王伊龍 趙性泉王擁軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050)

· 獎項介紹 ·

高危非致殘性腦血管病及其防控關(guān)鍵技術(shù)與應(yīng)用
——2016年度國家科學(xué)技術(shù)進步二等獎

王伊龍 趙性泉王擁軍*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050)

腦血管病已成為我國居民死亡和成人致殘的首位病因，其高復(fù)發(fā)、高致殘的主要原因是適宜干預(yù)人群不清、高危預(yù)警策略不明、循證治療手段貧乏、個體化診療技術(shù)欠缺等。王擁軍教授團隊在開展大樣本量社區(qū)人群調(diào)查和住院隊列研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了我國腦血管病防治的適宜且需重點干預(yù)人群，并以此為突破口提出了“高危非致殘性腦血管病”概念，建立了高危風(fēng)險預(yù)警體系，開創(chuàng)了優(yōu)化的“雙重抗血小板”治療新技術(shù)，使高危患者90 d復(fù)發(fā)風(fēng)險在不增加出血的前提下降低32%。成果改寫了國際、國內(nèi)指南，在臨床得到廣泛推廣應(yīng)用，已累計減少74萬例腦血管病復(fù)發(fā)病例，累計降低醫(yī)療花費150億人民幣。

腦血管?。?高危非致殘； 預(yù)警； 診斷； 治療

腦血管病是我國居民死亡和成人致殘的首位病因[1]，其高復(fù)發(fā)、高致殘的主要原因是適宜干預(yù)人群不清、高危預(yù)警策略不明、循證治療手段貧乏、個體化診療技術(shù)欠缺等。而腦血管病按發(fā)病時癥狀輕重分為致殘性和非致殘性，因致殘性表現(xiàn)為突發(fā)殘疾，損害嚴(yán)重，既往研究多集中于此，但除靜脈溶栓和機械取栓等受嚴(yán)格時間窗限制的技術(shù)外，尚無有效手段可減輕急性期復(fù)發(fā)或致殘。而癥狀相對輕微但臨床卻易復(fù)發(fā)或進展的非致殘性腦血管病既往研究甚少，成為降低腦血管病復(fù)發(fā)和致殘的潛在干預(yù)窗口。針對上述問題，王擁軍教授項目組對非致殘性腦血管病進行了適宜人群篩選和高危預(yù)測預(yù)警，并對其高危狀態(tài)進行了有效干預(yù)和個體化治療，建立了高危非致殘性腦血管病有效預(yù)警手段和防治關(guān)鍵技術(shù)，為降低復(fù)發(fā)率和致殘率提供了有效途徑。

1 研究內(nèi)容

1.1 發(fā)現(xiàn)“非致殘性腦血管病病人”是腦血管病防治的適宜且需重點干預(yù)人群

非致殘性腦血管病包括短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中。短暫性腦缺血發(fā)作是致殘性腦血管病發(fā)生的高危預(yù)警狀態(tài)，但國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏。項目組在對全國31 個省、市、自治區(qū)抽樣的9.8 萬人群專項調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，我國短暫性腦缺血發(fā)作患病人數(shù)高達(dá) 2 390 萬，而其中高達(dá)78%為高危不穩(wěn)定狀態(tài)，易復(fù)發(fā)或進展為致殘性腦血管病，亟須實施有效手段阻止其發(fā)生，但這部分患者的知曉率僅3.1%，診斷率僅16.0%，規(guī)范治療率僅4.1%，處于被嚴(yán)重忽視的狀態(tài)[2]。

項目組還分別對全國 130 余家代表性醫(yī)療機構(gòu)進行了兩次大規(guī)模腦血管病登記研究，建立了國際代表性腦血管病樣本隊列，分別收集了2.2 萬和2.5 萬例患者，從中發(fā)現(xiàn)非致殘性腦血管病比例逐年攀升，已超過腦血管病構(gòu)成比的50%，而其中輕型卒中早期復(fù)發(fā)或進展為致殘性腦血管病的比例高達(dá)10%，屬高危狀態(tài)，亟待采取有效措施減少復(fù)發(fā)，從而降低致殘率和致死率[3]。

基于上述發(fā)現(xiàn)，非致殘性腦血管病的兩個類型均具有高危、不穩(wěn)定且易復(fù)發(fā)或進展的風(fēng)險，因此對這一整體的及早干預(yù)將有效阻止致殘性甚至致死性腦血管病的發(fā)生，是腦血管病防治的適宜且需重點干預(yù)人群。

1.2 發(fā)現(xiàn)sCD40L 等標(biāo)志物和ABCD2 等系列量表能顯著預(yù)測非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險，并建立高危風(fēng)險評估體系；提出“高危非致殘性腦血管病”概念并將其作為一個整體進行干預(yù)，通過香山科學(xué)會議將上述高危人群防治寫入國家防控戰(zhàn)略建議

非致殘性腦血管病人群數(shù)量龐大，復(fù)發(fā)或進展為致殘性腦血管病風(fēng)險高，如何準(zhǔn)確識別其高危狀態(tài)、高效預(yù)測其復(fù)發(fā)風(fēng)險并進行危險分層是項目組面臨的重大課題。

項目組將 14 種生物標(biāo)志物在已建立的大樣本人群中反復(fù)驗證，首次發(fā)現(xiàn)血清sCD40L 升高，則非致殘性腦血管病短期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險將增加1.5 倍，而若sCD40L 和hs-CRP 同時升高，則其復(fù)發(fā)風(fēng)險將升高至1.8 倍[4]；還發(fā)現(xiàn)血Lp-PLA2活性每升高30 nmol·min-1·mL-1，其短期內(nèi)復(fù)發(fā)或進展風(fēng)險將增加1.1 倍[5]；從而找到了非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測與危險分層評估的重要標(biāo)志物。

項目組對顱內(nèi)動脈狹窄、頸動脈易損斑塊、皮質(zhì)下單發(fā)梗死、白質(zhì)疏松與微出血等10 種影像標(biāo)志物進行研究，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄是腦血管病復(fù)發(fā)的重要危險因素，并通過系列顱內(nèi)動脈狹窄登記研究證實我國腦血管病患者合并顱內(nèi)動脈狹窄比例更高，達(dá)46.6%，顯著高于顱外動脈狹窄的14.0%，具有不同于歐美人群的中國特色；動脈狹窄程度越高，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險越高；而伴有顱內(nèi)動脈狹窄的非致殘性腦血管病患者短期復(fù)發(fā)風(fēng)險是不伴狹窄患者的2.3 倍，成為預(yù)測非致殘性腦血管病高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的又一重要影像標(biāo)志[6]。

項目組將12 種能夠識別和預(yù)測腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險的模型在大樣本數(shù)據(jù)庫進行驗證，結(jié)果顯示ABCD2、ABCD2-I、ESRS、SPI-II 等4 種模型能夠較好預(yù)測中國人非致殘性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險和長期不良結(jié)局，特別是ABCD2 評分≥4 是重要的高風(fēng)險分層界值[7]。基于上述研究結(jié)果，項目組建立了一整套非致殘性腦血管病高危復(fù)發(fā)風(fēng)險評估體系，明確其“高危狀態(tài)”，首次提出“高危非致殘性腦血管病”概念并將其作為一個整體人群進行評價和干預(yù)，獲得國際認(rèn)可，同時通過香山科學(xué)會議的“香山宣言”將上述高危人群的防治寫入國家防控戰(zhàn)略建議。

1.3 開創(chuàng)了針對高危非致殘性腦血管病的短程、早期、優(yōu)化且中低劑量配伍的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷“雙重抗血小板(簡稱雙抗)”治療新技術(shù)

阿司匹林是循證指南推薦的唯一有效的早期抗血小板藥物，但單獨應(yīng)用療效有限，即便早期應(yīng)用，腦血管病復(fù)發(fā)率仍高達(dá)10%～20%。盡管國際上開展了系列大型的雙重抗血小板(“雙抗”)臨床研究，但均以出血風(fēng)險大于獲益而失敗，因而“雙抗”治療被國際循證醫(yī)學(xué)指南認(rèn)為是腦血管病復(fù)發(fā)防治領(lǐng)域的“禁區(qū)”[8]。

基于前期高危復(fù)發(fā)風(fēng)險評估體系研究，項目組發(fā)現(xiàn)急性期的高危非致殘性腦血管病患者有可能成為“雙抗”治療獲益大于風(fēng)險的最佳干預(yù)人群。為此，在國際上首次針對高危(ABCD2 評分≥4)非致殘性腦血管病患者，采用中低劑量配伍的阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合的短程、早期、優(yōu)化的“雙抗”治療新技術(shù)，設(shè)計、實施了“ 氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究”(Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular events，CHANCE)，這是一項多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床研究，在全國114 家分中心共入組5 170 例患者，比較了在發(fā)病24 h內(nèi)啟動中低劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(n=2 584 例)應(yīng)用21 d后改為單用氯吡格雷，與發(fā)病后24 h內(nèi)單獨使用阿司匹林(n=2 586 例)治療急性非致殘性腦血管病高危人群的安全性與有效性。結(jié)果證明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷“雙抗”治療高危非致殘性腦血管病優(yōu)于單用阿司匹林，使其發(fā)展為致殘、致死性腦血管病的風(fēng)險相對降低了32%，且不增加出血風(fēng)險[9]。與國際同類研究相比，該研究突破了“雙抗”治療“禁區(qū)”，在其他研究失敗的地方取得了成功。按照我國腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)測算，該研究成果已累計減少74 萬例腦血管病復(fù)發(fā)病例，累計降低醫(yī)療花費150 億元人民幣，具有良好的成本效益。成果“一種阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的復(fù)方骨架緩釋片”獲得國家藥物發(fā)明專利1 項，目前該專利已進入臨床應(yīng)用。研究結(jié)果在NEJM(IF=55.9)公開發(fā)表。成果被美國權(quán)威專著Stroke：Pathophysiology,Diagnosis,andManagement(6th Edition，Elsevier)以及AHA/ASA于2014年出版的《缺血性腦血管病二級預(yù)防指南》等各國更新的循證醫(yī)學(xué)指南所采納，通過改寫各國指南和權(quán)威專著而改變了國際臨床實踐[10-12]。

該研究的“雙抗”治療為早期、短程應(yīng)用，21 d后即停用氯吡格雷而單用阿司匹林。針對臨床擔(dān)憂的氯吡格雷停用后的“反跳現(xiàn)象”，項目組對所有納入研究患者進行了嚴(yán)密的長周期隨訪，發(fā)現(xiàn)優(yōu)化的“雙抗”治療方案在停藥后并沒有出現(xiàn)傳統(tǒng)認(rèn)為的“反跳現(xiàn)象”，仍可保持臨床遠(yuǎn)期凈獲益長達(dá)1年[13]。

項目組通過深入研究還發(fā)現(xiàn)，上述“雙抗”治療新技術(shù)不僅可顯著降低高危非致殘性腦血管病患者短期內(nèi)復(fù)發(fā)率，還能夠使該類患者發(fā)病90 d的殘疾程度顯著降低，其相對降低幅度高達(dá)31%，從而顯著改善患者生活質(zhì)量[14]。結(jié)果被Neurology雜志接收后作為重點文章推介。該研究為高危非致殘性腦血管病的臨床實踐提供了具有循證醫(yī)學(xué)價值的II 級證據(jù)。

為了明確上述“雙抗”治療新技術(shù)是否還能擴大時間窗、擴大人種從而使更多患者受益，項目組將該研究與國際已發(fā)表相關(guān)試驗進行系統(tǒng)研究和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)將治療時間窗從目前的24 h擴大至3 d、治療人群從亞裔人種擴大至西方人種，該研究所提出的“雙抗”治療新技術(shù)仍能顯示良好的降低腦血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險，為未來相關(guān)研究提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐[15]。研究結(jié)果為CHANCE 研究擴大受益人群提供了循證醫(yī)學(xué)I 級證據(jù)。

1.4 針對經(jīng)“雙抗”治療仍有復(fù)發(fā)者(8.2%)，首次發(fā)現(xiàn)中國人的CYP2C19基因表型為正常代謝時其“雙抗”治療獲益可額外增加20%，血清糖化白蛋白標(biāo)志物正常時“雙抗”治療獲益可額外增加28%，為準(zhǔn)確找到“雙抗”治療最大獲益者提供了循證依據(jù)

盡管優(yōu)化的“雙抗”治療方案已使高危非致殘性腦血管病患者復(fù)發(fā)風(fēng)險降低32%，但在實踐中仍有約8.2%的患者發(fā)生了早期復(fù)發(fā)。

針對此部分患者，項目組采用藥物基因組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷在人體內(nèi)代謝與CYP2C19基因的表型顯著相關(guān)：表型為正常代謝者，氯吡格雷可良好發(fā)揮作用，“雙抗”治療獲益可額外增加20%，而表型變異為慢代謝/中間代謝型者，則存在氯吡格雷“抵抗”，其“雙抗”治療的效果則顯著降低；而在中國人中上述慢代謝/中間代謝型比例高達(dá)52%，具有不同于西方人種的亞洲特色[16]。項目組進行藥物蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)血清糖化白蛋白濃度是影響高危非致殘患者“雙抗”治療效果的重要標(biāo)志物，該標(biāo)志物濃度降低時“雙抗”治療獲益可額外增加28%，由此導(dǎo)致腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低[17]。研究結(jié)果為幫助準(zhǔn)確找到“雙抗”治療最大獲益者提供了依據(jù)。

2 研究項目的第三方評價

本項目組針對高危非致殘性腦血管病提出的“雙抗”治療新技術(shù)發(fā)表當(dāng)年被NEJM、LancetNeurology、Circulation、Stroke等國際著名雜志評論、引用達(dá)47次，被NEJM評為“2013年度國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重大進展”，被LancetNeurology評為國際神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域年度八大進展之一。NEJM特約評論員Graeme J Hankey教授同期特約述評：“王擁軍和同事發(fā)表了令人印象深刻的研究成果，完成了一項大規(guī)模、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗，同時提供了一個概念：對于急性癥狀性動脈粥樣硬化血栓預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，雙重抗血小板治療優(yōu)于單一抗血小板藥物”。NatureReviewsNeurology則認(rèn)為該研究為高危非致殘性腦血管病患者早期“雙抗”治療提供了一個“新的機會”。Circulation特邀哈佛大學(xué)Steven K. Feske教授評價如下：項目組研究設(shè)計和運作優(yōu)良，在其他類似研究失敗的地方取得了成功。Stroke發(fā)表特約述評：CHANCE試驗是集結(jié)號，它讓正在進行的對抗腦血管病發(fā)起的戰(zhàn)斗中大多數(shù)有用的卒中預(yù)防措施都聚焦于早期時間窗。AnnTranslMed雜志近期發(fā)表的系統(tǒng)綜述則認(rèn)為該研究已成為高危非致殘性腦血管病治療領(lǐng)域的“里程碑”。本研究的創(chuàng)新性成果“一種阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的復(fù)方骨架緩釋片” 獲得了國家藥物發(fā)明專利1項。

Neurology雜志認(rèn)為項目組針對高危非致殘性腦血管病的個體化治療研究“為幫助找到從‘雙抗’治療中最大獲益的患者提供了重要依據(jù)，使部分不大可能獲益的患者，即血清糖化白蛋白升高患者，避免承擔(dān)該治療所帶來的可能出血風(fēng)險”。

3 研究項目的推廣應(yīng)用和社會效益

本項目“雙抗”藥物治療新技術(shù)成果被美國AHA/ASA 于2014年出版的《缺血性腦血管病二級預(yù)防指南》等國際權(quán)威循證醫(yī)學(xué)指南采納，通過改寫國際指南而改變了美國、英國、日本、澳大利亞等世界多國此類疾病的診療方式。

基于本項目研究成果，項目組主筆國家衛(wèi)計委(原衛(wèi)生部)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《缺血性卒中診療質(zhì)量控制》(WS/T398-2012)、中華醫(yī)學(xué)會《缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防中國指南》《急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療中國專家共識》等17部國內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指南和共識。本成果還被納入國家衛(wèi)計委腦血管病分級診療服務(wù)技術(shù)方案建立的分級診療標(biāo)準(zhǔn)，促進成果在全國各級醫(yī)療機構(gòu)推廣。

項目組出版《血管神經(jīng)病學(xué)》等專著18 部，主辦國際腦血管病會議17場，應(yīng)邀在國際大會做英文報告19 次，主辦國內(nèi)腦血管病會議500 余場。項目組所提出的“高危非致殘性腦血管病”通過香山科學(xué)會議以“香山宣言”的形式寫入國家防控戰(zhàn)略建議，促進項目成果在腦血管病診療領(lǐng)域達(dá)成共識和應(yīng)用推廣。

本項目成果獲得1項國家藥物發(fā)明專利，目前“一種阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的復(fù)方骨架緩釋片”的發(fā)明專利已成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，已進入臨床應(yīng)用。

項目組在全國31 個省、市和自治區(qū)建立以省級醫(yī)院為核心的推廣應(yīng)用示范基地391 家，舉辦項目成果巡講和技術(shù)培訓(xùn)460 場，累計培訓(xùn)專業(yè)骨干5萬余人次。創(chuàng)辦國家一級學(xué)會——中國卒中學(xué)會，建立全國最大腦血管病臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)和重大新藥創(chuàng)制研究平臺，在此基礎(chǔ)上深入推廣本項目研究成果，形成以北京協(xié)和醫(yī)院等國家神經(jīng)內(nèi)科重點專科醫(yī)院為代表的推廣應(yīng)用單位600余家，改變了我國各級醫(yī)療機構(gòu)臨床醫(yī)師醫(yī)療實踐。

本項目“雙重抗血小板”治療新技術(shù)，開創(chuàng)了高危非致殘性腦血管病規(guī)范化治療新模式，并在全國范圍內(nèi)達(dá)成共識，按照我國腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)推算，該研究成果已累計減少74萬例腦血管病復(fù)發(fā)病例，累計降低醫(yī)療花費150億人民幣，減輕了患者家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，提高了患者生活質(zhì)量，具有顯著的社會和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。培養(yǎng)研究生200 余名，進修醫(yī)師1 650 余名，促進我國腦血管病學(xué)科建設(shè)和人才隊伍的培養(yǎng)，提高了我國腦血管病防治總體水平。

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編輯 陳瑞芳

Strategies for management of high risk nondisabling cerebrovascular events

Wang Yilong, Zhao Xingquan, Wang Yongjun*

(DepartmentofNeurology,BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Cerebrovascular events have become the most common cause for death or dependency of Chinese population. Risk assessment model for stroke recurrence was insufficient and effective treatment strategy was lacking. Prof. Yongjun Wang et al carried out a population-based survey and a cohort study with large sample, presented the concept of “high risk patients with acute nondisabling cerebrovascular events”, established a risk accessment system for stroke, and found a new dual antiplatelet method which significantly decreased the risk of stroke recurrence by 32% without increasing bleeding events. The new method had been applied in the clinical practice widely, decreased stroke recurrence in 740 000 cases and reduced medical cost by 15 billion yuan.

cerebrovascular disease; high risk nondisabling; risk; diagnosis; treatment

國家科技支撐計劃(2006BAI01A11)，北京市科技計劃(D101107049310005,D101107049310006,D09050703560904,D0905004040231,10910120119)。

時間：2017-01-17 23∶49

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2349.028.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.001]

R743.3

2017-01-09)

*Corresponding author， E-mail：yongjunwang111@aliyun.com.