2]。有報道[3]稱約15%的月經(jīng)周期紊亂及25%的女性不孕是由于甲狀腺疾病所引起。因此育齡期婦女的甲狀腺功能一旦紊亂，常常引起月經(jīng)量少或過多、月經(jīng)周期紊亂、排卵障礙，從而減少受孕的機會，且對妊娠的結局造成不利影響。

甲狀腺自身免疫是女性當中最常見的免疫紊亂之一，以甲狀腺自身抗體(ATA)的出現(xiàn)為特征。臨床上常見的ATA主要有抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，兩者與女性生殖密切相關。TGAb來源于功能性甲狀腺組織，由甲狀腺上皮細胞產(chǎn)生并在甲狀腺濾泡細胞與濾泡腔間循環(huán)。若機體處于病理狀態(tài)，甲狀腺球蛋白可分泌或溢漏到血液中從而產(chǎn)生TGAb。甲狀腺過氧化物酶(TPO)是一種含有血紅素輔基的膜結合糖蛋白，以二聚體的形式散在分布在甲狀腺濾泡細胞膜的表面和胞質中，是甲狀腺激素合成過程中的關鍵酶，可以催化碘的氧化，催化甲狀腺球蛋白上酪氨酸的偶聯(lián)直至生成T3和T4。ATA被認為能通過抗體、補體介導的細胞毒性作用，損傷甲狀腺細胞，引起甲狀腺自身免疫紊亂，導致自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)惡化[4]，進而對女性生殖產(chǎn)生不良影響。

2 AITD與不孕癥

AITD是由T細胞介導的、甲狀腺自身免疫紊亂導致的器官特異性自身免疫性疾病[5]。臨床上最為常見的就是Graves病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)，分別以甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能低下為特征，均有淋巴細胞浸潤甲狀腺，而且患者血中均可檢出高水平的TPOAb和TGAb。遺傳因素、妊娠、環(huán)境因素如碘、放射線、感染等，均可誘發(fā)自身免疫攻擊甲狀腺導致免疫失調而使AITD發(fā)病。AITD在育齡婦女中很常見，患病率約高男性患者2～3倍[6]，這樣的性別差異可能是與女性生產(chǎn)、激素及偏斜X染色體失活有關[7]。有研究[8]顯示全球AITD患病率接近5%，僅表現(xiàn)為ATA陽性而無癥狀的亞臨床AITD的比例會更高。在長達5年的隨訪中，原甲狀腺功能正常而ATA陽性患者發(fā)生甲狀腺功能異常的比率顯著高于抗體陰性者，1年后約有5.2%的患者發(fā)展為甲狀腺功能減退，而甲狀腺功能亢進發(fā)生率為3.7%[9]。而在英國一項長達20年的隨訪研究[10]中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常、抗體陽性者以每年2%～4%的速度發(fā)展為甲狀腺功能減退。

AITD在不孕婦女中的發(fā)病率顯著高于正常育齡婦女，TGAb與TPOAb是診斷AITD的標志性抗體[11-12]。早在1999年的一項針對不孕女性ATA的流行病學調查的研究表示：688例不孕婦女中ATA陽性率要高于有正常妊娠史的200例對照婦女(19.2%∶14.5%)，提示不孕婦女較對照婦女ATA陽性的風險增加[13]。一項研究[14]顯示，不孕不育癥患者中26.6%存在甲狀腺自身免疫，高于對照組。AITD與各種原因所致的不孕間也存在明顯的關聯(lián)。Abalovich等[14]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜異位癥患者中ATA陽性率顯著高于亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)組中的發(fā)生率(25% 比6.2%)。多囊卵巢綜合征(PCOS)亦然，Janssen等[15]研究顯示，TPOAb或TGAb在PCOS患者中發(fā)生率較對照組的高3倍。這可能是由于子宮內膜異位癥和PCOS與AITD相關性不孕有共同的免疫遺傳病因：1)子宮內膜異位癥和AITD都與自身免疫相關；2)PCOS和AITD發(fā)病原因都與基因表達和環(huán)境相關[16]。另外，ATA陽性也影響著輔助生殖的妊娠結局。Zhong等[17]報道ATA陽性的不孕患者(90例)行試管嬰兒技術(IVF)治療后的受精率為64.3%，種植率為17.8%，妊娠率為33.3%，均明顯低于ATA陰性的不孕患者(分別為74.6%、27.1%、46.7%)，流產(chǎn)率(26.9%)卻高于ATA陰性的不孕患者(11.8%)。

3 病理機制假說

至今尚無明確的生理機制來解釋甲狀腺自身免疫紊亂與不孕癥之間的關系，目前有以下假說。

1)免疫異常：甲狀腺自身免疫異常的患者血清中多克隆B細胞的活性顯著增加，且與非器官特異性自身抗體滴度增加呈正相關[18]。有研究[19]顯示，ATA陽性的256名婦女中，抗心磷脂抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗單鏈DNA抗體等非器官特異性自身抗體的滴度較ATA陰性婦女增加2～3倍。體內眾多自身免疫性抗體的增加，產(chǎn)生一系列抗體與補體介導的細胞毒性作用，不僅影響甲狀腺細胞，進而影響到甲狀腺功能[20]；還可能損害成熟的卵泡，影響其質量與發(fā)展?jié)摿21]。Monteleone等[22]的研究發(fā)現(xiàn)血液中TPOAb陽性、行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的患者卵泡液中也能測到TPOAb，且發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性患者體外受精中受精率以及A級胚胎數(shù)量比例較低。有動物實驗[23]證實了存在人ATA的小鼠產(chǎn)仔量下降。

患有AITD同時伴有生育力低下的婦女，子宮內膜T淋巴細胞顯著增加，IL-4和IL-10的表達降低，干擾素-γ的表達上調，活化的T細胞可通過多種細胞因子阻礙正常受孕過程[24]。Kim等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，ATA陽性的婦女與陰性的婦女相比，外周血NK細胞數(shù)目升高40%。NK細胞的過度活躍使得其毒性增加，向子宮遷移增加，這些都可以改變子宮的免疫狀態(tài)和激素反應從而影響受孕[25]。

2)激素代謝異常：AITD是甲狀腺功能減退最常見的原因。甲狀腺功能減退對月經(jīng)周期的影響自20世紀50年代已被確定，包括周期的長短以及經(jīng)血的流量[26]。Joshi等[27]發(fā)現(xiàn)在22名患有甲狀腺功能減退的女性中月經(jīng)異常的占68%，而在49名正常女性中，只有12%的月經(jīng)異常。在Krassas等[28]的研究中，171例甲狀腺功能減退患者中月經(jīng)不正常的患病率(主要是月經(jīng)稀發(fā))達到23%，而在214名正常婦女中該比例只有8%(P<0.05)?；颊呒谞钕俟δ芤坏p退，甲狀腺激素分泌減少，促甲狀腺激素(TSH)和促甲狀腺激素釋放激素(TRH)對垂體反饋的抑制作用減弱，導致高泌乳素血癥的發(fā)生，促性腺激素釋放激素減少，卵泡發(fā)育及排卵受到影響，黃體生成素排卵的峰值延遲，導致黃體功能不足[29]，因此使患者罹患不孕癥。

甲狀腺功能減退癥也會改變周圍的雌激素代謝水平，并且使性激素結合球蛋白分泌減少，結合活性降低，這些改變導致了垂體的異常反饋，使排卵發(fā)生障礙，卵巢雄激素產(chǎn)量增加，且具有較高的生物活性。這些變化進一步阻礙排卵和增加多毛癥的發(fā)病率。激素水平的變化，還涉及到Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ等凝血因子的分泌減少，使月經(jīng)頻繁或增多導致不孕[30]。

3)維生素D(VitD)缺乏：AITD患者中VitD缺乏發(fā)生率是正常育齡婦女的2.5倍，且VitD水平與甲狀腺自身抗體呈負相關[31-33]。VitD具有免疫調節(jié)功能，可影響免疫細胞的調節(jié)和分化，降低淋巴細胞，特別是Th1細胞的活性，減少炎癥因子的表達。VitD還可以調節(jié)和激活同型基因HOXA10，此基因是決定胚胎植入過程中的靶基因[34]。有研究[31]證實VitD缺乏的婦女臨床妊娠率低于正常育齡婦女，顯著缺乏者(<10 ng·mL-1)臨床妊娠率較正常降低2倍，而卵泡液中每增加1 ng·mL-1的25羥維生素D則臨床妊娠率升高6%。因此可能是AITD患者中VitD的缺乏導致了不孕癥的發(fā)生。

4 AITD的治療

若甲狀腺功能正常僅有ATA陽性的亞臨床AITD患者，臨床中大多是定期檢測，待出現(xiàn)癥狀后才開始治療。治療Graves病主要采用抗甲狀腺藥物、放射性I131和手術治療3種方法。我國一般選用的是抗甲狀腺藥物和(或)手術治療[35]。HT一般分為甲狀腺功能亢進期、甲狀腺功能亢進甲狀腺功能減退并存期與甲狀腺功能減退3個時期。患有該病的患者通常伴有明顯的甲狀腺功能低下表現(xiàn)，隨著病情的進展，最終大都會導致甲狀腺功能減退而出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。目前公認的治療方案為：橋本甲狀腺功能減退者長期用左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療，橋本甲狀腺功能亢進者以小劑量抗甲狀腺藥物短程治療，并定期復查甲狀腺功能，不用手術治療[36]。

計劃妊娠的女性為降低妊娠并發(fā)癥及后代智力受損的風險，應充分考慮到自身甲狀腺因素：甲狀腺功能亢進患者應控制好病情后再考慮懷孕，因為抗甲狀腺藥物對母親和胎兒都有風險；妊娠期甲狀腺功能亢進則根據(jù)不同時期選擇不同的抗甲狀腺藥，應用最小的劑量實現(xiàn)控制目標；甲狀腺功能減退患者懷孕前要將TSH控制在<2.5 mU·L-1；妊娠期甲狀腺功能減退以及亞臨床甲狀腺功能減退通過服用不同計量的L-T4來調整TSH的水平趨于正常[37]。對于非妊娠TSH≤10 mU·L-1的亞臨床甲狀腺功能減退患者是否需要治療尚存在爭議，其中ATA陽性、甲狀腺腫大、有結節(jié)或不孕的患者需要考慮治療[38]。目前研究認為，左旋甲狀腺素、糖皮質激素、硒制劑及中醫(yī)藥治療可有效降低此類患者的抗體水平，延緩淋巴細胞浸潤，從而改善臨床癥狀[39-40]。

綜上所述，AITD在女性中有較高的發(fā)病率，可引起女性月經(jīng)紊亂、激素代謝異常、免疫異常、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進等，降低女性生殖能力，從而引起不孕。因此，在不孕癥患者的病因診斷中，應充分考慮到甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體水平的檢測，對AITD患者應引起足夠的重視，做到早檢查、早診斷、早治療，以改善妊娠結局。

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(責任編輯：鐘榮梅)

2016-12-12

田蔥，主任醫(yī)師，E-mail：hnm2017@126.com。

R581; R711.6

A

1009-8194(2017)04-0102-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.04.040