高 楠，田 祥，劉 露，姚燕妮，常文龍，趙 穎，李 鵬，王惠琴

河北省保定市第一中心醫(yī)院(保定 071000)

白細胞介素-10與心血管疾病關系研究進展*

高 楠，田 祥，劉 露，姚燕妮，常文龍，趙 穎，李 鵬，王惠琴

河北省保定市第一中心醫(yī)院(保定 071000)

白細胞介素-10(IL-10)是一種多功能的細胞因子，調(diào)節(jié)細胞的生長與分化，參與炎性反應和免疫反應，是目前公認的炎癥及免疫抑制因子，近年研究發(fā)現(xiàn)其在延緩動脈粥樣硬化(AS)、心肌缺血再灌注損傷、介入術后再狹窄的發(fā)展過程中起重要作用，本文就此作一綜述。

白細胞介素(Interleukin，IL)是一組小分子活性多肽，通過抗炎與促炎調(diào)控著機體免疫反應的動態(tài)平衡及正常進行[1]。其中IL-10是一種重要的抗炎細胞因子，主要由Th2淋巴細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)等分泌。IL-10不僅能抑制單核細胞活性，下調(diào)催化因子和炎癥因子對平滑肌細胞增殖的刺激作用[2]，而且可直接抑制黏附因子的表達[3]。

1 IL-10與AS 早在1986年，美國華盛頓大學醫(yī)學院ROSS教授提出動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病，是對損傷的一種過度防御反應。動脈粥樣硬化由動脈血管壁損傷及血管內(nèi)皮功能障礙引起，導致促炎和致炎因子釋放，促進單核巨噬細胞遷移至血管內(nèi)膜下，形成泡沫細胞；活化的巨噬細胞引發(fā)炎癥瀑布反應，加重炎癥，釋放大量細胞因子、氧自由基等，進一步將低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)分子氧化成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，形成粥樣斑塊?？梢娐匝装Y反應貫穿于動脈粥樣硬化的全過程。研究發(fā)現(xiàn)白介素在血管炎癥反應中有重要作用[4]，其中IL-10是研究較多的抗炎細胞因子。

1999年，Inderski Oslund LJ等[5]在人類早期及進展中的動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)有IL-10的表達，同時發(fā)現(xiàn)IL-10基因敲除小鼠通過飲食誘生的動脈粥樣硬化斑塊是野生型小鼠的3倍，隨后通過予IL-10轉(zhuǎn)基因后，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化損傷減少了60%，提示了IL-10驚人的抗動脈粥樣硬化作用。2001年，VonDer Thǜsen JH[6]等發(fā)現(xiàn)機體免疫或內(nèi)皮系統(tǒng)過度產(chǎn)生的IL-10 可完全阻斷LDL受體敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成，亦證明了上述結論。有學者[7]采用超聲的方式探查2型糖尿病(Type 2 diatebes mellitus，T2DM)患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Intima-media thickness，IMT)與血清IL-10濃度的關系，發(fā)現(xiàn)T2DM患者頸動脈IMT明顯增厚，其厚度與血清IL-10濃度呈負相關，與以往研究結果一致。

IL-10抗動脈粥樣硬化機制主要表現(xiàn)為免疫抑制作用。Mostafa等[8]發(fā)現(xiàn)，IL-10可抑制單核細胞對內(nèi)皮細胞的粘附，抑制炎癥反應，從而減少血管平滑肌細胞的增殖，從而縮小動脈粥樣硬化斑塊。Waehre等[9]發(fā)現(xiàn)，IL-10可明顯抑制動脈粥樣硬化患者外周血單核細胞基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase，MMP-9)的轉(zhuǎn)錄和活性,從而抑制膠原分解。Caligiuri等[10]發(fā)現(xiàn)IL-10可抑制 Th1 細胞產(chǎn)生細胞因子，從而達到抑制炎癥作用，當載脂蛋白E基因缺如的大鼠IL-10缺乏時，其Th1 免疫應答增強，動脈粥樣硬化斑塊面積增大。這些研究均證明IL-10可通過抑制炎性反應而使AS斑塊趨于穩(wěn)定，預防并延緩、甚至逆轉(zhuǎn)AS的發(fā)生發(fā)展[11]。

2 IL-10與冠心病Nishihira 等[12]通過免疫組化方法對穩(wěn)定性與不穩(wěn)定性心絞痛的斑塊中IL-10進行定位，發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定性心絞痛的斑塊中IL-10 免疫陽性區(qū)域明顯增大，認為與不穩(wěn)定斑塊中聚集的大量單核細胞有關。研究[13]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)患者的血漿IL-10高于UAP和正常健康人群，而后兩者血漿IL-10比較無統(tǒng)計學差異，提示急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者存在抗炎機制的激活。

究其原因，除上述IL-10來源增多外，刺激IL-10產(chǎn)生的致炎性細胞因子增多也是一個原因，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)、IL-18、IL-17等均可刺激機體產(chǎn)生更多的IL-10，啟動保護機制，限制局部炎癥反應，穩(wěn)定斑塊。由此可見，在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中，細胞因子間存在網(wǎng)絡調(diào)控效應：致炎因子/抗炎因子的平衡狀態(tài)。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，TNF-α 與IL-10比例失衡參與AS及ACS的發(fā)病機制，并發(fā)現(xiàn)在ACS患者中TNF-α/IL-10比率較非ACS患者明顯升高，且其升高程度與病情嚴重程度呈正相關，亞組分析發(fā)現(xiàn)TNF-α/IL-10比率升高在AMI患者較不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina，UA)患者更明顯。亦有研究發(fā)現(xiàn)[14]，IL-18/IL-10比率在ACS患者明顯高于穩(wěn)定性心絞痛(Stable angina，SA)患者；通過對ACS患者進行1年隨訪，發(fā)現(xiàn)IL-18/IL-10比率較單獨IL-18、IL-10能更好的預測其近期冠脈事件的發(fā)生[15]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，應用IL-17/IL-10比率可作為病情發(fā)展的標志，反映腦梗死患者的抗炎與促炎狀態(tài)，從而指導臨床治療及預防。在急性缺血事件中，致炎/抗炎狀態(tài)失衡越嚴重，提示動脈粥樣硬化斑塊越不穩(wěn)定,發(fā)生ACS傾向越大。

心肌缺血再灌注損傷是一個多因素過程，主要與導致心肌損傷的炎癥反應相關，亦存在炎癥因子間的動態(tài)平衡網(wǎng)絡。在心肌缺血再灌注損傷中，伴隨著大量中性粒細胞滲出、浸潤及細胞因子的合成及釋放，IL-10亦顯著升高，從而發(fā)揮有效的抗炎作用。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，給予外源性IL-10可明顯降低大鼠心肌梗死面積，改善心肌收縮功能。

目前冠心病的治療包括藥物治療、介入治療及冠脈搭橋術治療，而臨床中對于ACS患者主要還是采用介入手段(經(jīng)皮冠脈成形術及冠脈支架植入術)。其中球囊擴張的瞬間可造成人為的動脈血管撕裂，即刻引起炎癥反應，而IL-10能一定程度上抑制此過程。有動物實驗[17]顯示，對高脂喂飼的家兔行頸動脈球囊成形術，然后予重組IL-10 50μg治療，結果67%家兔的血管內(nèi)巨噬細胞浸潤減少和81%家兔血管中膜平滑肌細胞增殖降低，均提示IL-10抑制了球囊擴張術后的炎癥反應。

綜上所述，IL-10可延緩甚至逆轉(zhuǎn)AS及冠心病發(fā)生及進展，在心肌缺血再灌注損傷和介入治療后損傷起到很好地保護作用。致炎因子(TNF-α、IL-18、IL-17)與IL-10比率可較好地預測ACS患者預后，指導其更好的治療及預防。鑒于以上作用，外源性重組IL-10有望成為治療心血管疾病的新靶點，值得我們進一步研究。

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*河北省保定市科技局科技支撐項目(16ZF059)

白細胞介素10 冠狀動脈疾病 心肌缺血 再灌注損傷

R541

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.050

(收稿：2017-01-12)