甲型流感病毒誘導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展

何莎莎 趙京霞 徐霄龍 崔煦然 郭玉紅 劉清泉

(中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

甲型流感病毒誘導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展

何莎莎 趙京霞 徐霄龍 崔煦然 郭玉紅 劉清泉

(中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京，100010)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一個(gè)致命的甲型流感病毒感染并發(fā)癥。ARDS發(fā)生的一個(gè)主要原因是肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷。本綜述探討了肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在甲型流感病毒誘導(dǎo)肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷中發(fā)揮的作用，為防治甲型流感誘導(dǎo)的ARDS提供理論依據(jù)。

急性呼吸窘迫綜合征；甲型流感病毒；肺泡上皮-內(nèi)皮屏障

流感病毒是呼吸道感染的重要病原體，在全球范圍內(nèi)呈年度內(nèi)和年度間周期流行。1918年西班牙爆發(fā)的甲型H1N1流感在全球范圍內(nèi)大流行造成超過(guò)4000萬(wàn)人死亡[1]。2009年爆發(fā)的甲型H1N1流感在第一年傳播中造成了151 700～575 400人死亡[2]。由于新型甲流病毒(如禽源H5N1和H7N9病毒)能夠在人類(lèi)獲得高效遺傳性，嚴(yán)重影響了全球人類(lèi)的健康[3-4]。人感染甲型H1N1流感病毒后的主要臨床癥狀為急性呼吸道感染，部分患者會(huì)發(fā)展成急性肺損傷(ALI)，甚至更為嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。因此，深入了解甲型流感誘導(dǎo)ALI/ARDS的致病機(jī)制非常重要。

肺泡上皮-內(nèi)皮屏障是由肺泡上皮細(xì)胞層、基膜和肺泡內(nèi)皮細(xì)胞層形成的半選擇性通透屏障，可以調(diào)控液體及大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)也是肺泡內(nèi)氣體與血液內(nèi)氣體分子交換的場(chǎng)所[5]。肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷會(huì)導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)大量含有纖維蛋白、紅細(xì)胞和炎性細(xì)胞的蛋白質(zhì)水腫液，進(jìn)一步導(dǎo)致肺泡氣體交換量減少，最終引起嚴(yán)重的呼吸衰竭，其中以ARDS患者最為明顯[6]。因此，為進(jìn)一步明確甲型流感病毒誘發(fā)ARDS的致病機(jī)制，我們針對(duì)肺上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在流感病毒誘導(dǎo)上皮-內(nèi)皮屏障損傷過(guò)程中所發(fā)揮的作用進(jìn)行探討，旨在進(jìn)一步了解其致病機(jī)制，為臨床上防治流感病毒誘發(fā)ARDS提供理論依據(jù)。

1 肺泡上皮細(xì)胞

甲型H1N1流感病毒進(jìn)入肺泡后首先感染的是肺泡上皮細(xì)胞[7]。肺泡上皮細(xì)胞包括I型和II型肺泡上皮細(xì)胞。I型肺泡上皮細(xì)胞為扁平細(xì)胞，約占肺泡表面積的95%，其主要作用是允許肺泡腔和毛細(xì)血管血液內(nèi)的氣體交換。II型肺泡上皮細(xì)胞為立方形細(xì)胞，主要通過(guò)分泌表面活性劑減少肺表面張力。緊密連接將相鄰的肺泡上皮細(xì)胞聯(lián)系在一起，其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞旁通透性和確保屏障的完整性。緊密連接由跨膜蛋白、胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞骨架蛋白構(gòu)成，Claudins、occludin是緊密連接的主要跨膜蛋白，ZO-1、ZO-2、ZO-3是主要胞質(zhì)蛋白，其將跨膜蛋白和細(xì)胞骨架蛋白連接在一起[8]。超過(guò)90%的跨肺泡上皮-內(nèi)皮屏障的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)阻力都來(lái)自于肺泡上皮細(xì)胞[9]。因此，維持肺泡上皮細(xì)胞屏障滲透壓，限制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠有效地防止肺水腫。

肺泡上皮細(xì)胞維持肺泡腔內(nèi)無(wú)流液的第二種機(jī)制是通過(guò)離子通道和膜蛋白作用，其中包括阿米洛利敏感性上皮鈉通道(ENaC)，囊性纖維細(xì)胞跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子和許多不同的水通道蛋白。在肺中最具特征離子通道是ENaC，其存在于I型和II型肺上皮細(xì)胞的頂面。肺泡腔Na+通過(guò)肺泡上皮細(xì)胞頂面的ENaC進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞，再由基底膜的鈉泵(Na+-K+-ATPase)排出到肺循環(huán)中，同時(shí)伴隨水的被動(dòng)吸收，防止肺水腫的發(fā)生[10-11]。

肺泡上皮細(xì)胞不僅是上皮-內(nèi)皮屏障的重要組成部分，還是甲型流感病毒感染的主要靶細(xì)胞。甲型流感病毒通過(guò)將病毒血凝素連接到細(xì)胞表面上的唾液糖上而結(jié)合其靶細(xì)胞。不同的肺泡上皮細(xì)胞的唾液糖表達(dá)存在差異：I型肺泡上皮細(xì)胞主要表達(dá)α-2,6-連接的唾液酸糖，通常人流感病毒優(yōu)選，而II型肺肺泡上皮細(xì)胞主要表達(dá)α-2,3連接的唾液酸糖，通常由禽類(lèi)優(yōu)選[12-13]。死于H5N1流感病毒的患者的尸體解剖顯示H5N1病毒抗原是最突出的II型肺泡上皮細(xì)胞，與禽流感病毒對(duì)α-2,3連接的唾液酸糖趨向性一致[14]。

肺泡上皮細(xì)胞在甲型流感病毒感染誘導(dǎo)ARDS病理過(guò)程中發(fā)揮的作用如下：1)甲型流感病毒直接抑制肺泡上皮細(xì)胞鈉離子通道(ENaCs)的鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)，降低肺泡液體清除能力，導(dǎo)致肺泡腔液體聚集[10，15]。2)誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡和壞死，破壞上皮細(xì)胞層完整性，損傷上皮-內(nèi)皮屏障[16]。3)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子(CCL2，CCL5，CXCL8，CXCL10，IL-6，IL-8，TNF-α)[17-18]，促進(jìn)肺內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)上調(diào)，損傷上皮-內(nèi)皮屏障[19]。4)上皮細(xì)胞損傷和細(xì)胞因子的產(chǎn)生會(huì)破壞上皮細(xì)胞間緊密連接[20]，同時(shí)一些H5N1流感病毒菌株感染也能直接破壞細(xì)胞間連接[21]，使得屏障通透性增加。最終，上述變化導(dǎo)致的肺泡內(nèi)蛋白質(zhì)液體聚集成為ARDS的病理基礎(chǔ)。

2 肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞

肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞是肺臟中最豐富的細(xì)胞類(lèi)型，占細(xì)胞總量的30%。在肺泡中，內(nèi)皮細(xì)胞在肺泡壁中形成毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。在內(nèi)皮細(xì)胞頂側(cè)，與循環(huán)血液直接接觸，形成招募炎性細(xì)胞的附著環(huán)境。適當(dāng)激活后，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏附分子，其結(jié)合到它們?cè)诎准?xì)胞上的同源配體并介導(dǎo)白細(xì)胞外滲[22]。在細(xì)胞基底側(cè)，內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞基底膜緊密接觸甚至融合[23]，這種緊密接觸表明內(nèi)皮細(xì)胞很大程度受到從肺泡上皮細(xì)胞和肺泡腔中的炎性細(xì)胞釋放的信號(hào)(IFN-β-TRAIL、Stat1、HGF/c-Met、TGF-α/EGFR)和病毒顆粒(H1N1、H5N1、H7N9)的影響[24-26]。這些信號(hào)和病毒顆粒誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞激活對(duì)于介導(dǎo)對(duì)抗甲型流感的有效免疫應(yīng)答是必須的。然而，內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)度激活也會(huì)誘導(dǎo)上皮-內(nèi)皮屏障損傷和促進(jìn)肺水腫。

內(nèi)皮細(xì)胞在甲型流感病毒感染誘導(dǎo)ARDS病理過(guò)程中發(fā)揮的作用如下：1)流感病毒感染激活內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)黏附分子(E-選擇素、P-選擇素、ICAM1、VCAM1)表達(dá)上調(diào)，從而招募白細(xì)胞進(jìn)入肺泡[27-28]，大量嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的存在可通過(guò)各種機(jī)制誘導(dǎo)肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷[29]。2)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”(CCL2，CCL5，CXCL2，CXCL10，IL-1α，IL-6，IFN-γ)[30]，過(guò)量的細(xì)胞因子產(chǎn)生一方面能夠直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，另一方面會(huì)招募嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷[31-32]。3)甲型流感病毒能通過(guò)直接感染內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，損傷肺上皮-內(nèi)皮屏障，從而引發(fā)肺水腫[33]。由于內(nèi)皮細(xì)胞僅構(gòu)成跨上皮-內(nèi)皮屏障蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的10%的阻力，因此，單獨(dú)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷不是肺水腫的關(guān)鍵原因，內(nèi)皮細(xì)胞激活誘導(dǎo)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”比內(nèi)皮細(xì)胞直接感染對(duì)肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷更重要。

3 嗜中性粒細(xì)胞

嗜中性粒細(xì)胞在流感病毒感染24 h內(nèi)從血液外滲至肺泡腔[29]。嗜中性粒細(xì)胞外滲具有以下幾個(gè)步驟：沿著內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)，附著到內(nèi)皮細(xì)胞上的選擇蛋白和黏附素，通過(guò)內(nèi)皮和上皮細(xì)胞層遷移到肺泡腔[34]。這種遷移可以導(dǎo)致上皮-內(nèi)皮屏障暫時(shí)損傷，但不足以引起肺水腫。

嗜中性粒細(xì)胞在進(jìn)入肺泡腔后，在局部存在的細(xì)胞因子和病原體刺激下而被激活。活化的嗜中性粒細(xì)胞可吞噬病原體，所得的吞噬體可與胞質(zhì)內(nèi)一級(jí)，二級(jí)和三級(jí)顆粒融合，其含有各種毒性化合物以殺死吞噬的病原體[35]。除了吞噬作用之外，嗜中性粒細(xì)胞可以通過(guò)形成嗜中性粒細(xì)胞胞外陷阱(組蛋白，染色質(zhì)和抗微生物化合物組成的胞外DNA)來(lái)捕獲和殺死病原體[36]。

嗜中性粒細(xì)胞在甲型流感病毒感染誘導(dǎo)ARDS病理過(guò)程中發(fā)揮的作用如下：1)激活狀態(tài)下的嗜中性粒細(xì)胞在NADPH氧化酶的作用下能夠廣泛性產(chǎn)生活性氧(ROS)，ROS的產(chǎn)生不僅能殺死流感病毒等病原體，也會(huì)損傷肺泡和上皮-內(nèi)皮屏障[37-38]。2)流感病毒感染觸發(fā)嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(CXCL2，CXCL10，IL-8)，將大量的嗜中性粒細(xì)胞募集到感染部位，間接損傷上皮-內(nèi)皮屏障[39]。3)流感病毒感染產(chǎn)生嗜中性粒細(xì)胞胞外陷阱，損傷上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，破壞上皮-內(nèi)皮屏障[40]。

4 肺泡巨噬細(xì)胞

肺泡巨噬細(xì)胞與嗜中性粒細(xì)胞一樣，是機(jī)體對(duì)抗流感病毒感染的固有免疫應(yīng)答的重要組成部分。肺泡巨噬細(xì)胞主要分布在肺泡腔肺泡膜表面的一層襯液中，其數(shù)量占肺泡常駐細(xì)胞的80%，是體內(nèi)唯一能與空氣接觸的細(xì)胞群，組成肺組織的第一道防線。肺泡巨噬細(xì)胞能夠吞噬病原體、感染和凋亡細(xì)胞，然后通過(guò)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生活性氧物質(zhì)和一氧化氮?dú)⑺劳淌傻牟≡w[38]。巨噬細(xì)胞也可以產(chǎn)生廣泛的促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子和抗炎性反應(yīng)細(xì)胞因子。在肺泡內(nèi)有2種類(lèi)型的巨噬細(xì)胞：第一種是常駐肺泡巨噬細(xì)胞，通常表達(dá)可選擇的活化表型使得對(duì)無(wú)害病原體的炎性反應(yīng)最小化，同時(shí)保護(hù)肺部免受更強(qiáng)病原體的侵襲[41]。第二種類(lèi)型的巨噬細(xì)胞是最近招募的巨噬細(xì)胞，通常具有經(jīng)典激活表型，其在誘導(dǎo)肺泡上皮-內(nèi)皮屏障的損傷中發(fā)揮重要作用。

巨噬細(xì)胞在甲型流感病毒感染誘導(dǎo)ARDS病理過(guò)程中發(fā)揮的作用如下：1)流感病毒感染誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)，其與死亡受體5(DR5)相互作用(DR5是流感病毒感染中在上皮細(xì)胞中上調(diào)的蛋白質(zhì))，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡，損傷上皮-內(nèi)皮屏障[25]。2)巨噬細(xì)胞在促炎因子刺激下誘導(dǎo)一氧化氮合酶(NOS2)表達(dá)，產(chǎn)生NO。NO與過(guò)氧化物結(jié)合形成過(guò)氧硝酸鹽，可以殺死病原體和損傷細(xì)胞，誘導(dǎo)肺損傷和高死亡率[42-43]。3)誘導(dǎo)大量的細(xì)胞因子產(chǎn)生(CCL2，CCL5，CXCL10，IFN-β，TNF-α，IL-6等)，損傷肺上皮-內(nèi)皮屏障[44-46]。

5 結(jié)語(yǔ)

甲型流感病毒誘發(fā)ARDS的一個(gè)主要原因是損傷肺泡上皮-內(nèi)皮屏障，以往有關(guān)ARDS損傷上皮-內(nèi)皮屏障的認(rèn)識(shí)大多來(lái)源于對(duì)細(xì)菌性敗血癥的研究，并且首先損傷的是內(nèi)皮細(xì)胞。但這個(gè)模型并不適用于流感病毒，因?yàn)榱鞲胁《臼紫雀腥镜氖巧掀ぜ?xì)胞。本綜述探討了肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在甲型流感病毒誘導(dǎo)肺泡上皮-內(nèi)皮屏障損傷中發(fā)揮的作用及其機(jī)制，為防治甲型H1N1流感病毒誘導(dǎo)ARDS提供理論依據(jù)。

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(2017-03-17收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Research progress of influenza A virus-induced acute respiratory distress syndrome

He Shasha，Zhao Jingxia，Xu Xiaolong，Cui Xuran,Guo Yuhong，Liu Qingquan

(BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchwithTraditionalChineseMedicineonInfectiousDiseases,BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine,Beijing100010,China)

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a fatal complication of influenza A virus infection. One of the main causes of ARDS is alveolar epithelial and endothelial barrier injury. The review discusses the role of pulmonary epithelial cells, endothelial cells, neutrophils, and macrophages in the pathogenesis of influenza A virus-induced alveolar epithelial and endothelial barrier injury, and provides a theoretical basis for the prevention and treatment of influenza A virus-induced ARDS.

Acute respiratory distress syndrome; Influenza A virus; Alveolar epithelial and endothelial barrier

北京市醫(yī)院管理局重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)發(fā)展計(jì)劃專(zhuān)項(xiàng)(編號(hào)：ZYLX201611)；北京市科委綠色通道專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào):Z141100006014056)

何莎莎(1990.03—)，女，博士，研究實(shí)習(xí)員，研究方向：黏膜免疫，E-mail：hss_sara@126.com

劉清泉(1965.11—)，男，大學(xué)本科，主任醫(yī)師/教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院長(zhǎng)，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治危重病，E-mail:liuqingquan2003@126.com

R373.1+3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.004